Ожирение – это рецидивирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в организме. Избыточную массу тела имеют 30–60 % женщин репродуктивного возраста, а 25–27 % – страдают ожирением [1, 4, 6]. По данным ВОЗ, к 2025 г. у 50 % женщин будет ожирение. У женщин репродуктивного возраста ожирение является одной из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия, ранних потерь беременности [8, 9, 11].
По определению ВОЗ, репродуктивное здоровье характеризуется как состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах, касающихся репродуктивной системы, ее функции, процессов воспроизводства потомства и гармонии в психосексуальных отношениях в семье. Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья являются одной из важных задач, успешное решение которой определяет возможность воспроизводства вида и сохранения здорового генофонда. Таким образом, репродуктивное здоровье женщин с ожирением – не только медицинская, но и социальная проблема.
Патогенез репродуктивных нарушений на фоне висцерального ожирения
Известно, что репродуктивные проблемы возникают у женщин с висцеральным типом распределения жировой ткани, в результате чего формируются все остальные компоненты метаболического синдрома (МС) [6, 8, 12]. МС у женщин репродуктивного возраста ранее диагностировали как нейро-обменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. Механизмы формирования МС подробно изучены Серовым В.Н. и соавт. [9]. Под воздействием различных факторов (родов, абортов, нейроинфекций, стрессов, операций, травм и др.) нарушается нейроэндокринная регуляция деятельности гипоталамуса, а в результате также нарушаются функции надпочечников и яичников. Важная роль в развитии МС отводится аутокринной и эндокринной системам висцеральной жировой ткани, которая ответственна за нарушения метаболизма глюкозы, инсулина и др. компонентов МС [3, 5, 7].
Следствием нарушения нейроэндокринного контроля функции гипоталамуса является повышение секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона), пролактина, гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Эстрон, синтезирующийся внегонадно из андрогенов, повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что приводит к формированию вторичных поликистозных яичников (ПКЯ).
В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается продукция кортизола и андрогенов. Кортизол способствует специфическому распределению жировой ткани с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерия внутренних органов. Такой тип ожирения называют висцеральным (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное). Кортизол непосредственно способствует развитию инсулинорезистентности (ИР), т. е. снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину, в результате чего развивается гиперинсулинемия за счет гиперфункции
b-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии. Надпочечниковые андрогены – ДГЭА-С (дегидроэпиандростерон-сульфат), тестостерон и тестостерон, синтезирующийся в жировой ткани, также способствуют периферической ИР. Гиперинсулинемия приводит к нарушению липидного спектра крови в сторону повышения атерогенных факторов (триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП – липопротеидов низкой и очень низкой плотности) и снижения уровня ЛПВП (липопротеидов высокой плотности). Кроме того, нарушается нейромедиаторный контроль центров пищевого поведения, что приводит к повышенному потреблению пищи. Конечным результатом этих метаболических нарушений являются сахарный диабет типа 2 и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые возникают в пременопаузальном возрасте [10, 11].
В норме инсулин не играет особой роли в овариальном стероидогенезе. При супрафизиологических концентрациях инсулин не только через свои рецепторы, но и через рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИФР) усиливает ЛГ (лютеинизирующий гормон)-зависимый синтез андрогенов. Кроме того, инсулин подавляет синтез ПССГ (половые стероиды связывающего глобулина) и ИФР-СП (инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеином) в печени, что приводит к повышению биодоступности тестостерона и ИФР. Таким образом, в результате вышеописанных эндокринно-метаболических изменений резко увеличивается продукция андрогенов, эстрона, которые усугубляют нарушения овариальной функции.
Диагностика метаболических нарушений
Клиническая картина ожирения настолько типична, что диагноз можно установить, как только пациентка вошла в кабинет врача.
Основные жалобы:
- нарушение менструального цикла;
- невынашивание беременности;
- бесплодие;
- избыточное оволосение;
- избыточная масса тела;
- многообразные психоэмоциональные симптомы.
При беседе с пациенткой важно выявить факт избыточного потребления пищи. В анамнезе можно отметить частые ОРВИ (острые респираторные вирусные инфекции), экстрагенитальную патологию, а также отягощенную наследственность (нарушения репродуктивной функции, ожирение, ИНСД, ССЗ). Очень важным анамнестическим фактором является вторичное нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела, что позволяет установить длительность заболевания.
Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, а затем развивается олигоаменорея и хроническая ановуляция. Поэтому в начале заболевания может наступить беременность, которая на фоне описанных эндокринно-метаболических нарушений прерывается или осложняется тяжелым гестозом.
При осмотре определяют ИМТ (индекс массы тела), который у большинства пациенток выше 30 кг/м2, что соответствует ожирению. Тип ожирения определяется по соотношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), значение которого более 0,85 характерно для висцерального распределения жировой ткани. Часто наблюдаются изменения кожи по типу “нигроидного акантоза”, проявляющегося в виде шероховатых гиперпигментированных участков кожи в местах трения и в области складок (паховых, подмышечных, под молочными железами, на животе). Этот клинический признак свидетельствует об ИР. Андрогензависимые проявления (гирсутизм, угревая сыпь) появляются на фоне прибавки массы тела и резко прогрессируют при формировании вторичных ПКЯ.
Диагностика МС сложности не представляет, поскольку основывается на типичной клинической симптоматике и данных анамнеза: нарушение менструальной и генеративной функций на фоне прибавки массы тела, висцеральное ожирение. При эхографии в начале заболевания выявляются мультифункциональные яичники, а примерно через 3–5 лет – ПКЯ, макро- и микроскопическая картина которых не отличается у женщин с СПКЯ (синдромом поликистозных яичников).
Определение гормонов в сыворотке крови не играет решающей роли в диагностике МС. Наиболее типичны нарушения гормонального гомеостаза в виде повышения уровней АКТГ, кортизола, пролактина, ЛГ, ДГЭА-С, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, инсулина и снижения концентраций ПССГ. На основании повышенного уровня ДГЭА-С многие практикующие врачи назначают дексаметазон (аналог кортизола), что не является патогенетически обоснованной терапией надпочечниковой гиперандрогении, поскольку у этих пациенток концентрации кортизола и так повышены.
Метаболические нарушения характеризуются повышением в крови уровней ЛПНП и ЛПОНП, триглицеридов, снижением концентрации ЛПВП. Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой (через 2 часа после приема 75 г глюкозы) концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Информативным также можно считать определение индекса HOMA (Homeostasis Model Assessment, математическая модель), значения которого, превышающие 2,5, свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.
Принципы восстановления репродуктивной функции у женщин с ожирением
Для восстановления репродуктивного здоровья основным принципом лечения является нормализация метаболических нарушений, поскольку стимуляция овуляции на фоне ожирения не приводит к ожидаемым результатам. Метаболическая терапия наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания до формирования вторичных ПКЯ. В этом случае снижение массы тела приводит к восстановлению генеративной функции. Обязательный компонент терапии – соблюдение принципов рационального питания и физические нагрузки. При беседе с пациенткой необходимо выяснить, сколько времени она страдает избыточным весом, имелись ли попытки снижения массы тела, эффективность этих мероприятий. Важно оценить заинтересованность и мотивацию пациентки, поскольку женщины, планирующие беременность, лучше соблюдают рекомендации врача.
При ожирении выявлены следующие нарушения пищевого поведения [2, 4]:
- При экстернальном пищевом поведении наблюдается повышенная реакция на внешние стимулы: реклама, вид жующих людей, т. е. человек принимает пищу всегда, когда ее видит.
- При эмоциогенном пищевом поведении человек ест не потому, что голоден, а потому, что встревожен, раздражен, потерпел неудачу, ему скучно и т. д.
- При ограничительном пищевом поведении выявляются хаотичные резкие самоограничения приема пищи. Пациентка придерживается строгой диеты, что сопровождается раздражительностью, утомляемостью, агрессивностью, тревожностью (т. н. диетической депрессией). В дальнейшем это приводит к отказу от соблюдения диетических рекомендаций.
Необходимо соблюдать следующие принципы рационального питания:
- Режим питания дробный, прием пищи небольшими порциями.
- Пища принимается в три основных (завтрак, обед, ужин) и два дополнительных (2-й завтрак и полдник) приема.
- Последний прием пищи осуществляется в 19 часов.
- Рассчитывается калорийность рациона.
Рекомендуется тактика умеренного, постепенного снижения массы тела, что позволяет уменьшить частоту рецидивов заболевания. Оптимальным является снижение массы тела на 0,5–1,0 кг в неделю. Снижение массы тела менее чем на 5 % от исходного значения оценивают как недостаточный эффект, 5–10 % – удовлетворительный, более 10 % – хороший.
На фоне соблюдения принципов рационального питания можно рекомендовать медикаментозные средства. В последние годы одним из наиболее эффективных препаратов в лечении ожирения является сибутрамин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы (ЦНС). Препарат усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит; стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии. Полагаем, что на сегодня сибутрамин – наиболее эффективный препарат лечения ожирения, поскольку способствует уменьшению потребления пищи на 20 %.
К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относятся орлистат и бодимарин. Орлистат является ингибитором желудочно-кишечных липаз; не имеет системного действия; препятствует расщеплению и всасыванию 30 % жиров, поступающих с пищей. Наиболее целесообразно применение этого препарата при погрешностях в диете, но не постоянно. Механизм действия бодимарина основан на расщеплении и выведении жиров, поэтому диареи и жирного стула, характерных для орлистата, при его приеме не наблюдается.
Поскольку одним из компонентов МС является ИР, рекомендуется метформин по 1500 мг/сут. На фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуется также пользоваться контрацептивами во избежание наступления несвоевременной беременности.
После нормализации метаболических нарушений у части женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и наступает беременность. Диагностика ановуляции указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативными или хирургическими методами, последние более эффективны.
Заключение
В заключение следует отметить, что, несмотря на сложность и малую эффективность терапии, основой которой должно быть рациональное питание, женщины с МС и репродуктивными проблемами четко выполняют назначения врача. Патогенетическая терапия предусматривает нормализацию нейромедиаторного обмена ЦНС, поэтому препарат Меридиа отвечает этим требованиям и может быть рекомендован в комплексном лечении МС у женщин с нарушением репродуктивной функции.
