Важнейшим механизмом поддержания клеточного гомеостаза является нивелирование оксидантного стресса (ОС). ОС определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО), а также перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению из организма (нейтрализации) этих высокореактивных веществ. В основе ОС может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но чаще в патологический процесс вовлекаются оба эти звена. Обычная жизнедеятельность клеток и процессы, происходящие в межклеточном пространстве, приводят к образованию свободных радикалов (СР) – крайне нестабильных, спонтанно разлагающихся веществ.
Однако продукция производных СРО и ПОЛ значительно увеличивается при некоторых физиологических и патологических состояниях, таких как:
- физиологическое усиление нормального метаболизма;
- хроническое употребление алкоголя;
- чрезмерная физическая нагрузка;
- заболевания;
- пожилой возраст.
Баланс между продукцией и элиминацией производных окислительных процессов зависит от эффективности большого количества клеточных и тканевых специфических антиоксидантных механизмов, нарушение или субоптимальная работа которых приводит к развитию ОС. В случаях, когда нормальные механизмы регуляции или компенсации окислительных процессов становятся неэффективными, развиваются клеточные нарушения, инициирующие болезненные процессы. Кумулятивный эффект избыточной продукции СР может приводить к повреждению клеток, особенно в условиях пролонгации состояния, индуцирующего продукцию СР. Механизмы дисфункции антиоксидантных систем при различных состояниях в конечном итоге вызывают одинаковые последствия. Например, именно ОС сближает кардиоваскулярные болезни и связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических процессов, обусловленных снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию ОС.
ОС – один из важнейших предрасполагающих факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая опухоли, болезни позднего возраста (в частности, нейродегенеративные), диабет, атеросклероз, метаболические и токсические болезни. Развитию ОС наиболее подвержены клетки головного мозга, что обусловлено высокой интенсивностью окислительного метаболизма (потребление кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей). Дополнительным фактором предрасположенности ЦНС к развитию ОС является высокое содержание в ней липидов, ненасыщенные связи которых являются идеальным субстратом для ПОЛ.
В последнее время лавинообразно нарастают доказательства того, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс сопровождаются значительными цереброваскулярными изменениями [1]. Нормальное старение, нейродегенеративные заболевания и, конечно, острая и/или хроническая ишемия мозга ассоциированы со структурными и функциональными нарушениями в эндотелиальных клетках мозга.
Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только обеспечивает доставку метаболических субстанций к тканям, но и индуцирует сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [2, 3]. Эндотелиальная дисфункция может значительно усугублять степень поражения мозговой ткани при ишемии. Наше понимание процессов острого и хронического ишемического повреждения нервной ткани чрезвычайно далеко от идеала. Наиболее изучены фазы повреждающего действия ОС в период острой ишемии.
В острую фазу гемодинамические и метаболические изменения в большей мере возникают в результате нарушения гемоэнцефалического барьера (ГЭБ) и автономности сосудистого тонуса. Базальный цереброваскулярный тонус в основном обеспечивается миогенным тонусом, благодаря чему меняется калибр сосудов, что благоприятствует развитию локальной вазоконстрикции. Эти особенности играют важную роль в регуляции цереброваскулярного кровяного потока в ответ на изменения перфузионного давления, а также при патологических метаболических и эндотелиальных сдвигах [4, 5]. Цереброваскулярный ответ на изменения перфузионного давления является результатом сложного взаимодействия между гладкой мускулатурой сосудов и эндотелием. Вазоконстрикция, развивающаяся в ответ на острую ишемию, имеет позитивное значение, поскольку поддерживает васкулярный ток и минимизирует повреждение мозга во время реперфузии. Миогенный тонус снижается после 30 минут ишемии, что ассоциировано с повреждением миогенного белкового цитоскелета [6, 7]. Нарушение цереброваскулярной резистентности вносит дополнительный негативный вклад в реперфузионное повреждение и частично объясняет, почему использование тромболизиса более чем через 3 часа после начала инсульта может увеличивать риск кровотечения.
Множество факторов, включая СР и вазоактивные субстанции, такие как NO, фактор роста васкулярного эндотелия (VEGF) и ангиотензин I, играют важную роль в регуляции васкулярного тонуса в период острой фазы ишемического инсульта (ИИ). Реперфузия после частичной или полной церебральной ишемии провоцирует чрезмерную продукцию СР, которые в свою очередь стимулируют образование пероксида водорода, гидроксильных радикалов и особенно супероксидазы. Образование супероксидазы начинается немедленно после реперфузии и снижается в течение двух последующих часов [8]. Васкулярные эффекты супероксидазы заключаются в усилении сосудистого ответа на CO2 и на эндотелий-зависимые вазодилататоры (ацетилхолин), повышении агрегации тромбоцитов, проницаемости ГЭБ и повреждении мембран эндотелиальных клеток. Nelson и соавт. (1992) на экспериментальных моделях продемонстрировали, что вазодилатация, возникающая в период острой фазы реперфузии, коррелирует с продукцией супероксидазы [9]. Усиление проницаемости ГЭБ приводит к транссудации альбуминов и других высокомолекулярных субстанций, что влечет за собой отек и повышение внутричерепного давления.
Кроме того, пероксидные анионы взаимодействуют с оксидом азота, в результате чего образуются пероксинитриты, которые являются важными триггерами в развитии воспалительных процессов и процессов апоптоза в подострой и хронической стадиях ишемии.
Во многих экспериментальных исследованиях показано, что нейтрализация СР предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости ГЭБ [9, 10]. Эти данные дают основание предполагать, что ограничение ОС в острую фазу ишемии приведут к улучшению клинических исходов. Использование некоторых антиоксидантов (α-липоевая кислота, экстракт гинкго билоба) до индукции ишемии также обеспечивает нейропротективный эффект и редуцирует объем инфаркта [11].
Защитные стратегии в острой фазе должны быть направлены на предотвращение повышения проницаемости ГЭБ, блокаду СР и перекисных субстанций, которые продуцируются во время ишемии.
Начиная с подострой фазы и на протяжении хронической фазы ИИ генная активация играет важнейшую роль в патофизиологии васкулярной дисфункции. В подострую фазу активируются многие провоспалительные гены, кодирующие интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α, а также транскрипционные факторы (гипоксический индуцибельный фактор 1, нуклеарный фактор ƘB, регуляторный фактор интерферонов 1), высвобождающиеся в ответ на гипоксию, образование перекисных радикалов и внутриклеточный ток Ca2+ в период острой фазы [12]. Эти провоспалительные продукты влияют на экспрессию адгезивных протеинов, нарушающих целостность васкулярного эндотелия. В настоящее время активно изучается участие адгезивных протеинов в развитии геморрагического пропитывания ишемической зоны.
Генная активация не только приводит к экспрессии протеинов, повреждающих эндотелий, но и индуцирует белки, обладающие протективной функцией. К числу последних относятся VEGF, фактор роста фибробластов (bFGF), ангиопоэтин 2. В настоящее время изучаются потенциальные терапевтические возможности этих агентов в период подострой и хронической фаз ИИ.
Механизм васкулярных изменений в хроническую фазу ИИ, с одной стороны, связан с индукцией генов, участвующих в регуляции апоптоза, с другой – со стимуляцией факторов, участвующих в ангиогенезе эндотелиальных клеток. Поэтому в настоящее время стратегии ингибиции экспрессии генов, ответственных за апоптоз, и стимуляции антиапоптических протеинов выдвигаются в качестве приоритетных исследовательских направлений васкулярной протекции. Поскольку перекисное окисление является одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз, терапевтическая польза антиоксидантов может реализовываться и в острой, и в хронической стадиях ИИ.
Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины, и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, один из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. ИИ в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого существенно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемический процесс в свою очередь запускает каскад реакций, в т. ч. ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [13]. Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.
В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания к проведению антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЦЭ) недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить группы больных ДЦЭ в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Известно, что по мере прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения происходит нарастающее снижение защитных саногенетических механизмов, в т. ч. и антиоксидантных свойств плазмы. Например, показана значимая связь между степенью истощения антиоксидантных свойств плазмы (содержание SH-групп, антиокислительная активность альбумина, уровень витамина Е) и возрастом, а также выраженностью когнитивных нарушений (количество баллов по шкале ММSE), атерогенными фракциями липопротеидов, индексом атерогенности. Кроме того, у пациентов с ДЦЭ, протекающей с острыми эпизодами дисгемии, обнаружено повышение уровня маркеров активации свободно-радикальных процессов и эндотелиальной дисфункции [14]. Согласно большинству исследований, основными клиническими факторами, способствующими развитию ОС у больных, страдающих хронической ишемией мозга, являются возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, атеросклероз, коронарная болезнь сердца с изменениями его геометрических параметров, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет типа 2, избыточная масса тела.
Не вызывает сомнения полезность нейропротекции, в т. ч. ее важной составляющей – антиоксидантной терапии, при острой ишемии мозга. Нейропротективные стратегии, чрезвычайно успешные в экспериментальных моделях в острую фазу, к сожалению, не показали какой-либо эффективности в клинических исследованиях [15]. Одним из возможных объяснений этого парадокса является недоучет роли васкулярного повреждения perse, которое может препятствовать успешной доставке питательных веществ и нейропротективных агентов к тканям, находящимся в зоне риска. Это особенно важно в случае двух основных последствий васкулярного ишемического повреждения мозга – геморрагической трансформации и церебрального отека. С другой стороны, васкулярная протекция, возможно, не является оптимальной терапевтической целью в острую фазу ИИ. Основным аргументом в пользу этого являются факты, свидетельствующие, что гибель эндотелиальных клеток необходима для инициации ангиогенеза и других восстановительных процессов после ишемического повреждения [16]. Кроме того, инфильтрация циркулирующими стволовыми клетками, которые высвобождают трофические факторы, необходимые для нейрогенеза, может зависеть от активности металлопротеиназ, облегчающих их поступление через микроваскулярное русло [17]. Напротив, хроническая васкулярная протекция активно применяется у лиц, перенесших мозговой инсульт и/ или имеющих хроническую недостаточность перфузии головного мозга. Васкулярная протекция включает следующие направления: улучшение эндотелиальной функции; сдерживание процессов апоптоза эндотелиальных клеток; подавление тромбообразования и воспалительных процессов в васкулярном русле. Доказанным эффектом в отношении васкулярной протекции обладают статины, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Приоритет в лечении ДЦЭ должен быть направлен на подбор адекватной антигипертензивной и гиполипидемической терапии, воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза. Эти направления, оптимизируя мозговой кровоток, одновременно выполняют и ангиопротективную функцию.
Антиоксидантная терапия рассматривается как важнейшее звено вторичной нейропротекции на различных этапах недостаточности церебральной перфузии. Известные к настоящему времени биологические и синтетические антиоксиданты (АО) подразделяются на жиро- и водорастворимые. Среди жирорастворимых АО наиболее известен α-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород. Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах. Эти соединения в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Фенолы выступают в роли ловушек СР, при этом превращаясь в малоактивные феноксильные радикалы. Помимо эндогенных антиоксидантных веществ важны и АО, поступающие в составе пищи. К такого рода АО относятся минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флавоноиды). Природный фитоалексин, содержащийся в винограде и красном вине, обеспечивает редукцию зоны повреждения, связанной с инсультом, в экспериментальных моделях. Поэтому диета с превалированием растительных продуктов с минимальной технологической обработкой наиболее показана лицам пожилого возраста.
Применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород, показано в комплексе интенсивной терапии ИИ. Токоферол также успешно используется при хронической ишемии мозга. Однако строгих доказательств эффективности токоферола пока недостаточно. Большие надежды связываются с препаратом эбселен, ингибитором перекисного окисления, продемонстрировавшим значимое нейропротективное действие в экспериментальных моделях ишемии. Но в клинических исследованиях эбселена пока не получено убедительных доказательств его нейропротективного эффекта.
Отечественный антиоксидант нового поколения Мексидол нашел широкое применение в терапии острой и хронической ишемии мозга. Десятилетнее использование препарата в клинической практике позволило накопить достаточный опыт в отношении его эффективности и безопасности. По крайней мере три основных эффекта Мексидола – антиоксидантный, антигипоксический и гиполипидемический – могут быть полезными в терапии ишемического поражения головного мозга.
Мексидол представляет собой соль эмоксипина и янтарной кислоты. Основными эффектами эмоксипина являются торможение ПОЛ и активация антиоксидантной системы. В частности, под воздействием Мексидола происходят увеличение концентрации восстановленной формы глутатиона, активация антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Благодаря этим эффектам нивелируется выраженность ОС и его последствий. Кроме этого препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий, повышая устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии. Антигипоксический эффект реализуется благодаря прямому окислению сукцината (составной части препарата), что приводит к усилению эндогенного дыхания, сопровождающемуся восстановлением флавинопротеидов. Дополнительным важным эффектом Мексидола является его воздействие на мембраны нейрона, приводящее к снижению возбудимости. Имеются клинические доказательства гиполипидемической активности Мексидола. Прием Мексидола сопровождается снижением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности [18].
Мексидол показан в период острого ишемического инсульта в суточной дозе 300 мг начиная с первых 6–12 часов от начала развития первых симптомов. Доказательные исследования показывают преимущество препарата над плацебо в отношении восстановления утраченных функций. Прием Мексидола может также пролонгироваться на ранний и поздний периоды постинсультной реабилитации.
При хронической ишемии препарат применяется в таблетированной форме. Начальная доза – 125 мг (одна таблетка) 2 раза в сутки с постепенным увеличением дозы до 5–10 мг/кг в сутки (максимальная суточная доза – 600–800 мг). Препарат применяется в течение 4–6 недель, затем дозу постепенно уменьшают на протяжении 2–3 суток. Мексидол может использоваться в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии – в фазе компенсации. Дополнительным показанием к назначению препарата являются состояния, угрожаемые по развитию выраженного оксидантного стресса.
В качестве таких целевых групп в рамках дисциркуляторной энцефалопатии могут рассматриваться следующие состояния:
- дисциркуляторная энцефалопатия, протекающая с острыми эпизодами дисгемии;
- возраст старше 60 лет;
- нестабильность системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца);
- дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет типа 2, избыточная масса тела).
Информация об авторе:
Воробьева Ольга Владимировна – доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова,отдел патологии вегетативной нервной системы НИЦ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. (499) 160-50-19, e-mail: ovvorobeva@mail.ru
