Хроническая недостаточность мозгового кровообращения – медленно прогрессирующая дисфункция мозга, возникающая вследствие диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительно существующей недостаточности церебрального кровоснабжения. Цереброваскулярная патология имеет крайне высокую распространенность. На сегодняшний день около 9 млн человек страдают цереброваскулярными заболеваниями [1].
Критерии диагностики включают наличие признаков очагового повреждения головного мозга, признаки острой или хронической церебральной дисциркуляции и причинно-следственную связь между поражением мозговых структур и сосудистым заболеванием. Патогенетическая основа может включать как медленно постепенно нарастающую недостаточность мозгового кровообращения, не сопровождающуюся острыми эпизодами церебральных катастроф, так и одиночные или повторные церебральные инсульты. Развивающаяся хроническая гипоксия/ишемия головного мозга в первую очередь повреждает глубинные отделы больших полушарий и перивентрикулярное белое вещество. В белом веществе отмечается возникновение очагов демиелинизации, повреждение глии, развитие апоптоза. Подобные изменения получили название лейкоареоза. Лейкоареоз весьма распространен и выявляется среди 30–50 % пожилых лиц, хотя не во всех этих случаях он связан с сосудистым поражением головного мозга [2]. Сосудистое поражение приводит также к образованию очагов инфарктов. Среди обследования почти 6000 лиц старше 65 лет с использованием нейровизуализации инфаркты 3 мм и более были выявлены в 31 % случаев, при этом в 28 % – без анамнеза инсульта. Большинство инфарктов были одиночными маленькими и локализовались в базальных ганглиях [3].
Более 70 % больных хронической ишемией предъявляют жалобы на головную боль (больше в затылочной области), головокружение, снижение памяти, шум, звон в голове, снижение слуха, пошатывание при ходьбе, общую слабость, раздражительность [4].
В соответствии с классификацией Е.В. Шмидта и соавт. [5] выделяют три стадии дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Для I стадии характерно преобладание субъективных жалоб больного на эмоциональные расстройства, легкое снижение памяти, умственной работоспособности, диффузные головные боли, расстройство сна. В неврологическом статусе отмечаются рассеянные очаговые неврологические симптомы, четкий клинический неврологический синдром выделить не представляется возможным.
Выявляемая неврологическая симптоматика у больных ДЭ II стадии позволяет устанавливать ведущий клинический синдром. Отмечается значительно большая выраженность как субъективных, так и объективных нарушений. При нейровизуализации могут отмечаться негрубые атрофические изменения, выявляется поражение перивентрикулярного белого вещества – лейкоареоза.
Дисциркуляторная энцефалопатия III стадии характеризуется диффузными изменениями мозговой ткани, которые приводят к развитию грубых очаговых симптомов. В клинической картине заболевания на этой стадии можно выявить одновременно несколько клинических синдромов.
Диффузное сосудистое поражение мозговой ткани приводит к тому, что в клинической картине формируются разные клинические синдромы. Чаще всего у больных выявляются следующие синдромы: астено-невротический, псевдобульбарный, вестибуло-атактический, амиостатический, пирамидный, цефалгический и синдром когнитивных нарушений. К одним из весьма распространенных симптомов относятся астенические и эмоциональные расстройства. Астенические жалобы могут появляться на самых ранних стадиях заболевания и сохраняются достаточно длительный период. Безусловно, наибольшую значимость они имеют на начале заболевания. Среди жалоб больных весьма распространенными остаются такие, как общая слабость, утомляемость, возникающая при минимальном умственном и физическом напряжении, нарушения сна, раздражительность, вегетативные нарушения, эмоциональная лабильность и т.д. Специальные исследования, посвященные этой проблеме, показали, что частота астении у больных ДЭ I стадии составляет 74 %, а у больных ДЭ II стадии – 80 %.
К отличительным особенностям сосудистого поражения головного мозга относится преобладание физической астении над психической.
У больных ДЭ I стадии физическая астения отмечена в 82 % случаев, психическая – в 67 %. У больных ДЭ II стадии физическая астения отмечена в 86 % случаев, психическая в 74 % [6]. Клиническая картина астении может быть представлена гиперстеническими проявлениями в виде раздражительности и повышенной возбудимости.
Как правило, это отмечается на начальном этапе. В дальнейшем может формироваться раздражительная слабость – сочетание повышенной возбудимости и раздражительности с утомляемостью и быстрой истощаемостью. И наконец у больных могут быть гипостенические проявления с преобладанием слабости, быстрой истощаемости, вялости, апатии, повышенной сонливости.
Серьезной проблемой, осложняющей течение хронической цереброваскулярной патологии и имеющей значительную распространенность, считаются эмоциональные расстройства. Частота развития депрессии у больных хронической ишемией мозга составляет от 38 до 60 %. По нашим данным, она может достигать 72,2 % [7].
В структуре депрессивного расстройства наиболее часто встречаются такие симптомы, как нервозность, тоска, чувство самоуничижения, трудность концентрации внимания, подавленность, пессимистическое видение настоящего и будущего, беспокойство, плохой ночной сон, грусть, апатия [8]. В подавляющем большинстве случаев все симптомы имеют умеренную выраженность. Преобладающими остаются сомато-вегетативные проявления, что приводит к серьезным трудностям интепретации тех или иных проявлений.
Формирование эмоциональных нарушений связывают с негативным влиянием сосудистых факторов риска, поражением перивентрикулярного белого вещества и церебральными инфарктами [9]. При этом отмечено, что в большей степени у этих больных поражаются верхний продольный пучок, лобно-затылочный пучок, наружная капсула и нижний продольный пучок. То есть зоны, связанные с областями мозга, отвечающими за когнитивные и эмоциональные функции. Эмоциональные нарушения при хронической ишемии могут также быть следствием поражения стриато-паллидо-таламо-кортикальных связей, что часто встречается при цереброваскулярных заболеваниях [10].
У больных хронической недостаточностью мозгового кровообращения почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности. По данным западных авторов, умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы, которые могут служить эквивалентом ДЭ, выявляются среди 16,5 % лиц старше 60 лет [11]. Когнитивные нарушения при ДЭ лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния [12]. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭ и позволяют отслеживать динамику процесса, в т.ч. эффективность терапии.
В своем развитии сосудистые когнитивные нарушения проходят следующие этапы:
- сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
- клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
- легкие сосудистые когнитивные нарушения;
- умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
- сосудистая деменция [13].
В клинической картине легкие когнитивные нарушения характеризуются нейродинамическими расстройствами, включающими снижение скорости протекания психических процессов, трудности концентрации внимания. На стадии синдрома умеренных когнитивных расстройств могут отмечаться множественные нарушения когнитивных функций при относительно сохранной памяти либо выявляться когнитивный дефицит с преимущественным вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственной функции. Отличительной особенностью, отмечающейся при сосудистом процессе, служит значительное нарушение исполнительных функций. У пациентов страдают планирование и структурирование выполняемых действий, контроль, инициативность, абстрактное мышление. Отмечается снижение беглости речи, наличие вербальных стереотипов и эхолалия, персевераторные проявления, трудности концентрации внимания, нарушения адаптации и социального поведения.
Умеренный дизрегуляторный когнитивный дефект при ДЭ обычно развивается на фоне достаточно обширного диффузного поражения белого вещества (объем которого обычно превышает 10 % от объема белого вещества полушарий) либо множественных двусторонних лакунарных очагов [14]. При этом большое значение играет не только количество лакунарных очагов, но и их локализация. Вовлечение в процесс стратегически важных зон приводит к более значимым когнитивным нарушениям. Сочетание поражения белого вещества и лакунарных инфарктов также утяжеляет клинические проявления.
Наличие у больного астенических, эмоциональных и когнитивных нарушений, безусловно, требует медикаментозной коррекции. Однако с учетом необходимости приема препаратов, направленных на коррекцию сосудистых факторов риска, антитромбоцитарных средств и т.д., наиболее оптимальным представляется использование препаратов полимодального действия, позволяющих избегать необходимости большого числа назначений. За последнее время все больший интерес вызывает использование средств нейромодулирующего действия.
Одним из препаратов, относящихся к группе ноотропов и обладающих выраженным нейромодулирующим действиями, является Фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон). Препарат зарегистрирован на российском фармацевтическом рынке более 10 лет и пользуется заслуженной популярностью.
Нейромодулирующее действие препарата заключается в рациональной перестройке работы разных нейромедиаторных систем, что позволяет получать весьма значимые клинические результаты при минимальном риске развития побочных эффектов. C химической точки зрения фенотропил во многом напоминает гамма-аминомаслянную кислоту и благодаря этому достигается высокая степень сродства к естественным нейромедиаторам.
Использование нейромодуляторов особенно актуально с учетом изменений в нейрональных взаимодействиях, отмечающихся при хронической ишемии. При острой ишемии отмечается значительная реорганизация межнейрональных взаимоотношений наряду с гибелью нервных клеток и разрушением синаптических контактов. Отмечается компенсаторная активация синаптогенеза и изменение эффективности функционирующих синапсов [15]. При длительно существующем ишемически-гипоксическом поражении, которое мы наблюдаем у больных выраженными стадиями хронической ишемии, процессы повреждения синапсов выражены более значительно. Причем степень повреждения связана с тяжестью ишемического поражения. По данным морфологических исследований больных хронической церебральной ишемией тяжелой степени, общая численная плотность синапсов на 50–60 % ниже, чем у пациентов с ишемией легкой и средней степени. В первую очередь это относится к снижению числа функционально зрелых синапсов.
Морфологические исследования показали, что при хронической ишемии есть признаки, свидетельствующие об активации большего количества синапсов как проявлении синаптической пластичности. При этом, чем больше тяжесть ишемического повреждения, тем более выраженная реакция отмечается. При выраженной хронической ишемии синаптическая пластичность реализуется за счет реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов.
В этих условиях особенно актуальным становится использование препаратов с нейромодулирующим действием [15].
Экспериментальные исследования продемонстрировали целесообразность назначения Фенотропила при ишемически-гипоксических поражениях головного мозга.
Эффективность клинического применения Фенотропила при церебральном инсульте была подтверждена увеличением выживаемости экспериментальных животных. Подобный результат был получен как в условиях экспериментальной ишемии, так и на модели геморрагического инсульта.
В группе животных с интрацеребральной посттравматической гематомой введение препарата позволило полностью предотвратить гибель по сравнению с группой сравнения, где к 14-му дню опыта погибло 57 % крыс. Фенотропил способствовал восстановлению памяти, улучшал воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания у животных [16].
При экспериментальной окклюзии каротидных артерий введение Фенотропила способствовало некоторому восстановлению кровотока [17].
Поскольку астения рядом автором рассматривается как ухудшение регуляции нейромодуляции и снижение активирующего влияния ретикулярной формации, были проведены исследования эффективности использования Фенотропила в условиях экспериментального стресса. Исследования показали, что в зависимости от исходного состояния организма препарат может оказывать как транквилизирующий, так и психостимулирующий эффект. При стрессовом воздействии препарат способен регулировать адекватность реакции в зависимости от силы воздействия стрессогенных факторов [18].
Таким образом, исследования подтвердили, что фармакологические эффекты Фенотропила, включающие сочетание ноотропного, анксиолитического и антиоксидантного механизмов действия, крайне актуальны среди больных сосудистыми заболеваниями головного мозга.
Эффективность Фенотропила в отношении больных цереброваскулярной патологией была подтверждена в многочисленных исследованиях.
Фенотропил повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, благодаря чему оказывает выраженное антиамнестическое действие, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процесс обучения, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга.
Наблюдение за 120 больными в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта на фоне терапии Фенотропилом показало наличие положительной динамики практически всех клинических проявлений церебрального поражения, однако наиболее значимые изменения были отмечены в когнитивной сфере и активности больных в повседневной жизни (индекс Бартель). Общий балл по MMSE на фоне терапии увеличился с 23,6 до 25,3 к 14-му дню терапии и 26,2 балла – через 30 дней терапии. Оценка когнитивных функций продемонстрировала наиболее выраженный регресс нарушений внимания, счета и памяти. Очень важным стало выявленное достоверное снижение выраженности и частоты эмоциональных и астенических расстройств. Терапия Фенотропилом позволяла улучшать процесс засыпания, у больных достоверно уменьшались такие симптомы, как головная боль и головокружение [19].
Важно, что положительные изменения отмечены в разных сферах когнитивных нарушений. При лечении больных ДЭ I и II стадий отмечено повышение речевой активности, увеличение количества запоминаемых слов при непосредственном воспроизведении в тесте «10 слов», цифр в тесте на повторение цифр и узнавание количества рисунков, улучшение зрительно-пространственного гнозиса (тест рисования часов), конструктивного праксиса и оценки выполнения графомоторной пробы [20]. Причем достоверные изменения были отмечены уже на 15-й день терапии.
Несмотря на довольно быстрое начало действия (почти с первой таблетки), эффект проводимой терапии сохраняется достаточно длительное время. Стабилизация когнитивного дефицита была продемонстрирована при терапии фенотропилом 148 больных ДЭ в течение года наблюдения при проведении повторных курсов лечения [21].
У пациентов с хронической ишемией отмечено достоверное уменьшение жалоб астенического круга и повышение мотивации, уменьшались головные боли и головокружения, достоверно регрессировали все астенические проявления [22]. Значительная положительная динамика астенических нарушений после курсового лечения Фенотропилом была отмечена в работе Н.В. Селяниной, А.А. Шутова [23]. У больных значительно снизились утомляемость, физическая усталость, улучшилось настроение, в меньшей степени снизились чувство тревоги и раздражительность, уменьшилась выраженность головной боли, снизилась частота головокружений.
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 75 пациентов с хронической ишемией показали статистически значимое уменьшение уровня общей и физической астении, повышение активности, улучшение настроения. Достоверно более выраженный антиастенический эффект был выявлен у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг/сут [24].
В другом исследовании острого периода инфаркта головного мозга на фоне терапии фенотропилом отмечался регресс и общемозговых, и очаговых симптомов, более высокий темп восстановления речевых нарушений и нормализация биоэлектрической активности головного мозга по данным ЭЭГ [25].
Немаловажно наличие высокого уровня биодоступности у пероральной формы препарата. Препарат назначается один раз в сутки, что способствует значительному повышению приверженности к терапии этой категории больных.
Применение препарата безопасно. Фенотропил не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга. В плацебо-контролируемых исследованиях больных хронической цереброваскулярной недостаточностью Фенотропил показал хороший уровень безопасности и переносимости в 92 % случаев [24]. При курсовом применении Фенотропила не развивается лекарственная зависимость, толерантность, отсутствует «синдром отмены». Также исследования не выявили влияния на дыхательную и сердечно-сосудистую систему.
Таким образом, Фенотропил служит препаратом выбора в терапии когнитивных, эмоциональных и астенических проявлений у больных хронической цереброваскулярной недостаточностью.
