Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике заболеваний, связанных с атеротромбозом: от снижения риска до снижения смертности после инфаркта миокарда

Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты и заболеваемость ИБС

На основании результатов эпидемиологических обследований гренландских эскимосов, у которых высокое потребление морских продуктов (особенно мяса тюленей и китов) сопряжено с низкой частотой случаев ишемической болезни сердца (ИБС), было высказано предположение о том, что содержащиеся в этих продуктах омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) могут оказывать защитное действие в отношении ИБС [1–3]. Как оказалось, потребление омега–3 ПНЖК эскимосами составляло в среднем 13 г/сут, тогда как в большинстве популяций оно не превышало 1 г/сут.

Показано, что эскимосы по сравнению с датчанами имели более низкие сывороточные уровни триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ХС) за счет сниженного содержания атерогенных липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) [4]. Концентрация антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у эскимосов мужского пола оказалась выше, чем у датчан. Позднее появились данные эпидемиологических исследований населения других регионов мира (Японии, Восточной Африки, Индии, России), подтверждающие, что значительное потребление рыбы, содержащей длинноцепочечные омега–3 ПНЖК – эйкозапентаеновую (ЭПК С 20 : 5 омега–3) и докозагексаеновую кислоты (ДГК С 22 : 6 омега–3), оказывало благоприятное действие на концентрации липидов и липопротеидов [5–8].

Более того, установлено, что потребление как минимум 35 г рыбы в день ассоциируется с 50 %–ным снижением смертности от ИБС, а также смертности от всех причин [9–11].

Жирные кислоты в организме человека

В организме человека жирные кислоты могут как находиться в свободном состоянии (в клетках и тканях, в плазме крови в комплексе с альбумином), так и входить в состав липидов: ТГ, эфиров ХС (ЭХС), фосфолипидов (ФЛ). Эти липиды выполняют в организме ряд жизненно важных функций: ТГ являются самым богатым источником энергии и формой хранения энергии в жировой ткани; ФЛ – основным компонентом всех клеточных мембран, ЭХС – формой депонирования в клетках свободного ХС. При необходимости ХС высвобождается из ЭХС и используется для построения клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов, желчных кислот.

Свойства и участие в метаболизме указанных липидов и их транспортной формы – липопротеидов, во многом зависят от структуры и качественных характеристик входящих в их состав жирных кислот.

Основные виды жирных кислот представлены на рис. 1. В насыщенных жирных кислотах (НЖК) все атомы углерода соединены одинарными ковалентными связями, остальные две связи замещены атомами водорода, мононенасыщенные жирные кислоты (МНЖК) имеют одну двойную связь, а ПНЖК – несколько двойных связей. ПНЖК различаются по месту расположения первой двойной связи по отношению к концевой метильной группе и обозначаются как омега–3 или n–3 (двойная связь у 3–го атома углерода) и w–6 или n–6 (двойная связь у 6–го атома углерода).

Метаболизм омега–3 ПНЖК

Незаменимой для человека омега–3 ПНЖК является альфа–линоленовая кислота (С 18 : 3 омега–3) [12]. Она образуется в зеленых листьях и водорослях из также незаменимой линолевой кислоты (С 18 : 2 w–6). Такие растительные жиры, как льняное, рапсовое, соевое масло, содержат значительные количества омега–3 альфа–линоленовой кислоты. В организме животных и человека альфа–линоленовая кислота может превращаться в длинноцепочечные омега–3 ПНЖК. Но синтез ЭПК и ДГК из альфа–линоленовой кислоты у человека происходит очень медленно [12]. Длинноцепочечные омега–3 ПНЖК содержатся в большом количестве в планктоне и, соответственно, в мясе потребляющих его рыб и морских животных [12]. Структура основных омега–3 ПНЖК показана на рис. 2.

Известно, что омега–3 и w–6 ПНЖК конкурируют в реакциях за ферменты – десатуразы и элонгазы, участвующие в реакциях, приводящих к образованию новых двойных связей и удлинению углеродной цепи жирной кислоты [13]. Поэтому образование ЭПК и ДГК из альфа–линоленовой кислоты нарушается при значительном потреблении растительных масел, характеризующихся высоким содержанием w–6 ПНЖК.

Основная w–6 ПНЖК растительных жиров (подсолнечного, кукурузного, соевого масла) – незаменимая линолевая кислота (С 18 : 2 w–6), не может синтезироваться в организме человека, в котором она подвергается пролонгации (удлинению) и десатурации (увеличению количества ненасыщенных связей) с образованием арахидоновой кислоты (АК; С 20 : 4 w–6). АК при участии ферментов циклооксигеназы и

5–липоксигеназы дает начало образованию биологически активных регуляторов биохимических и физиологических процессов – тромбоксана А2 (ТХА₂), простагландинов (PGI₂, PGD₂, PGE₂, PGF₂альфа) и лейкотриенов серии 4, которые играют важную роль в тромбообразовании и воспалении, усиливая эти процессы (рис. 3).

Снижение уровней ТГ и ЛПОНП в плазме крови под влиянием длинноцепочечных омега–3 ПНЖК происходит посредством нескольких механизмов: во–первых, они снижают синтез ТГ и аполипопротеина (апо) В в печени; во–вторых, усиливают элиминацию ЛПОНП из кровотока; в–третьих, увеличивают экскрецию желчных кислот – продуктов катаболизма ХС с кишечным содержимым [14]. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии омега–3 ПНЖК на содержание в плазме крови ХС ЛПНП и их основного белка – апо В [15], что, возможно, связано с вариабельностью общего количества потребляемого жира.

Поступившие в организм ЭПК и ДГК взаимодействуют с АК в ряде метаболических превращений эйкозаноидов (рис. 3) [16]:

• ингибируют синтез АК из линолевой кислоты;
• конкурируют с АК за замещение молекулы ПНЖК во 2–й позиции ФЛ клеточных мембран;
• конкурируют с АК в реакции с участием фермента циклооксигеназы, ингибируя продукцию тромбоцитами тромбогенного ТХА₂, в результате чего продуцируется физиологически неактивный ТХА₃, что способствует ослаблению агрегации тромбоцитов;
• изменяя баланс между АК и омега–3 ПНЖК в эндотелиальных клетках, способствуют вазодилатации: предупреждается снижение продукции простациклина – простагландина I₂ (РGI₂) и синтезируется PGI₃;
• ЭПК вытесняет АК из ФЛ клеточных мембран сосудистой стенки и ингибирует продукцию лейкотриена В₄. Из ЭПК образуется небольшое количество лейкотриена В5, который менее активен, чем В₄, и конкурирует с ним за связывание с рецепторами, приводя, таким образом, к противовоспалительному эффекту [17].

Известен и ряд других антиатеротромбогенных эффектов омега–3 ПНЖК [17]:

• увеличение фибринолитической активности вследствие возрастания уровня тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора;
• умеренное снижение артериального давления при мягкой гипертензии;
• снижение вазоспастического ответа на действие катехоламинов и, возможно, гиотензина;
• увеличение эндотелийзависимой релаксации коронарных артерий в ответ на действие брадикинина, серотонина, аденозина дифосфата и тромбина.

Влияние длинноцепочечных омега–3 ПНЖК на функции мембранных ионных каналов

Ранее считалось, что ЭПК и ДГК, входящие в структуру ФЛ клеточных мембран, влияют на их биофизические свойства, изменяют их проницаемость и модифицируют функции мембранно–связанных белков посредством изменения микросреды. Однако в последующем было показано [18], что свободные, т. е. не связанные в структуре, ФЛ, ЭПК и ДГК, расположенные в непосредственной близости к белкам клеточных мембран, могут изменять их функцию, например структуру и функцию ионных каналов.

В конце 1980–х гг. в экспериментах на крысах, которым накладывалась лигатура на коронарную артерию с целью вызвать инфаркт миокарда (ИМ), было замечено, что у животных, потреблявших с кормом рыбий жир, достоверно снижалась частота вентрикулярных аритмий и смертей по сравнению с крысами, получавшими насыщенные жиры [17]. К настоящему времени получен ряд экспериментальных доказательств, что ЭПК и ДГК защищают сердечные клетки от участия в индуцировании и распространении желудочковой тахикардии, которая может привести к остановке сердца и внезапной смерти. Этот защитный эффект омега–3 ПНЖК зависит от их уникальной способности электрически стабилизировать сократительную функцию сердечных клеток [19]. Короче говоря, омега–3 ПНЖК снижают чувствительность сердечных клеток к аритмогенным влияниям [10, 20, 21].

Можно выделить следующие основные антиаритмогенные свойства омега–3 ПНЖК:

1. Антиаритмогенное действие омега–3 ПНЖК осуществляют в форме свободных, т. е. не связанных в мембранных ФЛ, жирных кислот [10, 21].
2. Антиаритмогенное действие не сказывается на размере инфарцированной зоны.
3. Антиаритмогенное действие осуществляется благодаря специфическому ингибированию трансмембранных ионных каналов. В основном омега–3 ПНЖК оказывают влияние на натриевые каналы, но калиевые и кальциевые каналы также могут находиться под их воздействием [22]. Молекулы омега–3 ПНЖК связываются с белками натриевого канала именно в той концентрации, которая ассоциируется с предупреждением развития аритмии [18]. Ингибирование молекулами омега–3 ПНЖК вхождения кальция в клетки через кальциевые каналы L–типа может способствовать предупреждению перегрузки кардиомиоцитов кальцием во время ишемии [25]. Эффект омега–3 ПНЖК также реализуется посредством прямого высокоспецифического действия на экстрацеллюлярный домен калиевого канала [26]. При этом уменьшается поток ионов калия из клетки наружу, вероятно, благодаря связыванию молекулы омега–3 ПНЖК с открытым каналом. ДГК не оказывает влияния на поток калия внутрь клетки.

Первичный эффект омега–3 ПНЖК на мембранный канал состоит в пролонгации его инактивированного состояния. После экспозиции омега–3 ПНЖК с кардиомиоцитом возрастает порог деполяризации и увеличивается электрическая стабилизация сократительных сердечных клеток [19]. Очевидно, это достигается расположением молекулы омега–3 ПНЖК на ключевом месте, соседствующем с трансмембранным каналом. Предполагается, что ориентация омега–3 ПНЖК в клеточной мембране такова, что отрицательно заряженный карбоксильный конец ее молекулы находится вблизи положительно заряженной области альфа–субъединицы ионного канала [19]. Высвобождение молекул омега–3 ПНЖК из ФЛ происходит непосредственно в мембранах кардиомиоцитов. В электрофизиологических исследованиях показано, что омега–3 ПНЖК повышают величину электрического стимула, который требуется, чтобы генерировать активный потенциал примерно на 50 %, и эффективный рефрактерный период [23].

Перечисленные эффекты, развивающиеся в области ишемии миокарда и электрической нестабильности кардиомиоцитов, снижают вероятность развития аритмий [24].

Большое значение имеет и влияние омега–3 ПНЖК на вариабельность сердечного ритма (ВСР). При этом следует отметить, что термин ВСР отражает регулярные, повторяющиеся флюктуации на ЭКГ, которые могут быть качественно описаны и выражены в специфических показателях [27]. ВСР является маркером функции автономной нервной системы. Она снижается при преобладании симпатической нервной системы над парасимпатической. Известно также, что парентеральное применение омега–3 ПНЖК приводит к повышению ВСР [20].

Низкая или сниженная ВСР ассоциируется с плохим прогнозом и повышенным риском внезапной смерти [30–31]. Обратная корреляция между низкой ВСР и смертностью после перенесенного ИМ показана в исследованиях с длительным проспективным наблюдением [29]. В то же время включение рыбьего жира в пищу пациентов, перенесших инфаркт миокарда, увеличивает ВСР, что коррелирует с более низким риском смерти и злокачественных аритмий [28].

Антиаритмогенный потенциал омега–3 ПНЖК продемонстрирован у пациентов, перенесших ИМ [32]. Двенадцатинедельный прием содержащих омега–3 ПНЖК капсул был сопряжен с небольшим, но статистически значимым увеличением показателей ВСР. Возрастание последней в ответ на повышенное потребление омега–3 ПНЖК было обнаружено и у здоровых людей с исходно низкой ВСР [33].

Можно предполагать, что омега–3 ПНЖК увеличивают ВСР посредством нескольких механизмов, уменьшающих ответную реакцию синусового узла на входящие стимулы. Пока нет убедительных данных, что омега–3 ПНЖК оказывают какое–либо центральное действие на автономную нервную систему сердца, ведущее к изменению ВСР, хотя были обнаружены их электрические эффекты на нейроны, подобные полученным в отношении кардиомиоцитов [34]. Поэтому нельзя исключать, что электрофизиологическое действие омега–3 ПНЖК на центральную нервную систему все же может играть определенную роль в предупреждении сердечных аритмий наряду с их доказанным локальным действием на уровне регуляции ионных каналов и электрической стабилизации кардиомиоцитов.

Зависимость эффективности омега–3 ПНЖК от их источника

При использовании омега–3 ПНЖК для коррекции атерогенных и тромбогенных нарушений встает вопрос об их источниках и дозировках. При применении рыбьего жира следует учитывать, что помимо ЭПК и ДГК в нем содержится много w–6 ПНЖК, способных конкурировать с омега–3 ПНЖК в ряде метаболических реакций и существенно ослаблять ряд положительных эффектов последних. В различных видах рыбы и морепродуктов содержится разное количество длинноцепочечных омега–3 ПНЖК [35] (см. таблицу). Если их содержание невелико (треска, корюшка, окунь), то для обеспечения оптимальной дозы омега–3 ПНЖК (2–4 г) требуется потребление избыточного по отношению к физиологической норме количества рыбы. Следует учитывать, что в рыбе помимо омега–3 ПНЖК содержатся проатерогенные НЖК и холестерин. Очевидно, именно поэтому в ряде исследований, особенно проведенных в популяциях, потребляющих кроме рыбы много продуктов, содержащих НЖК, не удалось продемонстрировать антиатерогенное действие омега–3 ПНЖК. Кроме того, при потреблении большого количества морской, особенно хищной, рыбы возникает опасность получить значительную дозу веществ, загрязняющих воду и накапливающихся в рыбе, например ртути.

Значительно легче рассчитывать дозы омега–3 ПНЖК при приеме капсул с рыбьим жиром в более или менее очищенном и концентрированном виде. В работе Chee K.M. и соавт. [36] количество индивидуальных жирных кислот в капсулах, используемых в США, определялось высокоточным методом капиллярной колоночной газожидкостной хроматографии. Содержание ЭПК в образцах рыбьего жира из капсул различного производства составило в среднем 17,3 %, ДГК – 11,5 %. Кроме ЭПК и ДГК в содержимом капсул определялась и альфа–линоленовая кислота. Количество ХС в капсулах с рыбьим жиром было низким – 0,5–8,3 мг/г. Во всех капсулах содержались жирорастворимые витамины: антиоксидант альфа–токоферол (витамин Е) и ретинол (витамин А). В пищевых добавках из масла печени трески содержатся значительные количества витаминов А и D, поэтому количество принимаемых ежедневно капсул с этими добавками следует ограничивать, чтобы избежать передозировки витаминов. При использовании рыбьего жира как источника ЭПК и ДГК необходимо учитывать, что в нем содержатся также w–6 ПНЖК, которые могут конкурировать с омега–3 ПНЖК в ряде метаболических реакций. Среднее содержание НЖК в капсулах составляло 32 % [36].

Для сравнения укажем, что содержание НЖК в курятине составляет в среднем 4,2 %, в говядине – 10 %, в рыбе – 1,2 %. Значительная вариабельность содержания ПНЖК и НЖК в различных капсулах с рыбьим жиром объясняет описанные в литературе различия в их действии на уровень липидов, особенно атерогенных ЛПНП. Таким образом, потребление большого количества капсул с рыбьим жиром с целью обеспечения необходимого количества омега–3 ПНЖК ведет к увеличению общего потребления жиров, как ненасыщенных, так и насыщенных.

Биологически активные добавки в виде капсул, содержащих рыбий жир или его концентрат, которые реализуются в российской аптечной сети, как правило, не сопровождаются полной информацией о количестве индивидуальных омега–3 ПНЖК, а тем более других жирных кислот (в мг/г жира или процентах). Так, для нескольких видов капсул под названием Омега–3 дается только содержание ЭПК и ДГК (от 15 до 30 %). Естественно, возникают вопросы об остальных составных частях этих добавок, прежде всего о доле НЖК. Наиболее расширенные данные представлены в отношении Эйконола, состав жирных кислот которого нельзя считать оптимальным: наряду с 28 % ЭПК и ДГК в нем содержится 30 % НЖК. Представляется, что более целесообразным является производство и использование препаратов, содержащих высокую долю ЭПК и ДГК и не содержащих НЖК.

Все более очевидной становится необходимость производства и широких испытаний лекарственного препарата, состоящего из высокоочищенных концентрированных ЭПК и ДГК, свободного от ингредиентов с конкурирующим действием. Таким препаратом стал Омакор.

Применение Омакора у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (исследование GISSI – Prevenzione)

Омакор (Solvay Pharmaceuticals) представляет собой препарат, содержащий в 1–граммовой капсуле 90 % высокоочищенных и концентрированных омега–3 ПНЖК. Почти все ПНЖК (84 % – 840 мг) представлены ЭПК и ДГК. Основные данные о влиянии препарата Омакор на общую смертность и внезапную смерть у пациентов, недавно перенесших (≤ 3 месяца назад) острый ИМ, получены в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании GISSI – Prevenzione trial (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopzavvivenza nell Ivfarto miocardico Prevenzione) [37, 38]. Включенные в исследование пациенты получали также медикаментозное лечение, стандартное для больных, перенесших ИМ. Им была рекомендована диета средиземноморского типа с высоким содержанием фруктов, рыбы, клетчатки и относительно низким содержанием насыщенных жиров [38–39].

Общее число пациентов, включенных в исследование в 172 центрах, составило 11 324 человека. Они были рандомизированы в четыре группы, примерно по 2800 человек в каждой, которые получали соответственно:

1. Омакор – 1 г в день.
2. Витамин Е ( альфа–токоферол) – 300 мг в день.
3. Омакор + витамин Е.
4. Только стандартное лечение после ИМ (контроль).

Продолжительность лечения составила в среднем 3,5 года. Стандартная терапия включала антиагреганты, ингибиторы АПФ, бета–адреноблокаторы. Препараты, снижающие уровень липидов плазмы крови, в начале исследования принимали 5 % его участников, к концу – 46 % (преимущественно статины пропорционально во всех группах).

Значимое влияние на конечные точки исследования обнаружено только в группах пациентов, принимавших Омакор, – высокоочищенные концентрированные омега–3 ПНЖК. Так, по сравнению с контрольной группой риск достижения исходов первичной комбинированной конечной точки (смертность от всех причин + нефатальный ИМ + нефатальный инсульт) снизился на 15–16 % (р = 0,02). Риск достижения вторичной комбинированной конечной точки (смертность от сердечно–сосудистых заболеваний + нефатальный ИМ + нефатальный инсульт) снизился на 20–21 % (р = 0,006) [37–41]. Анализ причин смертности показал, что снижение риска конечных точек при лечении Омакором было обусловлено главным образом снижением частоты смертельных исходов, в основном случаев внезапной смерти на 45 % (р = 0,006) [38–42]. Ретроспективный анализ сроков развития регистрируемых эпизодов выявил значительное (53 %) и статистически достоверное (р = 0,048) влияние Омакора на риск внезапной смерти, наблюдаемое уже после 4 месяцев лечения. К концу 3,5–летнего исследования снижение риска внезапной смерти при применении Омакора становилось высокодостоверным (р = 0,0006), составляя 59 % от эффекта этого препарата на общую выживаемость.

В течение года после перенесенного ИМ при применении Омакора (1 г в день) риск смерти от всех причин снижался на 20 % и от сердечно–сосудистых заболеваний – на 30 %. При этом сердечная смертность уменьшалась на 35 %, коронарная смертность – на 32 %, а риск внезапной смерти падал на 45 %.

Таким образом, результаты исследования GISSI – Prevenzione [42] показали, что высокоочищенные омега–3 ПНЖК в низкой дозе в форме препарата Омакор (1 г в день), назначавшиеся в составе комплексной терапии больным, перенесшим ИМ, оказывают дополнительный лечебный эффект, выражающийся в снижении смертности, в наибольшей степени внезапной.