Введение
Тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) страдают 5–10% больных этим заболеванием. К особенностям ее течения относятся частые обострения и госпитализации, низкое качество жизни пациентов и повышенный риск смерти. Для лечения ТБА используются высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) совместно с длительно действующими β2-адреноагонистами (ДДБА) или антагонистами лейкотриеновых рецепторов/теофиллином и тиотропия бромидом, в ряде случаев – системные глюкокортикостероиды (СГКС) [1]. Несмотря на проводимое лечение, при ведении пациентов бывает трудно достигнуть контроля астмы [2], в связи с чем возникает необходимость назначения биологической терапии. Она предусматривает использование моноклональных антител против ключевых цитокинов, участвующих в развитии астмы, и требует тщательного отбора пациентов на основании клинических особенностей и биологических маркеров.
В настоящее время в РФ зарегистрировано 5 биологических препаратов, используемых при Т2-эндотипе ТБА: гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину Е (IgE) – омализумаб, к интерлейкину-5 (ИЛ-5) – меполизумаб и реслизумаб, к рецепторам ИЛ-5 – бенрализумаб, антагонист ИЛ-4/13 – дупилумаб [3]. В качестве дополнительных показаний к назначению биологических препаратов рассматриваются назальный полипоз (анти-IgE, анти-ИЛ-5, анти-ИЛ-4/13), атопический дерматит (дупилумаб), гиперэозинофильный синдром (меполизумаб).
Препараты моноклональных антител для лечения тяжелой эозинофильной астмы, встречающейся у не менее чем 50% пациентов с ТБА, в частности меполизумаб, снижают частоту обострений заболевания [4–7], улучшают контроль [6, 7], качество жизни пациентов [4) и функцию легких [7], снижают потребность в СГКС у пациентов с гормонзависимой ТБА [7–9]. Они имеют хороший профиль безопасности [5, 7] и оказывают стойкий эффект при длительном использовании [7, 9, 10]. Опыт применения биологической терапии, в частности меполизумаба, в реальной клинической практике в России относительно невелик.
В качестве примера лечения больного ТБА с использованием меполизумаба приводим собственное клиническое наблюдение.
Клинический пример
Пациентка М. 48 лет, служащая. При обращении предъявляла жалобы на приступы затрудненного дыхания с дистанционными хрипами, одышку при незначительной физической нагрузке, на кашель в течение дня с вязкой трудноотделяемой слизистой мокротой. Потребность в вентолине составляла 6–8 ингаляций в сутки, в т.ч. в ночное время. Симптомы провоцировались физической и эмоциональной нагрузкой, контактом с домашней пылью и шерстью животных, ОРВИ, воздействием резких запахов и табачного дыма. Кроме того, отмечала постоянную заложенность носа, выделения слизистого характера и снижение обоняния. Пользовалась нафтизином 3–4 раза в день и назонексом 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в день.
Из анамнеза болезни известно, что впервые приступы удушья и симптомы аллергического ринита возникли в возрасте 34 лет. В 42 года после обследования пульмонологом был установлен диагноз «БА тяжелого течения». С этого времени непрерывно принимала ИГКС в высоких дозах в сочетании с ДДБА (в течение последних 5 лет – Серетид Мультидиск 50/500 мкг 2 раза в день), дополнительно периодически использовала антигистаминные и антилейкотриеновые препараты, в последние 3 года постоянно применяла тиотропия бромид (Спирива Респимат) по 5 мкг ежедневно. Около 3 лет назад (в 45 лет) появились тяжелые приступы удушья после приема аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Из-за тяжести течения болезни в тот период к лечению были добавлены пероральные ГКС (преднизолон, метипред), которые принимала непрерывно. Их доза постепенно увеличивалась до 5 таблеток в день. В возрасте 47 лет был выявлен полипоз носа, хронический полипозный риносинусит, с этого времени постоянно применяла мометазона фуроат (Назонекс) интраназально по 100 мкг в каждый носовой ход 2 раза в день. Проводились курсы плазмафереза и разгрузочно-диетической терапии, которые давали кратковременный эффект. В течение последних лет 2 раза была госпитализирована в отделение интенсивной терапии по поводу тяжелых обострений БА, интубаций не было. Частота госпитализаций составляла в среднем 2–3 раза в год, вызовы «неотложной помощи» с парентеральным введением СГКС – 1–2 раза в месяц.
Анамнез жизни: образование высшее, бытовые условия хорошие, в квартире животных нет. Профессиональных вредностей нет. Наследственность: у матери аллергическая БА (аллергия к шерсти кошек и собак). Аллергологический анамнез: имеются клинические признаки аллергии к клещам домашней пыли, шерсти кошек и собак, подтвержденные повышенным уровнем аллерген-специфических IgE в сыворотке крови. Уровень общего IgE составил 216 МЕ/мл.
Страдает непереносимостью аспирина и других НПВП, проявляющейся тяжелыми приступами удушья. Гинекологический анамнез: роды 1, постменопауза с 46 лет, гинекологических заболеваний нет. Вредных привычек нет. Не курит и никогда не курила. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит с 25 лет, в ремиссии, терапию не получает; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюксэзофагит с 47 лет, применяет омепразол (Омез) 20 мг 1 раз в день; аутоиммунный тиреоидит с 46 лет, в настоящее время эутиреоз, терапию не проводит; остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника с 45 лет, терапию не проводит.
Объективное обследование. Состояние удовлетворительное. Рост 171 см, масса тела 59,0 кг, индекс массы тела – 20,2 кг/м2. Сознание ясное. Носовое дыхание затруднено, выделений нет. В неврологических позах устойчива. Зрачки D=S, реакция на свет живая, содружественная. Кожа, слизистые обычной окраски, отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена. Пульс – 84 в минуту, ритмичный, симметричный удовлетворительных свойств. Артериальное давление – 125/78 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Частота дыханий – 16 в минуту. Грудная клетка правильной формы, активна в дыхании. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, проводится равномерно во все отделы, свистящие сухие рассеянные хрипы, усиливающиеся на выдохе. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Поколачивание по пояснице безболезненное с обеих сторон. Со стороны костно-мышечной системы – без патологии.
Результаты дополнительного обследования: в клиническом анализе крови количество лейкоцитов – 7,0×109 клеток/л, содержание эозинофилов – 260 клеток/мкл. Оксид азота выдыхаемого воздуха составил 5,5 ppb (норма до 25 ppb), назальный оксид азота – 55,2 ppb (норма до 1000 ppb) на фоне терапии топическими ГКС. Общий IgE крови повышен до 216 МЕ/мл.
Результаты спирометрии: исходно форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 70% должного, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 45%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,55. После пробы с бронхолитиком (400 мкг – 4 вдоха сальбутамола) – ФЖЕЛ –101%, ОФВ1 – 73%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,62. Прирост ОФВ1 составил 820 мл и 64%, что соответствует положительной (≥200 мл и ≥12%) пробе с бронхолитиком. Обращают на себя внимание низкие показатели ОФВ1 (менее 60% от должного), отсутствие нормализации отношения ОФВ1/ФЖЕЛ после пробы с бронхолитиком, что свидетельствует о наличии фиксированной обструкции дыхательных путей, а также высокие показатели прироста ОФВ1.
При компьютерной томографии органов грудной клетки наблюдаются умеренно выраженный пневмофиброз, дисковидные ателектазы в нижних отделах легких с обеих сторон; компьютерной томографией носа и придаточных пазух выявлен полипозный риносинусит, левостороннее искривление носовой перегородки.
Средний балл по вопроснику ACQ-5 составил 3,6 балла, что соответствует неконтролируемому течению заболевания. Качество жизни по вопроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ) составило 85 баллов, т.е. БА оказывала выраженное воздействие на повседневную жизнь пациентки.
Диагноз основной: бронхиальная астма: аллергическая, аспириновая, гормонзависимая с фиксированной обструкцией, с поздним началом, тяжелое течение, неконтролируемая. Аллергический ринит: персистирующий, тяжелое течение. Полипоз носа, хронический полипозный риносинусит. Бытовая, эпидермальная аллергия.
Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, ремиссия. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит. Аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз. Остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника.
Лечение
В связи с тяжелым течением заболевания, частыми обострениями БА на фоне проводимой терапии высокими дозами Серетида, Спиривы и постоянного приема преднизолона при уровне эозинофилов крови 260 кл/мкл пациентке было назначено лечение моноклональным антителом к ИЛ-5 меполизумабом. Меполизумаб применялся по 100 мг подкожно в область плеча или передней поверхности бедра 1 раз в месяц [13]. Побочных явлений после введения препарата (местных или системных) отмечено не было.
Результаты последующего наблюдения
В течение года лечения меполизумабом госпитализаций по поводу БА не было, хотя в течение первого месяца от начала терапии обращалась за «неотложной помощью» по поводу приступа удушья на фоне сильного стресса. В последующем вызовов «неотложной помощи» не было. Дозу преднизолона удалось снизить с 25 мг в сутки (5 таблеток) до 10 мг в сутки (2 таблетки). Пациентка продолжала получать базисную терапию: Серетид Мультидиск 50/500 мкг 2 раза в день, Спирива Респимат по 5 мкг ежедневно, потребность в Вентолине снизилась до 1–2 ингаляций в сутки.
Через 12 месяцев лечения показатели спирометрии несколько улучшились: до пробы с бронхолитиком ФЖЕЛ – 71% должного, ОФВ1 – 61%, проба с бронхолитиком отрицательная, постбронхолитический показатель ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,65. Количество эозинофилов периферической крови составило 74 клетки/мкл. Кроме того, отмечено клиническое улучшение в течении полипозного риносинусита, практически свободным стало носовое дыхание, частично восстановилось обоняние, пациентка значительно реже стала пользоваться Назонексом и нафтизином.
Средний балл по вопроснику ACQ-5 был равен 1,2 балла (менее 1,5 баллов), что соответствует частично контролируемому течению БА, отмечено клинически значимое улучшение (более 0,5 балла) по сравнению с исходным показателем. Также наблюдалось клинически значимое (снижение более чем на 4 балла относительно исходного) улучшение качества жизни, согласно общему баллу вопросника SGRQ, которое составило 57 баллов.
Обсуждение
Пациентка с тяжелым течением БА получала максимально возможный объем терапии (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, СГКС). Несмотря на это, астма продолжала оставаться неконтролируемой и характеризовалась частыми тяжелыми обострениями. Результаты обследования выявили высокие риски последующих обострений (отсутствие контроля заболевания, низкие показатели функции легких, наличие фиксированной бронхиальной обструкции, высокий прирост в пробе с бронхолитиком). При исследовании биомаркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей (подтверждающих наличие Т2-эндотипа БА) часть маркеров на фоне лечения была нормализована (оксид азота выдыхаемого воздуха, назальный оксид азота), но сохранялись повышенными уровни общего IgE крови (более 100 МЕ/мл) и эозинофилов периферической крови (более 150 клеток/мкл), что послужило дополнительным обоснованием целесообразности использования фенотипспецифической терапии меполизумабом – моноклональными антителами к ИЛ-5.
В течение 12 месяцев терапии с использованием Нукалы отмечено снижение количества эозинофилов периферической крови менее 150 клеток/мкл, что сопровождалось существенным улучшением контроля БА, улучшением течения полипозного риносинусита и позволило снизить дозу СГКС.
Заключение
Таким образом, у пациентки с ТБА, неконтролируемой на 5-й ступени терапии (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, пероральные ГКС), с повышенными биомаркерами эозинофильного воспаления (эозинофилы периферической крови более 150 клеток/мкл, уровень общего IgE более 100 МЕ/мл) и низкими показателями функции легких лечение меполизумабом в течение года привело к улучшению контроля заболевания и качества жизни. В результате использования препарата удалось снизить дозу пероральных ГКС более чем в 2 раза и значительно уменьшить использование ресурсов здравоохранения (отсутствие госпитализаций, многократное снижение частоты обращений за «неотложной помощью»).
Согласие пациента
Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.
