Последние годы в мировой эпилептологии ознаменовались внедрением в практическую медицину целого ряда новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Синтез новых АЭП стимулируется достаточно высоким процентом резистентных эпилепсий (20–30 %), значительной частототой политерапии этого заболевания (30–40 %) и, конечно, желанием создать АЭП, характеризующийся наилучшим соотношением эффективность/переносимость, широким спектром активности, простотой применения, отсутствием фармакокинетических взаимодействий и быстрым титрованием.
Российская эпилептология все шире взаимодействует с международной, участвует во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных АЭП. Постоянно сокращается временной период от появления нового АЭП до внедрения его в России. Так, из разработанных за последнее время препаратов, к числу которых относятся ламотриджин (ЛТД, Ламиктал), фелбамат (ФБМ, Талокса), топирамат (ТПМ, Топамакс), габапентин (ГБП, Нейронтин), тиагабин (ТГБ, Габитрил), вигабатрин (ВГБ, Сабрил), окскарбазепин (ОКБЗ, Трилептал), зонисамид (ЗНС, Зонегран), леветирацетам (ЛТЦ, Кеппра), три (ЛТД, ТПМ и ЛТЦ) уже широко используются в России. Зарегистрирован Фармакологическим комитетом, но отсутствует в широкой продаже ВГБ, готовится к регистрации ОКБЗ. Клинический опыт применения ЛТД в России насчитывает уже более 10 лет, ТПМ – 3 года, ЛТЦ – около года. Основное внимание в данной статье сфокусировано на их клинической эффективности. В качестве первоисточников проанализированы результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований за рубежом и открытых постмаркетинговых в России.
Клиническая эффективность препаратов последнего поколения изучается по сходному дизайну. На первом этапе препарат обычно используют при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии в дополнение к проводимой противоэпилептической терапии (в среднем – 2 препаратами). В последующем изучают эффективность в качестве монотерапии и в параллельных подгруппах с применением общепринятых и новых АЭП при впервые выявленной эпилепсии, оптимизируют суточные дозировки и кратность применения. Мета-анализ позволяет стандартизировать эффективность новых АЭП с учетом единого подхода [35].
Как правило, спектр побочных эффектов АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем печени). Некоторые из них являются дозозависимыми: выраженность этих реакций пропорциональна суточной дозе АЭП с учетом дизайна и выборки проанализированных исследований [27]. Другую группу побочных эффектов составляют специфические проявления, присущие только определенному АЭП (например, ограничение полей зрения при применении ВГБ).
Ламотриджин
Несмотря на то что препарат применяется в Европе с 1991 г., а с 1994 г. используется в США, в России ЛТД стал первым представителем последней генерации АЭП. Он успешно прошел клиническое испытание (с 1994 г.) и в 1997 г. был лицензирован к широкому применению. К настоящему времени во всем мире накоплен опыт использования ЛТД у нескольких миллионов больных эпилепсией [29]. Первые публикации о препарате в России относятся к 1994 г. [1].
У ламотриджина широкий спектр действия. Основной противоэпилептический механизм реализуется через Na+-зависимые мембранные каналы и, возможно, также опосредуется Ca++-зависимыми каналами [17]. Препарат обладает линейной фармакокинетикой и существенно не влияет на концентрацию одновременно назначаемых АЭП. Однако использование ЛТД с энзим-индуцирующими препаратами сокращает период его полувыведения приблизительно в 2 раза, а назначение с препаратами вальпроевой кислоты (ВК) требует уменьшения дозы ЛТД в 2 раза из-за замедления его метаболизма. В исследовании Brodie M.J. и Yuen A.W. (1997) сочетанное назначение ЛТД и ВК позволило достичь максимального эффекта, и в настоящее время такая комбинация является общепризнанной [19]. Также имеется ряд публикаций об отсутствии влияния ЛТД на профиль женских половых гормонов, что обосновывает его применение у женщин [31].
Применение ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентных формах парциальной эпилепсии в суточных дозах 300 и 500 мг снижало общую частоту припадков на 36 % и на 50 % урежало все виды пароксизмов у 34 % больных [30]. При этом суточная дозировка 500 мг оказалась более эффективной. Применение комбинированной терапии с введением ЛТД в дозе 50–200 мг/сут в схему лечения больных труднокурабельной эпилепсией (проанализировано 93 случая) позволило достичь ремиссии припадков у 17,2 % пациентов, у 48,4 % больных число припадков снизилось на 50 %, у 34,4 % – эффект был менее выражен [9].
Применение ЛТД в 26 случаях генерализованной, фармакорезистентной эпилепсии в суточной дозе 75 мг в сочетании с ВК и в дозе 150 мг в комбинации с энзим-индуцирующими препаратами позволило добиться снижения частоты генерализованных тонико-клонических припадков более чем на 50 % в половине наблюдений и абсансов в – 33 % [5].
Сравнение ЛТД (100–300 мг/сут) и КБЗ (300–1400 мг/сут) в качестве монотерапии при впервые диагностируемой эпилепсии на протяжении 2 лет выявило практически идентичную эффективность препаратов по показателям редукции общего числа припадков (39 и 38 %), парциальных (35 и 37 %) и генерализованных их форм (47 и 47 %) [180]. Препарат оказался достаточно эффективным в виде монотерапии у 357 больных, при этом были зарегистрированы побочные проявления в виде головной боли (22 %), астении (16 %), кожной сыпи (11 %), тошноты (10 %), головокружения (8 %) и сонливости (8 %) [18, 37]. В отечественном исследовании отмечается высокая эффективность ЛТД при использовании как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими АЭП [6]. При этом наряду с противоэпилептическим авторы наблюдали выраженный нормотимический эффект ЛТД.
Среди нежелательных побочных явлений при применении ЛТД самым грозным является осложнение со стороны кожи и слизистых оболочек – макуло-папулезные высыпания, возникающие обычно в первые 6 недель лечения и требующие немедленной отмены препарата. Для профиликтики данной реакции идиосинкразии рекомендуют строго следовать режиму титрования и не форсировать увеличение дозы, а также не использовать препарат в случаях предшествующего дерматологического заболевания. Не показан ЛТД и при тяжелой миоклонической эпилепсии в связи с возможным ухудшением общего состояния пациента.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ЛТД эффективен при парциальных и генерализованных эпилепсиях в качестве дополнительного средства и при использовании в виде монотерапии. Препарат не влияет на гормональный фон женских половых гормонов. Очень важным свойством ЛТД является его нормотимическое действие.
Топирамат
Препарат введен в клиническую практику в начале 1990-х гг. и уже в 2001 г. был лицензирован к применению в России. К настоящему времени ТПМ во всем мире получали свыше 3 млн пациентов.
ТПМ обладает несколькими механизмами действия (блокада вольтаж-зависимых Na+-каналов, умеренная блокада Са++-каналов, ГАМК-потенцирование, антагонизм к каинатному подтипу глютаматного рецептора, блокада карбоангидразы – намного слабее, чем при применении ацетазоламида) и широким спектром антиэпилептической активности. Применение ТПМ в клинике характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем, включая быструю абсорбцию, длительный период влияния и минимальное взаимодействие с другими АЭП.
ТПМ применяли в качестве дополнительного АЭП в случаях парциальной резистентной эпилепсии у 743 пациентов в 6 исследованиях в суточной дозе от 200 до 1000 мг. Эффективность препараты в сравнении с плацебо по показателю медианы понижения частоты припадков в месяц составила для простых парциальных припадков 57 % (25 % в группе плацебо), сложных парциальных – 43 % (2 % – плацебо) и вторично генерализованных – 58 % (3 % – плацебо) [36]. Препарат был также эффективен в качестве дополнительного АЭП в терапии фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических припадков без фокального начала у пациентов в возрасте 3–59 лет [16]. Полный контроль припадков при использовании ТПМ в дозах до 400 мг/сут достигался в 13 % случаев, снижение частоты более чем в два раза – в 56 %.
Использование ТПМ в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых (25 наблюдений) позволило добиться медикаментозной ремиссии на период до 3 месяцев у 11,4 % больных, 50 %-ное урежение припадков было достигнуто в 40 % случаев [5]. В другой сходной выборке (25 наблюдений) эффект при введении в схему лечения ТПМ был получен в 60–80 % случаев [3]. В исследовании К.Ю. Мухина и соавт. (2003) урежение приступов более чем на 50 % отмечалось при применении ТПМ у 46,5 % пациентов. При идиопатической генерализованной эпилепсии эффект был достигнут в 82 % случаев, полная ремиссия – в 45 %; при парциальной эпилепсии удалось добиться ремиссии и 50 %-ного урежения приступов у 67 % больных [8].
Монотерапию ТПМ изучали в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, в 2 из которых анализировали впервые выявленные случаи заболевания. Назначение ТПМ в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии (100 и 1000 мг/сут) показало его высокую эффективность и хорошую переносимость в максимальной дозе – у 23 % больных была достигнута медикаментозная ремиссия [38]. В данном исследовании все пациенты ранее получали традиционную терапию одним либо несколькими АЭП.
В качестве инициальной терапии ТПМ применяли у 252 пациентов в 2 группах сравнения (50 и 500 мг/сут). При массе тела пациента менее 50 кг применяли дозы 25 и 200 мг/сут. Ремиссии припадков при приеме препарата в дозе 500 (200) мг/сут удалось добиться в 54 % случаев против 39 % – при приеме ТПМ в дозе 50 (25) мг/сут (р = 0,02) [22].
Сравнение суточных дозировок 50 и 400 мг ТПМ (234 и 236 наблюдений в каждой группе) по показателю времени до возникновения первого припадка на фоне терапии показало достоверно лучшие результаты в группе больных, принимавших большую дозу препарата, как на протяжении плацебо-контролируемого периода, так и через 6 месяцев и 1 год [11].
Эффективность монотерапии ТПМ исследовали также в параллельных группах у больных с впервые выявленной эпилепсией: применяли ТПМ по 100 и 200 мг/сут, КБЗ по 600 мг/сут и ВК по 1250 мг/сут. Шестимесячная ремиссия была достигнута у 49 % больных, получавших ТПМ в дозе 100 мг/сут. Во всех остальных группах была отмечена сходная частота такой ремиссии – 44 % [34]. Сообщая о близкой эффективности 100 и 200 мг/сут ТПМ, авторы отмечают лучшую переносимость дозировки 100 мг/сут.
Приведенные исследования свидетельтвует о высокой эффективности ТПМ в качестве монотерапии начиная с дозировки 50–100 мг/сут. Это подтверждают и отечественные авторы [4], однако применяемые ими суммарные дозы были существенно ниже (50–200 мг/сут) по сравнению с зарубежными публикациями (400–500 мг/сут). Подчеркивая хорошую переносимость ТПМ, исследователи обращают внимание на лучший его эффект при вторично генерализованных припадках и меньший – в отношении сложных парциальных приступов. В другом российском исследовании авторы отметили терапевтический эффект ТПМ в 84,4 % случаев, причем наиболее эффективной монотерапия ТПМ была при лобной локализации эпилептического очага [2, 7].
Спектр побочных явлений при использовании ТПМ включает сонливость, головокружение, атаксию, ухудшение зрения, заторможенность, речевые нарушения, ухудшение памяти, парестезии, анорексию, которые отмечаются преимущественно при применении препарата в суточных дозировках 600–1000 мг в составе комплексной терапии. Монотерапия характеризуется меньшей частотой побочных явлений. Специфические побочные реакции проявляются дозозависимым понижением массы тела, нефролитиазом и парестезией. Снижение веса наблюдается преимущественно у лиц с избыточной массой тела за счет уменьшения объема подкожно-жирового слоя. Снижение массы тела пропорционально длительности применения препарата. Механизм этого явления связан предположительно с блокадой карбоангидразы, анорексией и изменением энергетических потребностей организма [12]. Для предотвращения нефролитиаза необходимо учытывать исходную почечную патологию, больные должны получать обильное питье и избегать сочетанного применения ТПМ с блокатором карбоангидразы ацетазоламидом (Диакарб). Снижение когнитивных функций, как правило, наблюдаются в период быстрого титрования дозы и может проявляться снижением концентрации внимания и ухудшением памяти. У подавляющего большинства больных данные симптомы не являются поводом к отмене терапии и проходят в процессе лечения [40].
Таким образом, ТПМ является высокоэффективным АЭП в терапии широкого спектра припадков (как парциальных, так и генерализованных тонико-клонических) как при использовании в качестве дополнительного препарата, так и в виде монотерапии. Благоприятная фармакокинетика и хорошая переносимость ТПМ при сопоставимой с ВК и КБЗ эффективности свидетельствуют о хороших перспективах его использования.
В эксперименте убедительно доказано наличие у ТПМ нейропротективных свойств, подтверждение которых в клинике требует дальнейших исследований.
Леветирацетам
Препарат является одним из последних синтезированных и внедренных в клиническую практику АЭП: в США ЛТЦ лицензирован в США с 1999 г., в России – с 2003 г. Несмотря на столь малый срок применения, число публикаций по препарату растет лавинообразно.
Леветирацетам представляет собой новый АЭП с уникальными свойствами: хорошо растворяется воде и, следовательно, быстро и полностью абсорбируется после перорального применения; имеет линейную фармакокинетику. Препарат не метаболизируется в печени, поэтому лишен аутоиндукции и не влияет на обмен других лекарств, чему также способствует слабое связывание с белками крови [28]. Уникальность ЛТЦ состоит в том, что он не влияет на традиционные мишени для “старых” и “новых” АЭП, не меняет электрофизиологические характеристики неизмененных нейронов in vitro и in vivo, однако подавляет эпилептические реакции патологически измененных (эпилептически перекодированных) нейронов in vitro/vivo. Таким образом, ЛТЦ, являясь высокоселективным АЭП, подавляет только эпилептические разряды [24]. Точные механизмы действия ЛТЦ пока не известны – предполагается, что препарат оказывает противоэпилептический эффект посредством влияния на ионные каналы (Са++, К+), возбуждающие и тормозные нейротрансмиттерные системы; постулируется отличный от других АЭП механизм [17]. Описаны специфические церебральные рецепторы к ЛТЦ [32].
Высокая эффективность препарата в наибольшей степени доказана у больных резистентной парциальной эпилепсией, у которых он применялся в качестве дополнительного АЭП. Накапливаются сведения об эффективности ЛТЦ при генерализованных припадках, а также при использовании в качестве монотерапии (как при впервые выявленном заболевании, так и при замене АЭП) [13, 21].
Эффективность ЛТЦ проанализирована на основании трех (1 американского и 2 европейских) двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, включавших 904 больных резистентной эпилепсией в возрасте от 14 до 70 лет (в среднем – 37 лет) с частотой припадков 2–4 в неделю при длительности наблюдения 12–14 недель. Суточные дозы ЛТЦ составляли 1000, 2000 и 3000 мг. Во всех группах был получен достоверный эффект по сравнению с плацебо [33]. Снижение частоты припадков более чем на 50 % было достигнуто в 20,8–37,1, 35,2 и 39,4–39,6 % случаев при применении препарата в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/сут соответственно. На высокую эффективность ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентной парциальной эпилепсии указывают и другие авторы [20, 39].
При всех дозировках (1000–3000 мг/сут) ЛТЦ хорошо переносился. Снижение дозы либо отмена препарата в связи с побочными явлениями потребовалось у 15 % больных, принимавших ЛТЦ, и у 11,6 % – в группе плацебо. Преимущественно отмечались сонливость, головокружение, тошнота, инсомния, невротизация, астения, головная боль, атаксия, но их частота не отличалась достоверно от таковой в группе плацебо [23]. При длительном приеме ЛТЦ (до 8 лет) в качестве дополнительного АЭП также не выявлись признаки интоксикации и серьезные отклонения лабораторных показателей [25].
Мы располагаем собственным опытом применения ЛТЦ (1000–3000 мг/сут) в качестве дополнительного средства при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии у 14 пациентов в возрасте старше 18 лет за период наблюдения более 3 месяцев. В 13 случаях частота припадков снизилась на 50 %, и только в одном наблюдении – менее чем на 25 %. Ни в одном наблюдении препарат не был отменен из-за побочных явлений. Двое больных до назначения ЛТЦ прошли предоперационное обследование у нейрохирурга с перспективой последующего хирургического лечения. После назначения препарата у одного из них частота припадков снизилась более чем на 50 %, у другого – более чем на 75 %. Полной ремиссии припадков удалось добиться в случае симптоматической височной эпилепсии с грубыми структурными изменениями после герпетического энцефалита. Более чем в половине случаев после добавления в схему лечения ЛТЦ было отмечено улучшение в эмоционально-волевой сфере: улучшилось настроение, больные стали более инициативными, существенно повысилась работоспособность.
Препарат оказался высокоэффективным в качестве дополнительного средства при генерализованной резистентной эпилепсии у 25 взрослых пациентов. В 68 % случаев было достигнуто улучшение, из них в 16 % – полная ремиссия заболевания [26].
Хотя ЛТЦ пока не лицензирован в качестве монотерапии, к настоящему времени опубликован ряд исследований, свидетельствующих о его высокой эффективности как препарата выбора, клинически и статистически подтвержденной при сравнении с применявшимися ранее АЭП [13]. Первоначально ЛТЦ использовали в качестве дополнительного АЭП при парциальной резистентной эпилепсии (505 пациентов). Впоследствии, по достижении медикаментозной ремиссии, 49 больных продолжали получать ЛТЦ как монотерапию на протяжении от 3 месяцев до 5,5 лет, припадки при этом отсутствовали. В другом исследовании ЛТЦ применяли у 13 больных с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. В 46 % случаев была достигнута ремиссия, в 38 % – частота приступов снизилась более чем на 50 %. У 2 пациентов препарат был отменен в ранние сроки титрования дозы из-за развития раздражительности [10]. В тех случаях, когда потребовалась отмена ЛТЦ, у больных еще до назначения препарата были отмечены психические нарушения. В плацебо-контролируемых исследованииях частота поведенческих расстройств, депрессий и психозов при приеме ЛТЦ достоверно не повышалась [15].
Препарат позволял добиться ремиссии припадков на период свыше 9 месяце и при первично генерализованной эпилепсии (абсансы, миоклонические и генерализованные тонико-клонические приступы и их сочетание), резистентной к лечению (одним или несколькими АЭП). Во всех 3 наблюдениях ремиссия была достигнута при монотерапии ЛТЦ в суточной дозе 625–1500 мг [21].
Уникальность механизмов действия ЛТЦ, благоприятная фармакокинетика, высокая эффективность и хорошая переносимость препарата, а также широкий спектр активности выводят его в разряд высокоперспективных АЭП. Препарат эффективен как в качестве дополнительного средства, так и при монотерапии.
Таким образом, расширение спектра АПЭ существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в т. ч. ее труднокурабельных форм. Все имеющиеся в российской аптечной сети АЭП последнего поколения (ЛТД ТПМ и ЛТЦ) оказались эффективными как в комбинации с другими АЭП, так и в качестве средств монотерапии. Различная химическая структура, множественные синергичные механизмы действия, линейная фармакокинетика, простота применения, отсутствие необходимости исследования концентрации препарата в крови, высокая эффективность и хорошая переносимость “новых” АЭП способствует тому, что их все шире внедряют в практическую эпилептологию. Следует отметить, что ни один из перечисленных АЭП не является “золотым стандартом” в терапии эпилептических припадков, однако знание их положительных и отрицательных качеств позволяет врачу оптимимизировать противоэпилептическую терапию и избежать дискредитации этих препаратов в результате их неправильного применения. Основные положительные и нежелательные свойства ЛТД, ТПМ и ЛТЦ отражены в таблице. Дальнейшие исследования позволят уточнить место каждого АЭП новой генерации в терапии эпилепсии.
