Гливек (иматиниба мезилат) – первый зарегистрированный ингибитор тирозинкиназы с доказанной клинической эффективностью при лечении злокачественных опухолей [1]. Применение Гливека при GIST позволило увеличить медиану продолжительности жизни пациентов с диссеминированными GIST с 12 до 57 месяцев [2].
К настоящему времени опубликованы результаты исследований III фазы: US (S0033) и EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [3, 4]. В обоих исследованиях все пациенты были рандомизированы в две группы, получавшие 400 и 800 мг/сут Гливека соответственно.
В исследовании US (S0033) участвовали 694 пациентов. Основной целью этого исследования была оценка общей выживаемости пациентов в двух сравниваемых группах. Медиана общей выживаемости на момент публикации еще не была достигнута. Двухлетняя выживаемость составила 78 % в группе пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут, и 73 % – в группе пациентов, получавших препарат по 800 мг/сут. Безрецидивная выживаемость в группе 400 мг составила 50 %, в группе 800 мг – 53 %. Одно из условий исследования – увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при выявлении признаков прогрессирования в группе пациентов, получавших 400 мг/сут. У 164 больных обнаружено прогрессирование заболевания, в 88 случаях из 164 доза Гливека была увеличена с 400 до 800 мг/сут. Медиана длительности наблюдения за пациентами, которым удвоили дозу препарата (до 800 мг/сут), составила 307 дней, при этом у 5 (7 %) из 68 оцененных пациентов отмечен частичный регресс, а у 20 (29 %) – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования у пациентов при увеличении дозы Гливека составила 4 месяца медиана общей выживаемости – 19 месяцев.
Ни по показателям общей выживаемости, ни по показателям времени до прогрессирования, ни по эффективности лечения данное исследование не обнаружило преимуществ назначения Гливека в дозе 800 мг/сут против 400 мг/сут при диссеминированных GIST. Однако отмечено, что у больных с прогрессированием на дозе Гливека 400 мг/сут удается добиться эффекта при удвоении дозы (до 800 мг/сут).
В исследование EORTC были включены 946 пациентов. Все больных рандомизировали в две группы по 473 пациента в каждую. Пациенты 1-й группы получали Гливек в дозе 400 мг/сут, 2-й группы – 800 мг/сут. Одним из условий исследования было, как и в исследовании US (S0033), увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при прогрессировании процесса на фоне стандартной дозы. Эффективность применения Гливека в двух группах составила: в 5 % случаев – полная ремиссия, в 47 % – частичная ремиссия, в 32 % – стабилизация болезни. Общая выживаемость в течение 2 лет достигла 69 % в группе 400 мг, 74 % – в группе 800 мг. Время до прогрессирования было на 5 месяцев больше в группе 800 мг, чем в группе 400 мг. Из 97 пациентов, которым суточная доза при прогрессировании была увеличена с 400 до 800 мг/сут, у 2 – достигнута частичная ремиссия, у 30 – стабилизация болезни.
Более поздние результаты опубликованы в апреле 2005 г. [5]. Прогрессирование выявлено у 247 пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут, из них 133 (55 %) увеличили дозу препарата до 800 мг/сут. Медиана времени лечения после увеличения дозы Гливека составила 112 дней, прогрессирование заболевания было ведущей причиной прекращения лечения (у 88,4 % больных). У 3 (2,3 %) пациентов достигнут частичный регресс, у 36 (27,1 %) – стабилизация болезни. Медиана длительности частичного регресса и стабилизации болезни составила 153 дня, медиана времени до прогрессирования – 81 день. У 67 пациентов (53,3 %) отмечены прогрессирование болезни или смерть в течение 3 месяцев. Более одного года без признаков прогрессирования болезни оставались живыми 18,1 % пациентов.
Мета-анализ данных EORTC и US (S0033) исследований (1640 пациентов) показал, что Гливек в дозе 800 мг/сут достоверно (р = 0,017) улучшает безрецидивную выживаемость пациентов с мутацией в экзоне 9 по сравнению с другими генотипами [8]. На основании полученных данных Альянс ведущих американских онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) рекомендовал терапию Гливеком в дозе 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9.
Исследования III фазы показали, что эффективность применения двух дозовых режимов одинакова, и нет существенных преимуществ в общей выживаемости при применении более высокой дозы, хотя увеличение дозы Гливека при выявлении прогрессирования заболевания у части больных позволяет достигать эффекта лечения или стабилизации.
Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными GIST следует назначать Гливек в дозе 400 мг/сут, а при выявлении прогрессирования заболевания увеличивать дозу до 800 мг/сут, что может позволить добиться повторного эффекта.
В марте 2004 г. состоялась консенсусная конференция, на которой были разработаны рекомендации по лечению GIST. Их опубликовали в апреле 2005 г. (Blay J.Y. и соавт.) [6].
Ниже изложены основные положения этих рекомендаций:
- для постановки диагноза необходимо обязательное определение иммуногистохимическим методом маркера CD 117 (С-KIT), а также CD 34, liS 100, десмина, гладкомышечного актина; в случае если экспрессии С-KIT в опухоли не выявлено, необходимо определение мутаций в генах KIT и liDGFRA (lilatelet-derived growth factor recelitor);
- полная резекция опухоли с негативными краями резекции – стандартное хирургическое лечение;
- адъювантное и неоадъювантное назначения Гливека (в настоящее время находится на стадии изучения и не является стандартом терапии GIST);
- лечение Гливеком следует начинать при появлении рецидива заболевания после радикальной операции или первоначально диссеминированных GIST;
- рекомендуемая стартовая доза Гливека – 400 мг/сут;
- при возникновении прогрессирования на дозе Гливека 400 мг/сут ее следует удвоить (до 800 мг/сут), что в 2,3 % случаев приводит к частичному регрессу, а в 27,1 % – к стабилизации болезни [4];
- лечение Гливеком проводится до момента прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости препарата;
- эффективность терапии Гливеком оценивают не только по уменьшению размеров опухоли (RECIST-критерии), но и по снижению плотности по данным компьютерной томографии (КТ) с внутривенным контрастированием;
- роль хирургического лечения при метастатических GIST в настоящее время до конца не изучена. Существуют данные, что хирургическое лечение показано на фоне терапии Гливеком в том случае, если возможно удалить все опухолевые узлы в момент достижения максимального эффекта (т. е. когда опухоль на фоне лечения становится резектабельной) [7].
С 2001 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН организован центр по лечению больных GIST. В отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей РОНЦ Гливек назначен 32 больным, страдающим GIST в поздней стадии, у которых была выявлена следующая локализация первичной опухоли: желудок – 43,7 % случаев, тонкая кишка – 37,5 %, толстая кишка – 9,4 %, без ясного первичного очага – 9,4 %. Первичная опухоль удалена у 21 (65,6 %) пациента. Медиана времени от операции до прогрессирования болезни составила 13 месяцев (4–267 месяцев). Ко времени назначения Гливека у 11 (34,3 %) больных первичная опухоль была неудаленной, метастазы в печени обнаружены в 84,4 % случаев, в брюшной полости – в 71,8 %, в легких – в 3,1 %, в костях – в 3,1 %. У всех больных до применения Гливека диагноз GIST установлен по данным гистологического и иммуноморфологического исследований. До лечения и затем каждые 3 месяца больным выполнялась КТ, ультразвуковая томография осуществлялась каждые 1,5 месяца.
Гливек назначали по 400 мг ежедневно длительно. Медиана времени наблюдения составила 22,5 месяца (от 3 до 53 месяцев). Лечебный эффект проанализирован у 31 пациента и оценен по изменению размеров опухолевых узлов, согласно стандартным критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), изменению плотности опухолевых узлов (дополнительно), а также времени до прогрессирования.
Прогноз у таких больных, по нашим и мировым данным, совсем недавно был неутешительным (2–3 месяца). Гливек продемонстрировал высочайшую лечебную активность при GIST в запущенной фазе болезни. Терапия этим препаратом привела к полному симптоматическому эффекту уже в первые недели лечения. При использовании Гливека частичный регресс опухолевых узлов достигнут у 22 (68,7 %) пациентов. В этой группе ремиссии длительностью 6–10 месяцев зарегистрированы у 5 пациентов, 11–15 месяцев – у 7, более длительные ремиссии (от 23 до 53 месяцев) – у 10 больных. Максимальный эффект от лечения наблюдался через 2–3 месяца в 12 случаях, через 4–6 месяцев – в 9, через 8 месяцев – в 1 случае. У двух больных на фоне эффективного лечения Гливеком дополнительно выполнено удаление остаточных опухолевых узлов в брюшной полости, затем терапия Гливеком была продолжена. К настоящему времени у этих пациентов болезнь не прогрессирует в течение 53 и 47 месяцев соответственно.
Длительная стабилизация болезни (Ћ 6 месяцев) наблюдалась у 8 (25 %) больных, а более 10 месяцев (от 22 до 50 месяцев) – у 5 пациентов. Таким образом, частичная ремиссия и длительная стабилизация достигнуты в 93,7 % случаев. Раннее прогрессирование болезни при назначении Гливека отмечено только у одного пациента.
Изменение структуры опухолевых узлов в случаях частичного эффекта или длительной стабилизации выражалось в образовании кистозных полостей. Такое явление не описано при других злокачественных опухолях.
Побочные эффекты Гливека оценены у всех 32 больных. Токсичность препарата была минимальной, как правило I–II степени, и не требовала сопутствующего лечения. Наиболее часто отмечались периорбитальные отеки, сохранявшиеся в течение всего лечения. В начале терапии возможно появление сыпи, тошноты, диареи, однако на фоне продолжающегося лечения интенсивность и частота этих побочных эффектов уменьшаются, что может быть связано со снижением средней концентрации препарата при его длительном применении.
Клинический случай 1. Больной П. 1942 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль прямой кишки с метастазами в печени.
В мае 2005 г. в РОНЦ в отделении колопроктологии выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки по поводу опухоли среднеампулярного отдела прямой кишки, при ревизии органов брюшной полости обе доли печени замещены массивными метастазами, интраоперационно признанными нерезектабельными. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль прямой кишки, III степень злокачественности, CD 117 – (2+), CD 34 – (3+), виментин – (2+).
С июня 2005 по декабрь 2005 г. пациент получал лечение Гливеком в дозе 400 мг/сут. При оценке эффекта через 3 месяца отмечена стабилизация болезни по критериям RECIST, однако наблюдалось формирование кистозных полостей, резкое снижение плотности определяемых очагов в печени с 51 (плотность соответствует солидному образованию) (рис. 2а) до 20 ЕДН (плотность соответствует жидкости) (рис. 2б). Лечение Гливеком было продолжено, через 6 месяцев отмечено прогрессирование заболевания: появление новых очагов мягкотканой плотности (рис. 2в).
Клинический случай 2. Больная Н. 1952 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки с метастазами по брюшине.
В апреле 2004 г. в РОНЦ РАМН была выполнена резекция тонкой кишки, надвлагалищная ампутация матки с придатками по поводу GIST тонкой кишки. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль тонкой кишки, II степень злокачественности по системе FNCLCC, CD 117 – (3+), виментин – (2+), гладкомышечный актин – (1+).
По данным КТ, при динамическом наблюдении выявлены множественные метастазы по брюшине. Под передней брюшной стенкой в проекции большого сальника определено множество узлов, размеры одного из конгломератов на уровне пупка – до 9,0 і 5,7 см, сзади от мочевого пузыря опухолевый конгломерат, сливающийся с изображением петель толстой кишки и задней стенкой мочевого пузыря общим размером 13,2 і 10,3 см, в брюшной полости большое количество свободной жидкости.
С декабря 2005 г. назначен Гливек в дозе 400 мг/сут. На момент начала лечения у больной были жалобы на увеличение живота в объеме, учащенное мочеиспускание, пальпировался массивный опухолевый конгломерат в брюшной полости (рис 1а).
Через три месяца от начала лечения отмечен выраженный клинический эффект: уменьшение живота в объеме, нормализация мочеиспускания, при пальпации живота опухолевый конгломерат, определяемый ранее, перестал определяться (при контрольной КТ в марте 2006 г. отмечен частичный регресс, уменьшение размеров опухолевого конгломерата на 47 %). При контрольном обследовании в июне 2006 г. (через 6 месяцев от начала лечения) отмечен полный эффект, по данным КТ брюшной полости и малого таза, опухолевых узлов не определялось (рис. 1б). Пациентка до настоящего времени получает Гливек в дозе 400 мг/сут (17 месяцев), полный эффект сохраняется (по данным последнего обследования в мае 2007 г.).
В настоящее время ведется дальнейшее изучение эффективности терапии Гливеком, методов оценки результатов лечения, рациональной тактики при прогрессировании после частичного регресса или стабилизации болезни, осуществляется анализ молекулярно-биологических маркеров.
