Введение
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются одним из наиболее важных в прогностическом отношении осложнений хронической болезни почек (ХБП) [1–3]. Хорошо известно, что почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция (Са) и фосфора (Р), поэтому снижение их функции
немедленно ведет к нарушению всех звеньев регуляции этих важнейших для организма элементов [4, 5]. Эта проблема особенно значима в детском возрасте, т. к. нарушение фосфорно-кальциевого обмена может приводить детей к более тяжелым осложнениям, чем взрослых [2, 3].
Постепенная потеря почечных функций при ХБП приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Персистирующее повышение паратгормона (ПТГ) в крови через Са-зависимые механизмы отрицательно влияет на функции многих органов и систем [4, 6, 7]. Основным следствием ВГПТ и нарушения фосфорно-кальциевого обмена является формирование почечной остеодистрофии, сопровождающейся болями в костях и выраженными деформациями скелета. Кроме того, нарушение фосфорно-кальциевого обмена вызывает задержку роста у детей, кожный зуд и внескелетную
кальцификацию [8].
Таким образом, ВГПТ и нарушение фосфорно-кальциевого обмена не только значительно ухудшают качество жизни, но и могут влиять на повышение смертности больных ХБП, особенно в условиях длительной диализной терапии [9, 10].
Стандартное лечение ВГПТ включает диету с низким содержанием Р и терапию активными метаболитами витамина Д, фосфатбиндерами и препаратами Са. Однако диета с ограничением продуктов, содержащих Р, может с трудом применяться у детей, т. к. одновременно снижает потребление белка [11, 12]. В то же время вызванное применением лекарственных препаратов увеличение кишечного всасывания Са и Р может приводить к гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Высокий уровень Са в сыворотке крови способствует снижению секреции ПТГ, поскольку активирует Са-чувствительные рецепторы (CаSR) и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к
уменьшению продукции ПТГ паращитовидными железами. При этом он многократно повышает риск метастатической кальцификации, включая отложение Са в коронарных сосудах, увеличивая риск смертности от кардиоваскулярных осложнений [9, 10]. Кроме того, существуют данные о том, что высокие дозы активных метаболитов витамина Д могут замедлять рост детей с ХБП V стадии [13]. Все это заставляет применять вышеперечисленные препараты с большой осторожностью и значительно сужает возможности коррекции фосфорно-кальциевых нарушений.
Таблица 1. Характеристика пациентов, получающих цинакальцет.
поскольку активирует Са-чувствительные рецепторы (CаSR) и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к уменьшению продукции ПТГ паращитовидными железами. При этом он многократно повышает риск метастатической кальцификации, включая отложение Са в коронарных сосудах, увеличивая риск смертности от кардиоваскулярных осложнений [9, 10]. Кроме того, существуют данные о том, что высокие дозы активных метаболитов витамина Д могут замедлять
рост детей с ХБП V стадии [13]. Все это заставляет применять вышеперечисленные препараты с большой осторожностью и значительно сужает возможности коррекции фосфорно-кальциевых нарушений.
Цинакальцет относится к кальцимиметикам II типа, являющимся аллостерическими модуляторами СаSR. Предполагается, что они взаимодействуют с мембранным сегментом CaSR, повышая чувствительность рецепторов к Са и уменьшая выброс ПТГ [14]. Несколько клинических исследований продемонстрировали эффективность цинакальцета в снижении уровня ПТГ при одновременном снижении концентрации Са и Р в крови у взрослых пациентов с ВГПТ на диализе и после
трансплантации [15].
Существовали опасения, что цинакальцет может нарушить рост костей у детей. Однако затем было показано, что активация СаSR сильнее активирует, чем подавляет, рост кости в длину [16]. Активация CaSR в паращитовидных железах теоретически может привести к более значительному снижению уровней Са и Р в крови у детей, чем у взрослых, поскольку их скелет развивается гораздо активнее.
Тем не менее опыт применения у детей показал эффективность лечения их цинакальцетом без значительных побочных эффектов. Терапия кальцимиметиками позволяла справляться с неконтролируемым повышением ПТГ в крови и избегать паратиреоидектомии [11, 17, 18]. Целью данного исследования стала оценка эффективности цинакальцета у детей с ХБП V стадии.
Материал и методы
Наша работа представляет собой опыт применения цинакальцета (Мимпара®) у детей с ХБП V стадии и ВГПТ в 2009–2011 гг. в отделении трансплантации почки Российской детской клинической больницы (заведующий отделением –д.м.н. А.Л. Валов) и в Детском центре диализа и гравитационной хирургии крови Детской городской клинической больницы им. Св. Владимира (руководитель центра – к.м.н. Д.В. Зверев).
Лечение цинакальцетом проводилось 13 пациентам в возрасте 11,84 ± 5,83 года (от 10 месяцев до 16 лет), среди которых мальчиков было 7, девочек – 6. Почти все дети находились на заместительной почечной терапии (ГД/ПД = 6/7), за исключением одного ребенка (n = 10). Длительность лечения
составляла от 2 месяцев 11 дней до года. Причиной для отмены цинакальцета у пациентов в отделении трансплантации почки являлась пересадка почки, в Центре гравитационной хирургии
крови и гемодиализа – выраженное снижение ПТГ, двое детей выбыли из наблюдения, поскольку перестали посещать прием нефролога (подробная характеристика каждого пациента дана в табл. 1).
Для оценки эффективности лечения цинакальцетом всем детям проводилось определение таких биохимических маркеров, как ПТГ, Са, Р, кальций-фосфорное произведение (СахР), щелочная фосфатаза (ЩФ). Определение данных биохимических маркеров проводилось до начала лечения и
ежемесячно, за исключением ПТГ (каждые 3 месяца), согласно рекомендациям K/DOQI. Доза цинакальцета в среднем составляла 0,77 ± 0,27 мг/кг, у некоторых детей она корректировалась, исходя из биохимических параметров (табл. 1). В комплексное лечение ВГПТ также входил прием кальция карбоната (доза от 2 до 4 г/сут) и при снижении показателей Р в крови – активные метаболиты витамина Д в дозе от 0,2 до 1,0 мкг/сут. Дизайн лечения детей с ВГПТ представлен на рис. 1.
Рисунок 1. Дизайн лечения пациентов с вторичным гиперпаратиреозом.
Обработка результатов проводилась с помощью пакета статистического анализа Statistica 7.0. Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики: вычисление средних значений и их стандартных отклонений (М ± ð). Для определения оценки
изменений значений биохимических маркеров в парных образцах в динамике использовался критерий Вилкоксона. Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
К настоящему времени накоплен небольшой опыт по использованию цинакальцета детьми с ХБП V стадии. Лишь в трех проспективных исследованиях, проведенных в 2007–2010 гг. и содержащих малочисленные группы (6/7/9), оценена эффективность цинакальцета среди детей. Кроме того, длительность этих исследований варьировалась от месяца до 3 лет и включала детей разного возраста – от года 1 месяца до 17 лет [17–19].
В нашем исследовании эффективность терапии цинакальцетом определялась биохимическими показателями кальций-фосфорного обмена, к которым относится концентрация ПТГ, Са, Р и ЩФ и СахР-произведение. Динамика данных показателей в исследуемой группе представлена в табл. 2.
При анализе полученных данных отчетливо заметно, что медиана концентрации ПТГ достоверно снижена уже к месяцу от начала лечения (Z = 2,43, p = 0,015), далее тенденция к снижению сохранялась к трем и шести месяцам (Z = 2,1, p = 0,04, и Z = 2,0; p = 0,041 соответственно).
Аналогичные результаты получены в предыдущих исследованиях [11, 17,18]. Детальное изучение динамики концентрации ПТГ у каждого пациента, изображенное на рис. 2, демонстрирует,
что доля пациентов со значимым уменьшением концентрации ПТГ спустя месяц от начала лечения составляла 38 %, к трем месяцам снижение наблюдалось уже среди 75 % пациентов и у всех 5 (100 %) пациентов, продолжавших получать цинакальцет, достоверно снизился ПТГ к шести месяцам. Проведенное исследование долгосрочного действия цинакальцета у взрослых пациентов с ХБП V стадии, находящихся на гемодиализе, продемонстрировало сохранение сниженного уровня ПТГ
после 6 месяцев лечения в дальнейшем [15, 19, 20]. Следует отметить, что концентрация Са на фоне лечения цинакальцетом фактически не претерпела изменений, что безусловно позволило нам продолжить лечение. Аналогичные результаты нами получены и по концентрации ЩФ. Отсутствие значимого эффекта на уровень ЩФ вполне объяснимо, поскольку выраженное снижение ПТГ на фоне лечения цинакальцетом не обеспечивает полного излечения ВГПТ, особенно среди детей с ХБП V стадии. В пользу этого четко свидетельствуют результаты клинического исследований немецких авторов [11]. Однако такой показатель, как концентрация Р в крови, резко снизился уже спустя месяц от начала лечения (Z = 2,35, p = 0,02) у 53 % детей (рис. 3), затем вновь отмечено повышение, но к четырем и пяти месяцам от начала лечения у 85 и 83 % больных отмечено достоверное снижение концентрации P (Z = 2,03, p = 0,04 и Z = 2,2, p = 0,03 соответственно), но данное снижение не было постоянным. И как следствие этих изменений отмечено уменьшение СахР-произведения к первому и
четвертому месяцам (рис. 4) от начала лечения у 38 и 57 % детей (Z = 2,3, p = 0,019 и Z = 2,2, p = 0,028 соответственно).
Таблица 2. Показатели биохимических маркеров до и на фоне лечения цинакальцетом.
Рисунок 2. Динамика концентрации ПТГ на фоне лечения цинакальцетом.
Рисунок 3. Динамика концентрации фосфора (P) на фоне лечения цинакальцетом.
Рисунок 4. Динамика кальце-фосфорного произведения (CaxP) на фоне лечения цинакальцетом.
Хотелось бы подчеркнуть, что наши данные перекликаются с результатами предыдущих исследований по использованию цинакальцета у детей. В одном исследовании (длительность более 4 недель [17]) продемонстрировано значительное снижение среднего уровня сывороточного P и CaхP-произведения.
В двух других, более длительных, исследованиях, несмотря на общее значительное снижение сывороточного ПТГ, уровни Са, Р и СахР-произведения существенно не изменялись [17, 18]. Отсутствие стойкого либо гипокальциемического, либо гипофосфатемического эффекта у детей могло быть
обусловлено и неоткорректированной дозой цинакальцета, т. к. отсутствие клинического исследования по данному препарату среди детей не определило точной лечебной дозы. Необходимо подчеркнуть, что в ходе лечения у наших пациентов не наблюдалось побочных эффектов данного препарата, к которым относятся выраженная гипокальциемия, рвота, тошнота, судороги.
Ограничения в интерпретации результатов данного исследования, связанные прежде всего с относительной малочисленностью группы пациентов, в него включенных, понятны. Тем не менее наш опыт применения цинакальцета детьми с ХБП V стадии в целом является обнадеживающим. Воздействие цинакальцета на гистологические характеристики кости, артериальное давление, кальцификацию мягких тканей и течение сердечно-сосудистых заболеваний должно быть детально изучено в больших популяциях. Кроме того, предстоит выяснить действие цинакальцета на уровень тестостерона, снижение которого наблюдалось среди 30 % мужчин после 6 месяцев лечения цинакальцетом (неопубликованные данные Amgen, Европа). Хотя механизм гипотестостеронемии, обусловленной действием цинакальцета, до сих пор не установлен, данный побочный эффект может ограничивать прием препарата мальчиками-подростками.
Общепризнанно, что CASR экспрессируются на ростовых пластинках хондроцитов эпифиза и влияют на пролиферацию, а также дифференцировку этих клеток in vitro [21, 22]. Недавно проведенное исследование на крысах с уремией отрицательного влияния цинакальцета на функции хондроцитов не
выявило [22]. Эффекты модуляции этого рецептора во время активного периода роста скелета ребенка неизвестны и требуют тщательной оценки при более широком использовании цинакальцета в педиатрической практике. Определение темпов роста костной ткани на фоне изменения биохимических маркеров (Са, Р, СахР и ЩФ) должно стать объектом дальнейших исследований.
Таким образом, цинакальцет позволяет добиваться достоверного снижения сывороточного уровня ПТГ среди детей с ХБП V стадии и неконтролируемым ВГПТ. Средняя эффективная доза цинакальцета у данной категории больных составляет от 0,5 до 1,1 мг/кг (0,77 ± 0,27 мг/кг). Влияние цинакальцета на параметры, характеризующие фосфорно-кальциевый обмен у детей с ХБП, требует дальнейшего
уточнения.
