В последние годы к современным психотропным средствам, в частности к тимоаналептикам, предъявляются все более высокие требования. Они касаются не только высокой клинической эффективности, широкого или избирательного профиля клинического действия, сбалансированности соотношения стимулирующих и седативных свойств и благоприятного профиля побочных эффектов, но и быстроты наступления терапевтического эффекта, хорошего взаимодействия с психотропными и соматотропными препаратами, возможности улучшения социальной адаптации и качества жизни больных и даже удобства приема лекарства. Особое внимание уделяется вопросам достижения больными состояния ремиссии после курсового лечения и предупреждения рецидивов [7].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и представители более нового поколения антидепрессантов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – в значительной степени удовлетворяют этим требованиям. Однако при выборе антидепрессанта практикующему врачу бывает трудно сделать выбор между уже хорошо знакомыми и современными препаратами.
Пароксетин – хорошо изученный и уже достаточно длительно применяемый в психиатрии антидепрессант из группы СИОЗС. По химическому строению он является производным пиперидина сложной бициклической структуры. Препарат селективно ингибирует обратный захват серотонина (константа торможения составляет 1,1) и демонстрирует отсутствие или незначительное влияние на другие рецепторные системы [28, 29]. Так, выявлено его слабое сродство с a1-, a2- и b-адренорецепторами, дофаминовыми (D2), гистаминовыми и серотониновыми (5НТ1, 5НТ2) рецепторами. Однако у препарата выявлен некоторый тропизм к мускариновым рецепторам, что приводит к незначительному холинолитическому действию.
При приеме внутрь пароксетин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, распределяется между эритроцитами и плазмой, а за счет липофильных свойств легко распределяется по всему организму. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию пароксетина. При метаболизме в печени активные метаболиты не образуются. Пик плазменной концентрации пароксетина при однократном приеме определяется через 2–10 часов. Устойчивая концентрация препарата достигается лишь только при применении препарата в течение 1–2 недель [20]. Длительность периода полувыведения от 16 до 21 часа дает возможность назначать пароксетин 1 раз в сутки, что особенно важно для больных, находящихся на амбулаторном лечении. Возможность однократного дозирования значительно повышает комплаентность у этого контингента больных, а в стационаре – освобождает значительное количество времени медицинского персонала [5].
Большим достоинством препарата является возможность его применения как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, что обусловлено значительным разрывом между терапевтическими и токсическими дозами и незначительным числом побочных эффектов.
В литературе обнаружены различия в отношении показателей эффективности пароксетина, что можно объяснить таковыми в длительности терапии больных и методах оценки. Так, по данным Montgomery S.A. и Dunbar G. (1993), положительный эффект (оцениваемый по редукции общего счета на 50 % и более по шкале HAMD-17 или HAMD-21) при лечении пароксетином депрессивных состояний достигается у 65–78 % больных. При оценке по шкале глобального клинического впечатления описывается более высокая эффективность, составляющая 89,9 % у пациентов, страдающих депрессиями, и 77 % – у больных с паническими атаками [5]. Однако исследование Dorman T. (1992) выявило только 48 %-ную эффективность лечения к концу 6-й недели терапии [13].
Тем не менее в настоящее время наблюдается тенденция к смещению акцентов с изучения эффективности фармакотерапии к исследованию состояний ремиссий после курсового лечения больных. При этом понятие “ремиссия” включает не только практически полную редукцию клинических проявлений болезни (клиническая ремиссия), но и улучшение социально-трудовой адаптации и самооценки пациентов (функциональная ремиссия) [1]. В клинической практике пациенты редко достигают состояния с полным отсутствием каких-либо симптомов депрессии (полная ремиссия). В большинстве случаев при формировании ремиссии у больных сохраняются остаточные симптомы (неполная ремиссия), свидетельствующие о высокой вероятности рецидива заболевания и способствующие более низкому уровню социальной адаптации.
Boulengera J-P. и соавт. (2006) и Arminen S-L. и соавт. (1994) показали, что после 12 недель лечения пароксетином больных с тяжелой депрессией доля пациентов, достигших ремиссии, составила от 44 до 51,1 %, а к 24-й неделе их количество увеличилось до 66,8 % [9, 10]. В то же время данные, полученные Graam L.F. с соавт. (1990), были не столь обнадеживающими: только 22 % больных достигли состояния ремиссии к концу шестой недели терапии [18].
В исследовании Гуровича И.Я. и Шмуклера А.Б. (1997) выявлено, что при быстром уменьшении глубины депрессии у ряда больных некоторое время сохранялась остаточная симптоматика в виде нестойкого депрессивного аффекта, который, однако, в дальнейшем при продолжении приема препарата или наращивании доз полностью редуцировался [3].
Другой важной проблемой является стойкость состояний ремиссии, т. к. существует период повышенной “уязвимости”, когда раннее прекращение лечения после видимого улучшения сопровождается обострением. Общепринятой является точка зрения о необходимости приема антидепрессанта в течение не менее 4 месяцев для полного купирования текущего эпизода и предотвращения рецидивов.
При применении пароксетина в качестве поддерживающей терапии показана его эффективность с точки зрения как поддержания терапевтической ремиссии, так и профилактики депрессивных фаз. Так, достаточно длительное сравнительное двойное слепое исследование показало, что рецидивы (возобновление депрессии в течение первых 4 месяцев после достижения больными состояния ремиссии) в группе плацебо развились у 19 % больных, а в группе пароксетина – только у 3 %. Повторные депрессии (возобновление депрессии в течение от 4 месяцев до года после достижения состояния ремиссии) в группе плацебо развились у 30 % больных, а в группе пароксетина – у 14 %.
Peselow E.D. с соавт. (1989), изучавшие длительность состояний ремиссии при использовании пароксетина и имипрамина, отметили большее число рецидивов при применении пароксетина и плацебо, чем при назначении имипрамина [26]. В то же время Сristiansen (1992), напротив, продемонстрировал преимущества пароксетина (обострения наблюдались у 10 % пациентов) по сравнению с имипрамином (обострения у 14 % больных).
Отечественные исследователи Гурович И.Я. и Шмуклер А.Б. (1997) изучали показатели социального функционирования (физическая работоспособность, интеллектуальная продуктивность, контакты) и качества жизни больных с помощью оригинального опросника [3]. При анализе полученных данных ими установлено, что в целом темпы улучшения социального функционирования соотносились со скоростью редукции депрессивной симптоматики. В первую очередь улучшались показатели физической работоспособности и контактов с окружающими, а улучшение интеллектуальной продуктивности несколько отставало, достигнув статистически значимых значений лишь к концу второй недели лечения. По сравнению с тимоаналептическим эффектом состояние “функциональной ремиссии” при терапии пароксетином наступало несколько позже, а именно к концу 4–5-й недели. Динамика показателей удовлетворенности жизнью была сходной.
Во многих клинических исследованиях продемонстрирован достаточно широкий профиль эффективности данного препарата у больных с различными депрессивными, тревожно-фобическими расстройствами, алкоголизмом и наркоманиями.
Так, в исследованиях Гуровича И.Я. и Шмуклера А.Б. (1997), Костюковой Е.Г. (2000), Литвинцева С.В. и соавт. (2003), Montgomery S.A. и Dunbar G. (1993) и др. показано, что при курсовой терапии пароксетином больных с депрессивными состояниями положительный ответ выявляется как при легких, так и при глубоких депрессивных расстройствах, как при классических эндогенных, так при и реактивных и органических депрессиях [3, 5, 6, 23]. Также сообщается об эффективности препарата при резистентных депрессиях. Причем в литературе указано, что пароксетин может с успехом применяться при депрессиях с разной типологической структурой – как меланхолических, так и тревожных [7].
При терапии депрессий пароксетином выявлен ранний ответ, развивающийся уже в течение первых трех дней терапии. Достоверные изменения показателей редукции депрессивной симптоматики по сравнению с фоновыми значениями по шкалам HAMD-17 или MADRS обнаружены уже к концу первой [3, 5] или второй недели лечения [8]. Исследователями выявлено сбалансированное действие препарата, которое характеризовалось сочетанием тимоаналептического эффекта с мягким стимулирующим и анксиолитическим компонентами в отсутствие признаков синдрома гиперстимуляции.
Существует достаточно большое число работ, посвященных изучению эффективности пароксетина в отношении симптомов депрессии. Hindmarch I. (1992) отметил, что при применении пароксетина наблюдалась нормализация сна без снижения активности в течение дня. Lightowler S. и соавт. (1995) регистрировали отчетливое анксиолитическое действие препарата, развивающееся уже на 7-й день терапии [21]. Особое значение имеют исследования, посвященные влиянию пароксетина на суицидальные мысли и тенденции. В результате курсового лечения пароксетином редукция суицидального поведения до его полного отсутствия или уменьшения до степени “мыслей о малоценности” достигнута у 84,4 % больных [8]. Согласно данным Montgomery S.A. и соавт. (1995), пароксетин имел преимущества в отношении купирования суицидальных мыслей как по сравнению с плацебо, так и с рядом других антидепрессантов (активный контроль), что позволило авторам рекомендовать его назначение суицидоопасным пациентам [23].
Изучение динамики компонентов депрессивного симптомокомплекса показало, что в первую очередь на более ранних этапах терапии уменьшалась выраженность собственно депрессивного аффекта (подавленное настроение) и тревоги. Статистическая значимость редукции этих показателей достигалась фактически на 3-й день лечения, а несколько позже (к 7-му дню) статистически значимо уменьшался показатель заторможенности. У большинства пациентов полное купирование собственно гипотимной симптоматики отмечалось, как правило, на 3–4-й неделе терапии [3].
В литературе указывается на положительное воздействие пароксетина на тревожные расстройства, что выгодно отличает его от ряда других СИОЗС, при применении которых возможно даже обострение тревоги. Эти данные находят подтверждение как в отечественных, так и зарубежных источниках.
Общепринятым критерием эффективности терапии панического расстройства являются редукция частоты панических атак и выраженности симптомов тревоги, а также уменьшение тревоги ожидания и фобий.
В исследовании Sheehan D. и соавт. (1992) на большой выборке (2963 больных, получавших пароксетин, 554 – плацебо и 1151 – другие антидепрессанты) показана эффективность пароксетина при купировании тревожной симптоматики с ранним наступлением эффекта – на 2–3-й неделе терапии [27].
По данным Костюковой Е.Г (2000), в процессе терапии пароксетином панические атаки полностью прекращались у 45 % больных, у 30 % пациентов их частота уменьшилась более чем на 50 %, и только у 6 % имел место частичный ответ на терапию [5]. Причем пароксетин оказывал гармоничное влияние практически на все составляющие синдромокомплекса панического расстройства. Так, на 14-й день терапии редуцировалась симптоматика общей тревоги (оценка проведена по шкале HAMA), частота приступов уменьшалась в 2 раза, а к 21-му дню лечения редуцировалась тревога ожидания и фобическая симптоматика (выраженность оценена по шкале Шихана). Наиболее стойкой к терапии была агорафобия, и ее наличие оказывало влияние на эффективность терапии. Так, в случае отсутствия при панических атаках агорафобии число респондеров составило 94,9 %, а в группе с агорафобией – только 60 %.
Альтшуллер В.Б. и соавт. (1997) изучали эффективность пароксетина в лечении больных алкоголизмом и опийной наркоманией [2]. Общим для всех обследованных пациентов было наличие в клинической картине депрессивных расстройств той или иной степени выраженности. У всех больных в структуре депрессивного синдрома диагностирована астеническая симптоматика, представленная как физической, так и психической составляющими. У 18 человек депрессия сочеталась с тревожным компонентом. У большинства больных расстройства настроения сочетались с актуализацией патологического влечения к наркотику или алкоголю. Авторы исследования делают вывод о том, что особенности психотропного действия пароксетина, незначительные побочные эффекты, низкая токсичность, отсутствие привыкания и заторможенности, а также влияние на когнитивные функции позволяют применять его как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, что в свою очередь способствует сохранению социальной адаптации больных.
В многочисленных исследованиях показана эффективность пароксетина, сопоставимая с таковой традиционных антидепрессантов, а также СИОЗС. В большинстве исследований по сравнению пароксетина с амитриптилином [24], имипрамином [14, 25] и кломипрамином [19] у больных тяжелой депрессией, находящихся на лечении в стационаре, не было выявлено статистически значимых различий в показателях эффективности. В некоторых работах сообщается о более раннем наступлении эффекта (иногда уже ко 2-й неделе терапии) пароксетина по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Однако в многоцентровом исследовании, выполненном в Дании (DUAG, 1990), отмечена более выраженная терапевтическая эффективность кломипрамина по сравнению с пароксетином, хотя переносимость последнего была значительно лучше [11].
Ряд исследований был посвящен сопоставлению пароксетина с другими антидепрессантами, такими как миансерин [22] мапротилина и доксепина [16]. При этом пароксетин либо обнаруживал аналогичную эффективность, либо демонстрировал преимущество.
Однако наибольшее число исследований было посвящено сопоставлению пароксетина с другими препаратами группы СИОЗС. При сравнении пароксетина и флуоксетина показана приблизительно сходная эффективность этих препаратов: число респондеров 68 и 63 % соответственно [12]. В то же время при назначении пароксетина наблюдалось более раннее улучшение в отношении как симптоматики депрессии, так и связанной с ней тревоги [12, 17]. Различия, достигшие статистически значимого уровня, наблюдались уже на третьей неделе терапии, но к концу лечения они нивелировались.
Сопоставление пароксетина и флувоксамина выявило сходную эффективность обоих препаратов, но переносимость пароксетина была лучше, следовательно, отмечено меньше отказов больных от продолжения терапии.
Побочные эффекты пароксетина проявляются преимущественно в виде соматических жалоб: тошноты, редко рвоты, запоров, потливости, головной боли. Психические побочные эффекты встречаются лишь в отдельных случаях и характеризуются эмоциональной возбудимостью, нарушениями сна. Серьезным преимуществом пароксетина является его незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему, что позволяет использовать препарат у пациентов, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями. Кроме того, при применении пароксетина не было выявлено отрицательного воздействия на печень. Не обнаружено и клинически значимого влияния препарата в терапевтических дозах на вес пациентов [7].
Клиническое исследование, проведенное Калачевой И.О. и Мазур А.Г. (2002), показало, что пароксетин демонстрирует высокую и быстро проявляющуюся терапевтическую активность при лечении депрессивных расстройств эндогенного генеза, нарушений поведения, органических расстройств настроения и психических расстройств, возникающих вследствие употребления летучих растворителей у подростков в возрасте 13–14 лет [4]. Препарат хорошо сочетался с нейролептиками и бензодиазепинами. Рекомендуемая доза пароксетина – 5–10 мг в сутки, а курс лечения варьировался от 2 до 4 месяцев.
Выбор антидепрессанта при лечении депрессивных больных пожилого возраста определяется прежде всего профилем побочных эффектов назначаемого препарата, возможностями его лекарственного взаимодействия с другими фармакологическими средствами и наличием сопутствующей соматической патологии.
Данные мета-анализа 10 исследований, включавших больных депрессиями старше 65 лет, свидетельствуют, что по эффективности пароксетин не уступает амитриптилину, кломипрамину и миансерину [15]. При этом пароксетин по некоторым показателям имел очевидные преимущества перед другими антидепрессантами. Так, при его назначении отмечен ранний ответ на лечение, эффективно устранялись симптомы тревоги без выраженной седации, в 3 раза реже наблюдались побочные эффекты.
Таким образом, данные многочисленных исследований указывают на то, что пароксетин является высокоэффективным антидепрессантом, характеризующимся широким спектром антидепрессивной активности и хорошей переносимостью с незначительным числом и нерезкой выраженностью побочных эффектов. Отмечено удобство его использования (1 раз в сутки) без необходимости длительного подбора дозы. Все это свидетельствует о возможности широкого применения пароксетина в клинической практике.
