Анемия при хронической болезни почек (ХБП) развивается уже на ранней стадии почечной недостаточности и нарастает пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 2]. В генезе анемии при ХБП основная роль принадлежит снижению способности почек синтезировать эритропоэтин в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза [3, 4]. Нефрогенная анемия характеризуется наличием нормохромных нормоцитарных эритроцитов в крови
и гипоплазией эритроидных клеток в костном мозге [5, 6]. Однако в дальнейшем по мере нарастания уремии вследствие нарушения всасывания железа в ЖКТ, кровопотерь или из-за повышенного расхода железа на потребности эритропоэза при лечении препаратами эпоэтина развивается дефицит
железа и кроветворение становится железодефицитным [7,8]. Железо в составе гема – структурной единицы гемоглобина – осуществляет связывание, транспорт и перенос кислорода к тканям, в соединении с хромопротеидами тканей участвует в процессах биологического окисления [9].
Коррекция анемии у больных с ХБП III–V стадий основывается на сочетанном применении препаратов эпоэтина и железа [1, 9]. Для полной реализации пролиферативных возможностей эритроидного ростка необходимо, чтобы содержание железа в организме соответствовало уровню эритропоэтина. При недостаточном поступлении железа в костный мозг снижается продукция эритроцитов, а при глубоком дефиците железа нарушается синтез гемоглобина и развивается железодефицитное
кроветворение [1, 9].
Способы, дозы и кратность введения препаратов эпоэтина для лечения анемии у больных на разных стадиях ХБП определены американскими (NKF-K/DOQI, 2002) и европейскими (EBPG, 2004) рекомендациями [8, 9]; в отношении препаратов железа на додиализных стадиях ХБП единые регламентирующие правила отсутствуют.
Целью настоящего исследования была оценка частоты анемии и дефицита железа у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) и нефритом при системных заболеваниях с почечной недостаточностью – ХБП III–IV стадий, а также определение стратегии лечения препаратами железа данной группы больных с позиций их эффективности и безопасности.
Материал и методы
Обследованы 288 больных гломерулонефритом (ГН), из них 243 ХГН и 45 ГН при системных заболеваниях: 33 – системной красной волчанкой (СКВ) и 12 – различными системными васкулитами. Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы.
В зависимости от стадии ХБП и этиологии больные были рандомизированы на три группы (табл. 1). Первую группу составили 211 больных ХГН, среди них 123 с ХБП III стадии (СКФ – 30–59мл/мин/1,73 м2) (1а) и 88 с ХБП IV стадии (СКФ – 15–29 мл/мин/1,73 м2) (1б). Во 2-ю группу включены 45 больных системными заболеваниями: 30 – ХБП III стадии (2а) и 15 – ХБП IV стадии (2б). Третью группу (контроль) составили 32 больных, среди которых 17 – ХБП III стадии (3а) и 15 –ХБП IV стадии (3б).
Больные 3-й группы за время наблюдения (24–48 месяцев) по личной мотивации не лечились (не соблюдали диету, не принимали фосфатсвязывающих и антигипертензивных препаратов); коррекция анемии у них не проводилась.
Таблица 1. Частота анемии в группах обследованных больных ХБП до лечения (N=288).
У больных, вошедших в группы 1 и 3, ГН был вне обострения. У 148 больных снижение СКФ и повышение уровня креатинина сочетались с уменьшением размеров почек разной степени.
У больных, включенных в группу 2 и страдавших системными заболеваниями, наблюдалось рецидивирующее течение ГН, у части (10 – СКВ, 2 – микроскопическим полиартериитом, 2 – гранулематозом Вегенера) в анамнезе были обострения, клинически протекавшие по типу быстропрогрессирующего нефрита. У 20 из 43 больных группы 2 с анемией и гипоферремией сохранялась активность нефрита (изменение отдельных иммунологических показателей), в связи с чем у этих больных продолжали поддерживающую иммуносупрессивную терапию; больные групп 1 и 3 иммунодепрессанты не получали.
У всех больных наряду с общепринятыми в нефрологическом отделении исследованиями изучали уровень гемоглобина, гематокрита; количество тромбоцитов и ретикулоцитов; средний объем эритроцита (МСV); среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC), уровень сывороточного железа; общую железосвязывающую способность сыворотки; уровень свободного трансферрина сыворотки; коэффициент насыщения трансферрина (TSAT); уровень сывороточного
ферритина. Оценку показателей проводили в период скрининга и затем 1 раз в 1,5–3,0 месяца.
Стадии ХБП определяли по критериям Национального почечного фонда США (National Kidney Foundation) 2002 г., при этом СКФ рассчитывали по формуле MDRD [98].
Статистическая обработка результатов выполнена с помощью пакета программ “SPSS 10 for Windows”.
При анализе распределения переменной рассчитывали частоту отдельных значений, среднее арифметическое, среднее квадратичное отклонение и медиану с построением частотных гистограмм. При сравнении распределения параметров между группами использовали критерий χ² и дисперсионный анализ.
Для оценки связей между переменными использовали критерий χ², коэффициент корреляции Пирсона “r” и ранговый коэффициент корреляции Спирмена “ρ”. Достоверными считали различия при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Среди 288 больных ХБП III–IV стадий (СКФ <60 – ≥15мл/мин/1,73 м2) анемия (Hb < 11,5 г/дл у женщин и Hb <12 г/дл у мужчин; рекомендации K/DOQI) выявлена у 185 (64,2 %), что практически не отличается от данных, приведенных в литературе (40–65 %) [1, 9]. Частота анемии в группах обследованных больных увеличивалась по мере прогрессирования почечной недостаточности прямо пропорционально падению СКФ (табл. 1). У подавляющего числа больных ХБП группы 2 в рамках системных заболеваний анемия выявлялась уже при умеренном снижении СКФ (30–59 мл/мин/1,73 м2). При этом разница в частоте анемии среди больных группы 2 и пациентов групп 1 и 3, страдавших ХГН, была статистически значимой, но по мере прогрессирования почечной недостаточности разница между группами нивелировалась: среди больных ХБП IV стадии (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) независимо от нозологической принадлежности анемия выявлялась практически в 100 % случаев. Дефицит железа отмечен у 157 (84,9 %) среди 185 больных выявленной анемией, что согласуется с данными, приведенными в литературе, – 60–80 %. Частота гипоферремии во всех группах увеличивалась по мере прогрессирования почечной недостаточности (табл. 2).
Среди больных групп 2а с умеренным снижением функции почек частота выявления дефицита железа была значительно выше (p < 0,05), чем среди больных групп 1 и 3, т. е. гипоферремия у них развилась раньше, но по мере нарастания тяжести поражения почек различия между группами становились
незначимыми (табл. 2).
Важно отметить, что, несмотря на снижение уровня сывороточного железа и насыщения железом трансферрина (TSAT), у большинства – 43 (95,6 %) среди 45 больных анемией группы 2 – сохранялось нормальное содержание сывороточного ферритина, причем оно было статистически значимо выше, чем у больных 1-й и 3-й групп (табл. 3). Таким образом, у больных системными заболеваниями анемия имела черты анемии хронических заболеваний (АХЗ) с относительным дефицитом железа из-за ретенции железа в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов. По мере нарастания почечной недостаточности у больных группы 2б развивался абсолютный дефицит железа, как и практически у всех больных ХБП IV стадии.
Таблица 2. Частота дефицита железа в группах больных ХБП с анемией до лечения.
Рисунок 2. Схема лечения больных ХБП III-IV стадии с гипохромной анемией.
Таблица 3. Показатели железа у больных ХБП с гипохромной анемией (N=157).
При множественном линейном регрессионном анализе доказано независимое влияние на выраженность гипоферремии (снижение показателя TSAT) уровня протеинурии (квадрат выборочного коэффициента корреляции Пирсона составил 0, 239; p < 0,001).
Мы провели анализ антианемического эффекта и безопасности применения эритропоэтина (рекормон, эпрекс) и гидроксид полимальтозного комплекса железа (Мальтофер) внутрь и гидроксид сахарозного комплекса железа (Венофер) внутривенно у 141 больного (мужчин – 77, женщин – 64) с гипохромной анемией, ХБП III (40 больных) и IV (101 больной) стадий [табл. 4]; среди них 98 больных ХГН (группа 1а – 12, группа 1б – 86) и 43 – системными заболеваниями соединительной ткани (группа 2а – 28, группа 2б – 15), которым провели лечение анемии и гипохромии, были разделены на 2 группы: 1-я группа – 98 больных ХГН, 2-я – 43 больных системными заболеваниями соединительной ткани (32 – больных СКВ и 11 – разными формами системного васкулита).
Группу сравнения (3-я группа) составили 16 больных ХБП (по возрасту и полу сопоставимых с группами 1 и 2), у которых лечение гипохромной анемии не проводилось.
В фазу коррекции анемии (см. рисунок) у больных группы 1а нами применялся Мальтофер внутрь 200–300 мг/день, а у больных группы 1б, 2а и 2б – Венофер внутривенно капельно 100–200 мг/нед, поскольку при ХБП IV стадии и у больных системными заболеваниями независимо от стадии ХБП из-за
наличия АХЗ всасывание железа в кишечнике нарушено.
В фазу поддерживающей терапии анемии лечение железом продолжали в уменьшенных дозах: больных группы 1а – Мальтофером внутрь 200 мг/день, больных групп 1б, 2а и 2б – Венофером
внутривенно 100 мг/1–2 нед.
В фазу коррекции анемии уровень Hb, Hct, свободного железа сыворотки, ферритина, трансферрина, процент насыщения железом трансферрина, содержание сывороточного альбумина и креатинина определяли каждый месяц.
В фазу поддерживающей терапии уровень Hb и другие выше отмеченные клинические и биохимические параметры крови контролировали 1 раз в 3 месяца. Ежедневно больные самостоятельно регистрировали АД, диурез, массу тела.
Антианемический эффект отмечен у всех больных в среднем через 12 недель лечения (табл. 5).
При адекватном лечении основного заболевания и отсутствии дефицита железа анемию удалось устранить у всех больных.
Таким образом, анемия была диагностирована у 69 (40,6 %) из 170 больных ХБП (табл. 1) с умеренным снижением функции почек (СКФ – 59–30 мл/мин/1,73 м2), у 42 (60,9 %) из них выявлена гипохромная анемия. Частота гипохромной анемии увеличивалась по мере прогрессирования почечной недоста-
точности прямо пропорционально степени снижения СКФ. На IV стадии ХБП (СКФ – 15–29 мл/мин/1,73 м2) гипохромная анемия выявлена у 99,1 % обследованных больных.
Как свидетельствуют данные литературы [6, 7] и результаты нашего исследования, анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности, ухудшение сексуальной и когнитивной функций, сопровождается различными симптомами (одышкой, головокружением, нарушением нутритивного статуса и т. д.). Более того, анемия у больных ХБП является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (независимо от тяжести
нефропатии) и сама по себе способствует прогрессированию ГЛЖ, а также нарушению его диастолической функции.
Выраженность анемии, особенно на ранней стадии ХБП (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2), зависит от первичного заболевания почек. В нашем исследовании анемия у больных ХБП III–IV стадий при болезнях соединительной ткани характеризуется более тяжелым течением и более ранним развитием
гипоферремии. Установлена зависимость между гипоферремией и величиной протеинурии: при высокой протеинурии с мочой может теряться значительное количество железа, трансферрина [7, 9].
Ведущее значение “воспалительного” (цитокин-медиированного) механизма в развитии анемии у больных ГН при системных заболеваниях отчетливо прослеживается. Так, частота и тяжесть анемии у этих больных в нашем исследовании четко коррелируют с активностью предрасполагающего
заболевания.
В последние годы получены данные о том, что у больных иммуновоспалительными заболеваниями (СКВ, РА, системные васкулиты) с поражением почек, особенно при быстропрогрессирующем развитии почечной недостаточности, сохраняется выработка провоспалительных цитокинов, в первую очередь
ИЛ-1, ИФН-γ, которые могут подавлять выработку эритропоэтина, высвобождение железа из макрофагов и пролиферацию предшественников эритроидных клеток, создавая дополнительные условия для поддержания анемии и железоограниченного
кроветворения.
По нашим данным и данным литературы [9, 10], назначение железа внутрь при АХЗ малоэффективно с учетом большого значения нарушений всасывания Fe2+ в двенадцатиперстной кишке при АХЗ. Железо этим больным вводят парентерально, при этом показатели обмена железа (ферритин сыворотки крови, TSAT) необходимо определять не реже 1 раза в 3 месяца [10].
Таблица 5. Показатели Hb и обмена железа у больных ХБП III-IV стадий, получавших лечение анемии (N-141).
По нашему опыту у пациентов с ХБП III стадии применение трехвалентного железа (Мальтофера) для приема внутрь обоснованно. Суточная доза элементарного железа должна составлять 200 мг. Среди наблюдаемого нами 141 больного осложнений при приеме препарата Мальтофер в дозе 200 мг/день мы не отметили. Положительной стороной гидроксид полимальтозного комплекса железа является то, что на всасывание железа при использовании этого препарата не оказывает влияния прием пищи; сульфатное железо необходимо принимать за 2 часа до еды.
У пациентов с ХБП IV стадии, а также у больных ХБП при системных заболеваниях вне зависимости от стадии нефрита коррекция железодефицита возможна только при парентеральном введении препаратов железа. Результаты нашего исследования подтверждают безопасность применения препарата – железа [III] для внутривенного введения – гидроксид сахарозного комплекса (Венофера), включенного в Европейские и национальные рекомендации по лечению анемии у больных ХБП [9]. Мы вводили препарат Венофер внутривенно в течение 5 минут (в среднем 20 мг/мин) или путем инфузии, растворив 5 мл Венофера в 100 мл 0,9 %-ного раствора натрия хлорида, в течение 15 минут (6–7 мг/мин). Аллергических реакций, развития флебитов при таких способах введения препарата мы не наблюдали. Таким образом, согласно данным нашего исследования, Венофер может быть использован для коррекции железодефицита у пациентов с ХБП.
