На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным заболеванием на земле, в 2000 г. ей страдали около 972 млн человек. АГ является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта (МИ). В российской федерации АГ вносит решающий вклад в показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Четко доказано, что контроль артериального давления (АД) способствует существенному снижению смертности от осложнений АГ, в первую очередь МИ и инфаркта миокарда.
Существует огромное количество антигипертензивных средств (АГС), объединенных в несколько классов, основными из которых в настоящее время являются: диуретики, b-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА). Длительное время ведутся споры о том, какая из этих групп АГС эффективнее предупреждает осложнения АГ. Необходимо отметить, что впервые способность снижать вероятность осложнений АГ доказана в ряде исследований, проведенных в конце 1960–1970-х гг., в отношении самых старых АГС – диуретиков, вазодилататоров и препаратов центрального действия. Эти препараты, назначаемые, как правило, в различных комбинациях, продемонстрировали отчетливую по сравнению с плацебо способность снижать вероятность сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь МИ [2].
В течение долгого времени первенство в качестве наиболее эффективных АГС оспаривали две группы лекарственных средств – диуретики и появившийся в начале 1970-х гг. новый класс АГС – БАБ. Одним из первых крупных проспективных исследований, продемонстрировавших благоприятный эффект БАБ, было исследование MRC (Medical Research Council), в котором участвовали более 17 тыс. больных мягкой и умеренной АГ. В этом исследовании показано, что длительное лечение (в течение 5 лет) пропранололом (в максимальной дозе 240 мг/сут) приводит к достоверному снижению вероятности МИ у некурящих мужчин и женщин и инфаркта миокарда – у некурящих мужчин [3]. В исследовании IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension) аналогичные результаты получены при использовании неселективного БАБ окспренолола [4]. Совместный анализ результатов исследований MRC и IPPPSH показал, что, хотя БАБ вызывают такое же снижение АД, как и диуретики, сердечно-сосудистая смертность и сумма фатальных и нефатальных коронарных событий при лечении БАБ ниже, чем при лечении диуретиками.
В исследовании HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial) показано, что длительное лечение (в течение 45 месяцев) пациентов с высоким диастолическим АД (100–130 мм рт. ст.) селективными БАБ атенололом (100 мг/сут) или метопрололом (200 мг/сут) дает примерно такие же показатели смертности, частоты коронарных событий и инсульта, что и лечение диуретиками. Влияние БАБ на вероятность возникновения фатального МИ, по данным исследования HAPPHY, было достоверно более выраженным, чем влияние диуретиков [5].
Исследование MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) показало, что лечение больных 40–64 лет с диастолическим АД 100–130 мм рт. ст. метопрололом (в средней дозе 174 мг/сут в течение 5 лет) дает достоверно более выраженное снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, смертности от ИБС и МИ, чем лечение диуретиками (гидрохлоротиазидом в средней дозе 46 мг/сут либо бендрофлуметиазидом в средней дозе 4,4 мг/сут) [6]. Важно, что в исследовании MAPHY благоприятное влияние БАБ на показатели смертности продемонстрировано и в подгруппе курильщиков. Это исследование еще более укрепило мнение о том, что БАБ являются основными препаратами в лечении АГ.
Одним из первых исследований, посеявших сомнения в универсальности БАБ при лечении АГ, стало исследование MRC Old (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults), которое проводилось при участии 4396 пожилых больных АГ. По данным этого исследования, БАБ (атенолол) оказывает существенно меньшее влияние на вероятность возникновения МИ и коронарных событий, чем диуретики [7]. Однако и после публикации результатов этого исследования БАБ продолжали рассматривать как ведущую группу АГС.
В исследовании STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) была поставлена задача сравнить “старые” АГС, к которым относились БАБ и диуретики, с “новыми” препаратами – блокаторами кальциевых каналов и ИАПФ [8]. В целом результаты исследования показали, что БАБ и диуретики не уступали по влиянию на смертность и вероятность осложнений АГ блокаторам кальциевых каналов и ИАПФ.
Однако некоторые исследования, проведенные впоследствии, все же поставили под сомнение первенство БАБ в ряду АГС. В их ряду всегда упоминают исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), в котором показано, что БАБ атенолол, вызывая такое же, как и АРА лозартан, снижение АД, существенно уступал последнему по влиянию на риск осложнений АГ, в первую очередь фатального и нефатального МИ. При этом атенолол вызывал больше побочных эффектов, чем лозартан [9]. Однако следует отметить, что исследование LIFE проводилось у селективной группы пациентов с четкими признаками гипертрофии левого желудочка и его результаты никак не могут распространяться на всю популяцию больных АГ.
После получения результатов исследования ASCOT–BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) впервые появились веские основания утверждать, что длительная терапия, основанная на дигидропиридиновом блокаторе кальциевых каналов амлодипине (с возможным добавлением ИАПФ периндоприла более чем половине больных), имеет преимущества в отношении влияния на осложнения АГ (в первую очередь развитие сахарного диабета) перед терапией, основанной на БАБ атенололе (с возможным добавлением диуретика бендрофлуметазида более чем половине больных) у всех пациентов с АГ [10]. Однако следует отметить, что с позиций строгой доказательной медицины исследование ASCOT-BPLA нельзя трактовать как однозначное поражение БАБ и диуретиков, т. к. по влиянию на первичную конечную точку они достоверно не уступали блокаторам кальциевых каналов в сочетании с ИАПФ. Следует отметить также и то, что в недавно проведенном исследовании INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) комбинация атенолола с гидрохлоротиазидом ничем не отличалась по влиянию на первичную конечную точку (смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный МИ) от комбинации блокатора кальциевых каналов верапамила и ИАПФ трандолаприла [11].
Проведенные в последние годы мета-анализы, обобщившие влияние разных АГС на исходы АГ, по-разному оценили роль БАБ в лечении АГ. Если в одних исследованиях не выявлено существенных различий во влиянии на конечные точки между БАБ и иными группами АГС [12], то в других – продемонстрировано, что БАБ уступают остальным АГС во влиянии на риск осложнений АГ, в первую очередь МИ [13]. Результаты таких мета-анализов привели некоторых ученых к заключению, что БАБ не должны оставаться в ряду основных АГС. Хорошо известно, что это мнение нашло отражение в некоторых национальных рекомендациях по лечению АГ. Так, например, Британское общество кардиологов в 2006 г. внесло изменения в алгоритм выбора препарата при АГ, рекомендуя считать основными препаратами для больных старше 55 лет блокаторы кальциевых каналов или диуретики, а для больных младше 55 лет – ИАПФ или АРА, практически не оставив места для БАБ как препаратов первого выбора.
Однако следует заметить, что подобные выводы в отношении БАБ представляются все же несколько поспешными по ряду причин. В первую очередь следует указать на то, что в большинстве исследований (MRC Old, LIFE, ASCOT-BPLA), где БАБ “проиграли” препаратам других групп, в качестве БАБ использовали атенолол, который может отличаться по влиянию на исходы АГ от других БАБ. Как известно, БАБ являются достаточно неоднородной группой препаратов: они сильно различаются между собой по продолжительности действия, селективности эффекта в отношении b1-адренорецепторов, наличию дополнительных свойств. Поэтому вряд ли можно с уверенностью утверждать, что выводы упомянутых выше мета-анализов можно распространять на все БАБ. Как ни странно, современные селективные БАБ (бисопролол, небиволол, бетаксолол) не использовались в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях у больных АГ. В небольших и краткосрочных исследованиях высокоселективные БАБ зарекомендовали себя при АГ с наилучшей стороны, в первую очередь в плане их хорошей переносимости и удобства применения (1 раз в сутки). Что касается атенолола, то критику в отношении этого препарата можно считать явно избыточной, поскольку он имеет очень весомую доказательную базу в виде исследования UKPDS (United Kingdom Hypertension in Diabetes Study), в котором продемонстрировал положительное влияние на вероятность сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и сахарным диабетом, причем по этому действию атенолол по крайней мере не уступал ИАПФ каптоприлу, а также в виде исследования INVEST, о котором упоминалось выше [14].
Для ответа на вопрос, должны или не должны БАБ оставаться препаратами 1-й линии для лечения АГ, целесообразнее всего обратиться к Рекомендациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ [15]. После того как начались ожесточенные дебаты по поводу БАБ, появление новой версии этого документа ожидалось с нетерпением, в первую очередь для прояснения позиции в отношении БАБ. Коллектив экспертов еще раз подтвердил основной принцип терапии: самое главное – добиться снижения АД до целевых значений. Выбор лекарственного средства по-прежнему рекомендуют делать исходя из дополнительных показаний и противопоказаний к назначению той или иной конкретной группы препаратов.
В новых Европейских рекомендациях БАБ были несколько “ограничены” в правах, хотя многие считали, что ограничение будет намного более существенным. БАБ сохранили все прежние позиции, кроме одной (правда, весьма существенной), и даже приобрели одну новую. БАБ по-прежнему рекомендуют рассматривать как препараты 1-й линии у больных стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, с признаками сердечной недостаточности, тахиаритмиями, глаукомой (это новое показание, которое отсутствует для других групп АГС), а также у беременных женщин.
Не рекомендовано использовать БАБ в качестве препаратов 1-й линии у больных АГ с риском развития сахарного диабета, т. е. при АГ с “множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты: абдоминальное ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе…”
Тем более не приветствуется у этой категории больных сочетание БАБ с тиазидными диуретиками. Может создаться впечатление, что такая комбинация нежелательна у всех больных АГ. На самом деле комбинация БАБ с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований (об этом говорится в рекомендациях) и ограничивать ее применение у всех больных АГ нет серьезных оснований.
В Рекомендациях 2007 г. отмечается, что не все БАБ одинаковы в своем неблагоприятном влиянии на метаболические процессы и что, по-видимому, БАБ с вазодилатирующими свойствами (карведилол и небиволол) такого действия могут быть лишены. Однако думается, что в настоящее время посредством этого утверждения выдают желаемое за действительное, поскольку крупные сравнительные исследования с этими двумя БАБ у больных АГ не проводились и вряд ли в ближайшее время будут проведены.
В заключение следует подчеркнуть, что ни одно из исследований последних лет не дает права сомневаться в правильности главного принципа лечения АГ – достижения целевых значений АД. Очевидно, что реализация этого принципа не должна причинять неудобств больному за счет побочных эффектов АГС, и столь же очевидно, что разные АГС могут отличаться между собой по способности давать побочные эффекты.
У современного врача есть огромный выбор лекарственных средств, и в каждом конкретном случае врач может сделать этот выбор, максимально отвечающий интересам больного, назначив эффективный, безопасный и удобный в применении препарат. БАБ при этом выборе занимают вполне достойное место.
