Введение
Гонококковая инфекция – инфекционное заболевание человека, вызываемое Neisseria gonorrhoeae, является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Несмотря на улучшение эпидемиологической ситуации по заболеваемости гонококковой инфекцией, в мире ежегодно выявляется около 60 млн случаев заболевания [1, 2].
Гонококковое воспаление приводит к дегенеративным и инфильтративным процессам слизистой оболочки органов урогенитальной системы, прямой кишки, ротоглотки, конъюнктивы.
В воспалительный процесс могут вовлекаться парауретральные и бульбоуретральные железы, семенные пузырьки, яички и их придатки, семявыносящие протоки, большие вестибулярные железы, стенки матки, яичники, маточные трубы и другие органы.
На поверхности слизистой оболочки гонококки прочно фиксируются на эпителиальных клетках с помощью пилей и участков локализации протеина II и достигают подэпителиальной соединительной ткани через межклеточные пространства, вызывая воспалительную реакцию с выделением содержащего гонококки гнойного экссудата. Возбудитель гонококковой инфекции распространяется по протяжению (per continuitatem) по слизистой оболочке мочеполовых органов или по лимфатическим сосудам в более отдаленные отделы мочеполового тракта: заднюю уретру, предстательную железу, семенные пузырьки, придатки яичек, фаллопиевы трубы, яичники и т.д. Возможен также ретроградный занос гонококков в полость матки или придаток яичка при антиперистальтических движениях матки или семявыносящего протока.
Патоморфологически при гонококковом процессе наблюдаются диффузные экссудативные изменения в эпителии (иногда вплоть до полного его разрушения на отдельных участках), инфильтрация субэпителиального слоя преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами, резкое расширение сосудов стромы. При хроническом течении заболевания наряду с экссудативными изменениями возникают пролиферативные: воспалительные инфильтраты в субэпителиальном слое приобретают очаговый характер, цилиндрический эпителий на отдельных участках трансформируется в многослойный плоский и нередко в ороговевающий, исходом чего может стать рубцовая атрофия ткани [3, 4].
В Российской Федерации (РФ), начиная с 2001 г. и по настоящее время отмечается снижение заболеваемости гонококковой инфекцией. В 2014 г. ее уровень составил 23,9 случая на 100 тыс. населения, вместе с тем он значительно превышает показатели заболеваемости большинства европейских стран.
Другой наиболее распространенной урогенитальной инфекцией является хламидийная инфекция, вызываемая Chlamydia trachomatis, которая, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляет до 70% в структуре ИППП. В РФ показатели заболеваемости урогенитальным хламидиозом в последние годы находились на втором месте после показателей заболеваемости урогенитальным трихомониазом, составив в 2014 г. 46,9 случая на 100 тыс. населения. Неуклонный рост выявляемости заболевания в различных странах объясняется внедрением программ скрининга хламидийной инфекции и использованием чувствительных молекулярно-биологических методов диагностики.
Социально-экономическое значение хламидийной инфекции обусловлено не только высоким уровнем заболеваемости, но и значительным риском развития серьезных осложнений, таких как воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), отрицательно влияющих на репродуктивную функцию вплоть до развития бесплодия.
Основным путем инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis у взрослых лиц является половой контакт (инфицирование происходит при любых формах половых контактов с больным). У детей инфицирование может происходить перинатальным путем, при прохождении через родовые пути больной матери, путем полового контакта; в исключительных случаях девочки младшего возраста могут инфицироваться при нарушении правил личной гигиены и ухода за детьми.
Клиническая картина гонококковой и хламидийной инфекций
Более чем у 50–70% женщин, больных гонококковой и/или хламидийной инфекциями, отмечается субъективно асимптомное течение заболеваний. При наличии клинических проявлений могут наблюдаться гнойные (при гонококковой инфекции) или слизисто-гнойные выделения из половых путей, зуд/жжение в области половых органов, болезненность во время половых контактов (диспареуния), зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия), дискомфорт или боль в области нижней части живота. Объективно определяются гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, вульвы, влагалища, шейки матки; слизисто-гнойные или гнойные (при гонококковой инфекции) выделения из уретры и/или цервикального канала.
У мужчин гонококковая и хламидийная инфекции, как правило, сопровождаются субъективными симптомами, основными из которых являются гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, слизисто-гнойные или гнойные (при гонококковой инфекции) выделения из уретры, дизурия, зуд/жжение в области уретры, диспареуния, учащенное мочеиспускание и ургентные позывы на мочеиспускание (при проксимальном распространении воспалительного процесса), боли в промежности с иррадиацией в прямую кишку [3, 5–8].
У лиц, практикующих нетрадиционные формы половых контактов, возможно гонококковое и/или хламидийное поражение прямой кишки и ротоглотки. При локальном поражении прямой кишки могут наблюдаться зуд, жжение в аноректальной области, гиперемия кожных покровов складок анального отверстия, незначительные выделения желтоватого или красноватого цвета, при локализации процесса выше анального отверстия – болезненные тенезмы, болезненность при дефекации, гнойные выделения, нередко с примесью крови, вторичные запоры. Однако как у мужчин, так и у женщин, как правило, отмечается субъективно асимптомное течение заболевания.
Поражение ротоглотки также в большинстве случаев протекает асимптомно. В отдельных случаях может наблюдаться чувство сухости в ротоглотке, боль, усиливающаяся при глотании, осиплость голоса, гиперемия и отечность слизистой оболочки ротоглотки и миндалин, при гонококковом поражении на миндалинах могут выявляться пленчатые наложения с зернистой поверхностью.
Осложненные формы гонококковой и хламидийной инфекций (эпидидимит, орхит, простатит, ВЗОМТ у женщин) у большинства больных сопровождаются симптомами общей интоксикации – повышением температуры тела, общей слабостью, утомляемостью, повышением СОЭ при клиническом исследовании крови. У женщин наиболее часто регистрируется сальпингоофорит, характеризующийся болью в нижней части живота схваткообразного характера, гнойными или слизисто-гнойными выделениями из половых путей, при хроническом течении инфекционного процесса – нарушением менструального цикла. При физикальном осмотре определяются увеличенные, резко болезненные маточные трубы и яичники, укорочение сводов влагалища, гнойные или слизисто-гнойные выделения из цервикального канала; при хроническом течении заболевания отмечается незначительная болезненность, уплотнение маточных труб. Реже осложненные формы гонококковой и хламидийной инфекций протекают в форме эндометрита и пельвиоперитонита, не имеющих патогномоничных симптомов.
Наиболее частым осложнением гонококковой и хламидийной инфекций у мужчин является эпидидимоорхит, характеризующийся гнойными или слизисто-гнойными выделениями из мочеиспускательного канала, дизурией, диспареунией, болью в промежности с иррадиацией в область прямой кишки, в нижней части живота, в области мошонки. Боль может распространяться на семенной канатик, паховый канал, область поясницы, крестца, наблюдаются гиперемия и отек мошонки в области поражения. Гонококковая инфекция также может осложняться развитием простатита, субъективно характеризующегося болью в промежности и в нижней части живота с иррадиацией в область прямой кишки и дизурией [3, 6–8].
Диагностика гонококковой и хламидийной инфекций
Обследование с целью диагностики гонококковой и хламидийной инфекций рекомендовано проводить лицам с клиническими и/или лабораторными признаками воспалительного процесса органов урогенитального тракта и репродуктивной системы, при наличии показаний – поражении прямой кишки, ротоглотки, конъюнктивы; при прегравидарном обследовании и при обследовании женщин во время беременности; беременным, поступающим на роды без документов о результатах обследования на ИППП; при предстоящих оперативных (инвазивных) манипуляциях на половых органах и органах малого таза; лицам с перинатальными потерями и бесплодием в анамнезе; половым партнерам, больных ИППП, и лицам, перенесшим сексуальное насилие [1, 3, 5, 7].
Верификация диагноза гонококковой инфекции базируется на результатах микроскопического исследования препарата, окрашенного 1%-ным раствором метиленового синего и по Граму, культурального исследования с использованием селективных питательных сред и определением ферментативных свойств N. gonorrhoeae (оксидазный тест и тесты ферментации сахаров), молекулярно-биологических методов исследования, направленных на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или РНК N. gonorrhoeae. При этом следует учитывать, что метод микроскопии обладает высокой чувствительностью (90–100%) и специфичностью (90–100%) только при исследовании уретрального отделяемого у мужчин с манифестными проявлениями и не рекомендуется при исследовании цервикальных, фарингеальных и ректальных проб, а также при бессимптомной инфекции.
Верификация диагноза хламидийной инфекции базируется на результатах лабораторных исследований молекулярно-биологическими методами, направленными на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или РНК C. trachomatis. Метод выделения в культуре клеток в настоящее время не рекомендуется применять в рутинных исследованиях, в т.ч. и для установления этиологии бесплодия [3, 8–10].
Другие методы лабораторных исследований (метод прямой иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ) недопустимо использовать для диагностики гонококковой и хламидийной инфекций.
Лечение гонококковой и хламидийной инфекций
Показанием к проведению лечения является обнаружение возбудителей гонококковой и/или хламидийной инфекций у пациента либо у его полового партнера, при этом одновременное лечение половых партнеров является обязательным.
Лечение гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта, гонококкового фарингита и гонококковой инфекции аноректальной области у взрослых лиц и детей с массой тела более 45 кг проводится цефтриаксоном (500 мг внутримышечно однократно) или цефиксимом (400 мг перорально однократно), альтернативным препаратом является спектиномицин (2,0 г внутримышечно однократно). Лечение беременных, больных гонококковой инфекцией, проводится по вышеупомянутым схемам вне зависимости от срока беременности [1–3, 5].
Согласно данным о профиле резистентности возбудителя гонококковой инфекции, в РФ наблюдается высокий уровень устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллинам (49,3% от выделенных в 2013 г. изолятов), тетрациклинам (49,3%), фторхинолонам (24,6%), азитромицину (9,9%), в связи с чем лечение гонококковой инфекции данными препаратами возможно только при доказанной чувствительности к ним выделенного клинического изолята [11].
Препаратами выбора в лечении осложненных форм гонококковой инфекций также являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон 1,0 г внутримышечно или внутривенно каждые 24 часа в течение 14 дней или цефотаксим 1,0 внутривенно каждые 8 часов в течение 14 дней), альтернативным препаратом – спектиномицин (2,0 г внутримышечно каждые 12 часов в течение 14 дней). Через 24–48 часов после начала парентеральной антибактериальной терапии при условии исчезновения клинических симптомов заболевания возможно продолжение терапии по схеме цефиксим 400 мг 2 раза в сутки перорально с общей продолжительностью терапии 14 дней [3].
Таким образом, цефалоспорины III поколения в настоящее время являются препаратами первого ряда для терапии гонококковой инфекции. Особое место среди этих препаратов занимает цефиксим, обладающий уникальной фармакокинетикой и высокой активностью в отношении гонококков. В несравнительных исследованиях было установлено, что у пациентов с гонококковым уретритом однократный прием 400 мг цефиксима приводит к эрадикации N. gonorrhoeae в 100% наблюдений, а при сравнении эффективности однократного приема цефиксима в дозе 400 мг с грепафлоксацином в той же дозе частота эрадикации гонококков составила 97 и 99% соответственно [12–15]. Также в современных исследованиях была установлена сопоставимая эффективность цефиксима (400 мг) и цефтриаксона (125 мг) при лечении гонококковой инфекции у беременных: 95 и 96% соответственно. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration, FDA)относит цефиксим к препаратам категории В у беременных, отмечая, что его применение безопасно и уменьшает частоту инфицирования новорожденного [16, 17].
В лечении неосложненных форм хламидийной инфекции препаратами выбора являются доксициклина моногидрат в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, джозамицин (500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) и азитромицин (1,0 г однократно). В качестве альтернативных режимов терапии применяется офлоксацин (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) [8].
Лечение хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза проводится доксициклина моногидратом или джозамицином в вышеупомянутых дозировках, длительность курса терапии зависит от степени клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых органов, результатов лабораторных и инструментальных исследований.
В зависимости от вышеперечисленных факторов длительность терапии может варьироваться от 14 до 21 дня [8].
Доксициклин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы тетрациклинов, обладающим широким спектром действия.
В отличие от других тетрациклинов доксициклин в меньшей степени подавляет кишечную флору и отличается большей длительностью действия.
В то же время пероральные лекарственные формы доксициклина в форме гидрохлорида обладают рядом побочных эффектов, наиболее значимым из которых является развитие эрозивно-язвенного поражения пищевода.
В отличие от подвергающейся гидролизу солянокислой соли доксициклина гидрохлорида практически нейтральное основание доксициклина моногидрата не повышает кислотность среды при растворении. Лекарственная форма Солютаб, в которой выпускается доксициклина моногидрат, позволяет достигать максимальной биодоступности, что означает минимальную остаточную концентрацию препарата в просвете желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [18].
Сравнительное исследование эффективности и переносимости азитромицина и доксициклина, проведенное C.Y. Lau, A.K. Qureshi и соавт. в 2002 г. больным неосложненными формами хламидийной инфекции, продемонстрировало их идентичность по изучаемым параметрам [19]. Однако, мета-анализ, проведенный F.Y.S. Kong и соавт. в 2014 г., включивший данные эффективности и безопасности докси-циклина и азитромицина в терапии урогенитального хламидиоза, продемонстрировал, что эффективность доксициклина выше на 3% по сравнению в азитромицином в лечении урогенитального хламидиоза и выше на 7% в лечении уретрита у мужчин [20]. По мнению других исследователей, однократная доза азитромицина может быть менее эффективной при лечении бессимптомных форм хламидийной инфекции, в частности аноректальной локализации. А в исследовании J.P. Magbanua и соавт. установлено, что у пациента с рецидивирующей хламидийной инфекцией, вызванной сероваром I, лечение однократной дозой азитромицина оказалось неэффективным, при этом в дальнейшем пациент был пролечен доксициклином с положительным эффектом [19–22].
Также препаратом выбора в лечении урогенитального хламидиоза является джозамицин – макролидный антибактериальный препарат, который быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь. Пик концентрации препарата в сыворотке крови отмечается примерно через 1 час после его приема, а период полувыведения составляет около 2 часов. Повторный прием джозамицина позволяет достигнуть максимальной концентрации в крови на 2–4-е сутки. Он более стабилен, чем эритромицин, в желудочном соке и быстрее всасывается после приема внутрь, быстро распределяется во внесосудистом пространстве из-за высокой липотропности, при этом создается его высокая концентрация в клетках и тканях. Клинически важным свойством джозамицина является его накопление в фагоцитирующих клетках: концентрация препарата в полиморфноядерных лейкоцитах человека и моноцитах приблизительно в 20 раз превышает таковую во внеклеточном пространстве [23]. Еще одним важным достоинством джозамицина является возможность его применения у беременных. В сравнительном исследовании были показаны преимущества джозамицина перед эритромицином у беременных женщин, больных урогенитальным хламидиозом, в отношении как его эффективности, так и переносимости [24].
Установление излеченности гонококковой и хламидийной инфекций проводится на основании метода амплификации РНК (NASBA – Nucleic Acids Sequence-Based Amplification) или культурального метода исследования (для гонококковой инфекции) через 14 дней после окончания лечения на основании методов амплификации ДНК (полимеразная цепная реакция – ПЦР, ПЦР в реальном времени) не ранее, чем через месяц после окончания лечения. При отрицательных результатах обследования пациенты дальнейшему наблюдению не подлежат [3, 8].
В отсутствие эффекта от лечения необходимо исключить реинфекцию и назначить антибактериальные препараты других фармакологических групп. При неэффективности терапии гонококковой инфекции актуальным является определение чувствительности N. gonorrhoeae к антибактериальным препаратам и назначение повторного курса терапии, согласно результатам определения чувствительности выделенных изолятов.
