Важным аспектом гериатрической практики является разработка алгоритма применения и оценки эффективности низких доз b-адреноблокаторов (БАБ), тем более, что согласно докладу JNC VI, они рекомендуются для начальной терапии артериальной гипертензии (АГ) у пожилых пациентов без сопутствующих заболеваний [1, 2].
Основанием для широкого использования БАБ послужило выявление роли хронической гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) в развитии эндотелиальной дисфункции, гипертрофии левого желудочка, злокачественных нарушений сердечного ритма и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3–7]. Одним из часто используемых неинвазивных методов оценки активности САС является исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР), которая отражает степень напряжения регуляторных систем организма. Возрастной фактор в сочетании с АГ существенно увеличивает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) [8].
Результаты исследования IMPROVEMENT показали, что БАБ, назначаемый как второй препарат при ХСН, используется в минимальных дозах [9], а у больных со стабильной стенокардией он может применяться в качестве начальной терапии 10].
В исследовании MERIT-HF метопролол одинаково снижал частоту сердечных сокращений (ЧСС) как в дозах > 100 мг/сут, так и ‡ 100 мг/сут, снижение смертности составило 38 % при применении как высоких, так и низких доз [11, 12].
Оценка эффективности метопролола методом титрования у пациентов среднего возраста с АГ показало, что начиная с дозы 50 мг/сут его гипотензивное действие, по данным офисного измерения и суточного мониторирования артериального давления (АД), при однократном приеме мало отличалось от такового при двукратном режиме дозирования. Кроме того, эффект достигался при использовании достаточно низких доз: у больных мягкой АГ – 50 мг/сут, умеренной АГ – 100 мг/сут [13].
У пожилых больных нарушены процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных препаратов, что может быть причиной изменения их основных или побочных эффектов.
Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение влияния низких доз метопролола на параметры ВСР у больных пожилого и старческого возраста с АГ.
Материал и методы
Обследованы 34 пациента мужского пола пожилого и старческого возраста (средний возраст – 76,8 ± 5,5 года), поступивших в клинический госпиталь для ветеранов войн с диагнозом АГ II–III ст. (ДАГ-I, 2001 г.), осложненной ХСН I–IIА ст., I–II ФК по NYHA (ШОКС, В.Ю. Мареев, 2000); сопутствующая ИБС выявлена у всех больных. Офисное (клиническое) АД вычисляли как среднее из 3 измерений (с 1–2-минутными интервалами) с помощью автоматического электронного тонометра в положении сидя на одном и том же плече рабочей руки после 15-минутного отдыха. Больные, включенные в открытое сравнительное исследование, ранее не принимали БАБ и дали информированное согласие на участие. Критериями исключения были: противопоказания к приему БАБ; обострения сопутствующих заболеваний; тяжелые нарушения ритма сердца.
Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 19) получала метопролол в однократной суточной дозе 25 мг, 2-я группа (n = 15) – 50 мг. Больным обеих групп в качестве второго препарата был назначен гидрохлоротиазид в дозе 25 мг однократно утром. Исследование продолжалось в течение 3 недель, в его начале и конце проводили определение параметров ВСР и измерение офисного АД.
ВСР исследовали методом кардиоинтервалографии (КИГ) и вариационной пульсометрии в покое и после ортостатической пробы на автоматизированном диагностическом комплексе “Анкар-131” (Россия) при записи 5-минутных участков ЭКГ с расчетом параметров гистограммы по Р.М. Баевскому и показателей из Евроамериканского стандарта (1996) для временной и частотной области. Определяли ЧСС, СКО (среднеквадратичное отклонение ЧСС), MxDMn – вариационный размах (разницу между максимальным и минимальным значениями кардиоциклов), Мо – моду (среднее значение длительности кардиоциклов), АМо (амплитуду моды), ИВР (индекс вегетативного равновесия), ИН (индекс напряжения) и вегетативную реактивность (отношение ИН2 в положении стоя к ИН1 в положении лежа). Значение ИН < 200 усл. ед. расценивали как эйтонию, 200–500 усл. ед. – симпатикотонию, > 500 усл. ед – гиперсимпатикотонию. При проведении клиноортостатической пробы выделяли асимпатикотоническую, нормальную и гиперсимпатикотоническую вегетативную реактивность.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Excel 2000, Statgraphics Plus 5.0. Применялись параметрические и непараметрические методы статистической обработки. Статистически значимыми считали различия при значениях p < 0,05. Данные представлены в виде медианы и 25 и 75 персентилей – Ме (lq-uq), а также среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD). В качестве критерия значимости для доли использовался 95 % доверительный интервал (ДИ).
Результаты и обсуждение
Обе группы пациентов были сопоставимы по исходным клинико-физиологическим и биохимическим параметрам (табл. 1).
В 1-й группе через 3 недели терапии с использованием метопролола в дозе 25 мг/сут достичь целевого уровня АД удалось у 78,9 % больных (95 % ДИ – 54,4–93,9 %). При этом систолическое АД (САД) снизилось до 138,92 ± 8,46 мм рт. ст. (p < 0,01), а диастолическое (ДАД) – не изменилось (84,96 ± 7,98 мм рт. ст., p > 0,05).
Во 2-й группе через 3 недели терапии с использованием метопролола в дозе 50 мг/сут АД достигло целевого уровня у 86,7 % больных (95 % ДИ – 59,6–98,4 %). САД снизилось до 136,93 ± 4,11 мм рт. ст. (p < 0,01), и ДАД не изменилось – 84,07 ± 8,96 мм рт. ст. (p > 0,05).
После 3-недельной терапии в обеих группах отмечена статистически значимая динамика изменений параметров ВСР (табл. 2).
Уменьшение колебаний ЧСС и увеличение Мо свидетельствует о включении в работу гуморального канала регуляции. Статистически значимые повышение MxDMn и снижение АМо в обеих группах указывают на активацию парасимпатической нервной системы и снижении симпатического тонуса. Об изменении баланса симпатического и парасимпатического отделов в сторону преобладания последнего свидетельствует уменьшение уровня ИВР и снижение ИН в обеих группах. Кроме того, в 1-й группе отмечалась статистически значимое увеличение СКО вследствие усиления автономной регуляции.
На рис. 1 представлена динамика изменений вегетативного тонуса у больных 1-й группы.
В исходном состоянии выраженной и умеренной симпатикотонии находились 78,9 и 21,1 % больных соответственно, большинство из которых перешли в умеренную симпатикотонию – 57,9 %, либо достигли эйтонии – 15,8 %, и лишь 26,3 % остались в состоянии гиперсимпатикотонии при статистически значимом снижении ИН (p < 0,001).
У 31,6 % пациентов 1-й группы, имевших нормальную вегетативную реактивность, не отмечалось ее изменений (p > 0,05), но общая доля таких больных возросла до 89,4 % за счет нормализации асимпатикотонической и гиперсимпатикотонической реактивности, доля которых уменьшилась с 42,1 до 5,3 % и с 26,3 до 5,3 % соответственно (p < 0,001).
На рис. 2 отражена динамика изменений вегетативного тонуса реактивности у больных 2-й группы.
Исходное состояние выраженной симпатикотонии отмечено у 80,0 % больных, после лечения их число снизилось до 20,0 % вследствие перехода в умеренную симпатикотонию (73,3 %), либо эйтонию (6,7 %).
У 40,0 % пациентов 2-й группы, имевших нормальную вегетативную реактивность, не отмечалось ее изменений (p > 0,05), но общая доля таких больных возросла до 80,0 % за счет нормализации гиперсимпатикотонической реактивности и снижения числа больных с асимпатикотонической реактивностью, которая сохранялась только у 2 (20,0 %) пациентов.
Важно отметить, что при сравнении статистических характеристик сердечного ритма у больных АГ пожилого и старческого возраста метопролол в суточных дозах 25 и 50 мг вызывал сопоставимые статистически значимые изменения в показателях ВСР, характеризующих активность симпатического и парасимпатического отделов ВНС (рис. 3).
Из приведенных данных следует, что в несколько большей степени положительная динамика изменений проявлялась в группе больных, принимавших метопролола в дозе 25 мг/сут, за исключением ЧСС и Мо, которые имели дозозависимый характер и больше изменились в группе больных, принимавших 50 мг метопролола в сутки.
Во многих исследованиях показано, что АГ остается одной из важнейших причин развития ХСН. Общий удельный вес АГ среди других этиологических факторов ХСН составляет 39 % у мужчин и 59 % у женщин всех возрастных категорий, у пожилых этот показатель возрастает, что можно объяснить общими причинно-следственными связями в патогенезе АГ и ХСН [14–16]. Поэтому стратегия выбора патогенетической фармакотерапии у пациентов с АГ и ХСН должна быть общей.
Доказательную базу применения БАБ составили три основных исследования: USCP с карведилолом, CIBIS II с бисопрололом и MERIT-HF c метопрололом [17, 18]. Принципиальной позицией современных рекомендаций по применению БАБ следует считать их назначение только тем пациентам, которые находятся в относительно стабильном состоянии [1, 19–22]. Представляет интерес изучение влияния БАБ на активность САС в составе комбинированной терапии в зависимости от суточной дозы. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что терапия метопрололом у больных пожилого возраста с АГ, осложненной ХСН I–IIА ст., оказывала положительное действие на ВСР, причем в большей степени за счет парасимпатической модуляции. В обеих группах отмечено существенное улучшение показателей ВСР: статистически значимое смещение баланса симпатического и парасимпатического отделов в сторону последнего, что свидетельствует об усилении процессов саморегуляции.
В чем причина парадоксальной реакции в виде некоторого преобладания положительной динамики ВСР при приеме метопролола в дозе 25 мг/сут по сравнению с 50 мг/сут у больных пожилого и старческого возраста с АГ, осложненной ХСН?
В 1978 г. J.A. Thomas и B.H. Mark высказали предположение, что в условиях повышенного уровня катехоламинов b-адренорецепторы миокарда переходят в состояние десенситизации, т. е. сниженной чувствительности к нейромедиаторам. Позже было показано, что в основе десенситизации лежит уменьшение числа рецепторов в плазматической мембране за счет их интернализации путем эндоцитоза в цитозольные везикулы, а также нарушение сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Отмечено, что общая плотность b-адренорецепторов миокарда при АГ в сочетании с ХСН снижается до 50 %, причем степень этого уменьшения прямо пропорциональна тяжести ХСН [23]. Возможно, более благоприятное влияние метопролола в дозе 25 мг/сут на показатели вегетативного тонуса связано с тем, что происходит максимальное блокирование b-адренорецепторов, и дальнейшее увеличение суточной дозы не находит точки приложения.
Снижение органного кровотока, уменьшение объема внеклеточной жидкости, увеличение массы жировой ткани и развитие гипоальбуминемии способствуют замедлению распределения лекарственных препаратов. В связи со снижением пресистемного метаболизма, атрофией паренхимы печени, уменьшением активности микросомальных ферментов гепатоцитов и ухудшением печеночного кровотока у пожилых лиц возрастает биодоступность препаратов, для которых характерна высокая скорость выведения из печени. Поэтому даже низкие дозы липофильных БАБ, каковым является метопролол, у пожилых больных обеспечивают достижение терапевтической концентрации в плазме крови, а применение высоких доз может быть сопряжено со значительным возрастанием риска развития побочных эффектов.
Динамика показателей вегетативного тонуса подтверждает эффективность низких доз БАБ у больных пожилого и старческого возраста.
Заключение
Применение метопролола в низких дозах (25 или 50 мг/сут) в составе комбинированной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с АГ, осложненной ХСН, сопровождается улучшением показателей ВСР за счет усиления парасимпатических воздействий на синусовый узел, ослабления симпатических влияний и уровня централизации. Значимое улучшение вегетативной регуляции ритма сердца у больных АГ пожилого возраста отмечено уже при назначении метопролола в суточной дозе 25 мг.
