С появлением новых фактов представления о роли и особенностях практического использования комбинации двух антиагрегантов – ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела – все время уточняются. Последние несколько лет принесли новые свидетельства пользы такого подхода, который был распространен на больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ [1–3]. Кроме того, за этот срок была осознана опасность, связанная с преждевременным прекращением двойной антитромбоцитарной терапии после установки стентов, выделяющих антипролиферативные средства [4]. Наконец, были усовершенствованы подходы к применению антитромботических средств при инвазивном лечении коронарной болезни сердца. Все это нашло отражение в обновленных версиях клинических рекомендаций.
В данном сообщении рассмотрено место антиагреганта клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Aventis) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний так, как его в настоящее время (по состоянию на 2007 – начало 2008 г.) представляют группы экспертов наиболее авторитетных международных медицинских сообществ: Европейского кардиологического общества (ЕКО), Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АКК/ААС) [5–16].
В документах ЕКО и АКК/ААС показания к использованию различных вмешательств обычно формулируются следующим образом.
- Класс I – факты и/или общее соглашение, что вмешательство полезно и эффективно (т. е. показано).
- Класс II – противоречивые свидетельства и/или различные мнения о пользе/эффективности вмешательства.
- Класс IIa – больше данных или мнений в пользу вмешательства (т. е. оно скорее всего показано).
- Класс IIb – польза/эффективность менее очевидна (т. е. вмешательство возможно, но его целесообразность малоочевидна).
- Класс III – существуют факты или общее соглашение, что вмешательство бесполезно/не эффективно и в некоторых случаях может быть опасно (т. е. противопоказано).
Весомость доказательств, лежащих в основе предложенных подходов, характеризуется тремя градациями. При этом в разных документах правила присвоения той или иной категории доказанности зачастую не совпадают.
- Степень доказанности А (наивысшая) – факты получены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях или при мета-анализах.
- Степень доказанности В (промежуточная) – факты получены в единственном рандомизированном клиническом исследовании или (крупных) нерандомизированных испытаниях.
- Степень доказанности С (низкая) – рекомендация основана на соглашении экспертов и/или результатах небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров, а также сложившейся практике лечения больных.
Обострения коронарной болезни сердца
Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
Рекомендации ЕКО (2007 г.) [5]. Всем больным рекомендуется безотлагательно дать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг с последующим приемом 75 мг в сутки (класс I, степень доказанности А). У больных с противопоказаниями к АСК клопидогрел может использоваться вместо нее (класс I, степень доказанности В).
Если планируется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), для более быстрого угнетения функции тромбоцитов может использоваться нагрузочная доза 600 мг (класс IIa, степень доказанности В). Отмечено, что определенные данные об эффективности и безопасности высоких нагрузочных доз клопидогрела (600 мг и более) ожидаются после окончания крупные исследований с клиническими конечными точками.
Операция коронарного шунтирования у больных, которые лечились клопидогрелом, должна быть отсрочена на 5 суток с прекращением приема препарата, если это допустимо с клинической точки зрения (класс IIa, степень доказанности В).
В рекомендациях ЕКО подчеркнуто, что применение клопидогрела за некоторое время до коронарной ангиографии в общей популяции больных способствует улучшению результатов ЧКВ, которое обычно следует непосредственно за диагностической процедурой. Подход, при котором коронарная ангиография выполняется в очень ранние сроки заболевания и применение клопидогрела откладывается, пока не станет известной коронарная анатомия, не имеет под собой доказательной базы. Его потенциальное преимущество заключается в возможности избежать повышенного риска кровотечений у больных, которым потребуется срочная операция коронарного шунтирования. Однако такая необходимость возникает редко, и в большинстве случаев операцию можно отложить не несколько дней. Поэтому отсрочка начала использования клопидогрела до получения результатов коронарной ангиографии, по мнению экспертов ЕКО, не может быть рекомендована, поскольку наибольшая частота неблагоприятных исходов отмечается именно в ранние сроки обострения коронарной болезни сердца. У больных, которые не смогли принять клопидогрел до ЧКВ, во время процедуры должны вводиться блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов.
У больных без высокого риска кровотечений клопидогрел следует использовать на протяжении 12 месяцев (класс I, степень доказанности А). Временное прекращение использования сочетания АСК и клопидогрела в первые 12 месяцев после острого коронарного эпизода не одобряется (класс I, степень доказанности С). Однако оно требуется при крупных или угрожающих жизни кровотечениях или при хирургических вмешательствах, когда даже небольшое кровотечение может иметь тяжелые последствия (операции на головном мозге или позвоночнике; класс IIa, степень доказанности С). Длительное или постоянное прекращение использования АСК, клопидогрела или их обоих без клинических показаний нежелательно. При этом необходимо учесть риск ишемических осложнений, который наряду с другими факторами зависит от первоначального риска неблагоприятных исходов, наличия и типа имплантированного стента и времени, прошедшего после острого коронарного эпизода и/или реваскуляризации миокарда (класс I, степень доказанности С).
Специальный раздел в рекомендациях ЕКО посвящен проблеме резистентности к клопидогрелу и лекарственным взаимодействиям. Отмечено, что “резистентность” – не подходящий термин для обозначения разной степени выраженности угнетения агрегации тромбоцитов под действием клопидогрела (в настоящее время предпочитают говорить о различной индивидуальной чувствительности к препарату [прим. автора]). Из-за отсутствия общепринятого определения резистентности сообщения о ее частоте сильно разнятся – от 4 до 30 %. Механизмы этого феномена продолжают изучаться. Хотя в небольших исследованиях показано, что менее выраженное угнетение агрегации тромбоцитов связано с большей частотой ишемических осложнений, мало реальных данных, что резистентность к клопидогрелу приводит к неуспеху лечения. Продолжаются усилия по разрешению этой проблемы с помощью увеличения или индивидуального подбора доз. Указано, что возможно снижение биодоступности клопидогрела при его сочетании с некоторыми статинами, по имеющимся данным, не приводит к неблагоприятным клиническим последствиям. При использовании клопидогрела не исключено повышение уровня к крови нестероидных противовоспалительных средств, метаболизирующихся изоферментом цитохрома P450 2C9 (особенно напроксена), что может стать причиной повышенного риска кровотечений при их совместном применении.
Рутинная оценка выраженности угнетения агрегации тромбоцитов при использовании клопидогрела, АСК или их сочетания не рекомендуется (класс IIb, степень доказанности С). Нестероидные противовоспалительные средства, как селективные, так и неселективные, в сочетании с АКС или клопидогрелом применять не рекомендуется (класс III, степень доказанности С). Сочетание АСК, клопидогрела и антикоагулянтов непрямого действия (антагонистов витамина К) может использоваться только вынужденно, по строгим показаниям. В этих случаях рекомендуются минимально возможная продолжительность их сочетанного использования и строгий контроль Международного нормализованного отношения, которое должно находиться на нижней границе терапевтического диапазона (класс IIa, степень доказанности С).
Рекомендации АКК/ААС (2007 г.) [6]. В качестве монотерапии клопидогрел рекомендуется использовать у больных, которые не могут переносить АСК из-за гиперчувствительности или серьезных желудочно-кишечный расстройств в ответ на прием препарат (класс I, степень доказанности А). При этом должна быть назначена нагрузочная доза с последующим ежедневным приемом поддерживающей дозы внутрь. Отмечено, что существует некоторая неопределенность относительно оптимальной величины нагрузочной дозы клопидогрела. В рандомизированных исследованиях установлены эффективность и безопасность (риск кровотечений) для нагрузочной дозы 300 мг с переходом на 75 мг в сутки. Более высокие нагрузочные дозы клопидогрела (600 или 900 мг) быстрее и в большей степени угнетают агрегацию тромбоцитов, но их дополнительная эффективность и безопасность досконально не изучены.
Если планируется первоначальное консервативное ведение больных, к АСК и антикоагулянтам следует как можно быстрее после госпитализации (надо учитывать, что в США это обычно первый контакт с врачом и больные доставляются в стационар достаточно быстро [прим. автора]) добавить клопидогрел (нагрузочная, затем поддерживающая доза) и продолжать его использование минимум месяц (класс I, степень доказанности А) и идеально до года (класс I, степень доказанности В).
Если выбрана первоначальная инвазивная стратегия лечения, в добавление к АСК до коронарной ангиографии должна быть начата дополнительная антитромбоцитарная терапия – клопидогрел (нагрузочная, затем поддерживающая доза) или внутривенная инфузия блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (класс I, степень доказанности А). Если выбрана первоначальная инвазивная стратегия лечения, к АСК до коронарной ангиографии есть основания добавить клопидогрел (нагрузочная, затем поддерживающая доза) и внутривенную инфузию блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (класс IIa, степень доказанности B). В отличие от экспертов ЕКО эксперты АКК/ААС не отвергают возможности отсрочить применение клопидогрела до выяснения коронарной анатомии, если коронарная ангиография будет выполнена в ближайшие 24 часа после госпитализации. В случаях, когда станет очевидным, что больному необходимо ЧКВ, рекомендуют немедленно (“на катетеризационном столе”) дать нагрузочную дозу клопидогрела. В остальных случаях это можно сделать после окончания коронарной ангиографии. При этом для предотвращения ишемических осложнений предлагают использовать блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Вместе с тем подчеркивается, что некоторый опыт свидетельствует о возможности выполнения неотложного коронарного шунтирования у больных, получивших клопидогрел до коронарной ангиографии. При этом речь идет о привлечении опытной бригады хирургов и случаях, когда повышенный риск кровотечения представляется приемлемым. Вместе с тем подчеркивается, что проблема выполнения срочного коронарного шунтирования у больных, получающих клопидогрел, требует дальнейшего изучения.
После имплантации металлического стента без покрытия клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум месяц и идеально – до года (при высоком риске кровотечений его следует использовать минимум 2 недели) [класс I, степень доказанности В]. После установки стентов, выделяющих антипролиферативные средства, клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум год [класс I, степень доказанности В].
При использовании АСК, клопидогрела или их сочетания у больных с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, необходимо применять лекарственные средства для снижения риска повторного кровотечения (например, ингибиторы протонного насоса; класс I, степень доказанности В). Длительность применения ингибиторов протонного насоса, изученная в клинических исследованиях, составляла 1 год [прим. автора].
Медикаментозное лечение больных после операции коронарного шунтирования должно быть таким же, как и больных без операции (класс I, степень доказанности С).
Эксперты АКК/ААС отмечают, что есть существенные различия в выраженности угнетения агрегации тромбоцитов у различных больных при использовании фиксированной дозы клопидогрела и при сниженном ответе повышен риск ишемических осложнений. Указывают, что попытки преодолеть недостаточный ответ могут включать увеличение дозы препарата. Однако способы мониторирования слабого ответа на клопидогрел и подходы к выбору дозы еще предстоит установить.
Острый коронарный синдром (инфаркт миокарда) с подъемами сегмента ST на ЭКГ
Рекомендации ЕКО не обновлялись с 2003 г. [7]. Соответственно, в них не нашли отражение новые данные о применении клопидогрела, появившиеся в 2005 г.
Рекомендации АКК/ААС (2007 г.) [8]. Данные рекомендации содержат обновления отдельных положений документа, выпущенного в 2004 г. [9]. Среди них – подходы к применению клопидогрела.
Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен быть добавлен к АСК вне зависимости от того, будет больной получать фибринолитическую терапию, или останется без реперфузионного лечения. У больных клопидогрел должен использоваться минимум 14 суток (класс I, степень доказанности В). У больных моложе 75 лет, получающих фибринолитическую терапию, разумно использовать нагрузочную дозу 300 мг (класс IIa, степень доказанности В). Нет данных, позволяющих принять решение о применении этой дозы у больных 75 лет и старше.
В случаях, когда планируется операция коронарного шунтирования, клопидогрел следует отменить за 5 и предпочтительно за 7 суток, если только необходимость в неотложном вмешательстве не перевесит риск возникновения кровотечения (класс I, степень доказанности В).
Эксперты отмечают, что разумно длительное поддерживающее лечение клопидогрелом (например, год) в дозе 75 мг в сутки вне зависимости от того, проводилась фибринолитическая терапия или больной остался без реперфузионного лечения (класс IIa, степень доказанности С). Вместе с тем подчеркивается, что эта рекомендация основана на экстраполяции фактов, полученных при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ и коронарном стентировании.
После имплантации металлического стента без покрытия клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум месяц и идеально – до года (при высоком риске кровотечений его следует использовать минимум 2 недели; класс I, степень доказанности В). После установки стентов, выделяющих антипролиферативные средства, клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум год, если у больного нет высокого риска кровотечений (класс I, степень доказанности В).
Чрескожные коронарные вмешательства
Рекомендации ЕКО не обновлялись с 2005 г. [11]. Соответственно, в них не нашли отражение новые особенности применения клопидогрела, ставшие очевидными в последний год.
Рекомендации АКК/ААС (2007 г.) [10]. Данные рекомендации содержат обновления отдельных положений документа, выпущенного в 2005 г. [12]. Уточнены и подходы к применению клопидогрела.
Нагрузочную дозу клопидогрела, как правило 600 мг, следует принять до ЧКВ или при выполнении процедуры (класс I, степень доказанности С). Отмечено, что существует некоторая неопределенность относительно оптимальной величины нагрузочной дозы клопидогрела. В рандомизированных исследованиях установлена эффективность и безопасность (риск кровотечений) для нагрузочной дозы 300 мг с переходом на 75 мг в сутки. Более высокие нагрузочные дозы клопидогрела (600 или 900 мг) быстрее и в большей степени угнетают агрегацию тромбоцитов, но их дополнительная эффективность и безопасность досконально не изучены. Подчеркивается, что, хотя существует общее мнение, будто нагрузочную дозу клопидогрела следует принять до ЧКВ, точный срок начала лечения для проявления максимального терапевтического эффекта не ясен. Результаты исследования CREDO свидетельствуют, что для дозы 300 мг – это как минимум 6 часов. Для дозы 600 мг может хватить 2 часов, однако отмечают, что, по некоторым данным, до максимального угнетения агрегации тромбоцитов может потребоваться 3–4 часа [13]. Ожидается, что новые сведения о предпочтительности подходов к применению нагрузочных доз 300 или 600 мг будут получены в крупном клиническом исследовании CURRENT/OASIS 7 [14].
Если ЧКВ выполняется через 12–24 часа после тромболитической терапии, может быть рассмотрена величина нагрузочной дозы в 300 мг (класс I, степень доказанности С). Эксперты отмечают, что в этой ситуации отсутствуют данные об эффективности и безопасности более высоких нагрузочных доз клопидогрела.
Если первая доза клопидогрела дается во время ЧКВ, можно ожидать пользы от внутривенного введения блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (класс IIa, степень доказанности B). У больных с абсолютными противопоказаниями к АСК разумно использовать клопидогрел в дозе 300–600 мг минимум за 6 часов до ЧКВ (класс IIa, степень доказанности С).
После имплантации металлического стента без покрытия клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум месяц и идеально – до года (при высоком риске кровотечений его следует использовать минимум 2 недели; класс I, степень доказанности В). После установки стентов, выделяющих антипролиферативные средства, клопидогрел в дозе 75 мг в сутки должен применяться минимум год, если у больного нет высокого риска кровотечений (класс I, степень доказанности В). После установки стентов, выделяющих антипролиферативные лекарства, можно рассмотреть продолжение использования клопидогрела и более одного года (класс IIb, степень доказанности C).
Применение варфарина в сочетании с АСК и/или клопидогрелом сопряжено с повышенным риском кровотечений и должно тщательно мониторироваться (класс IIа, степень доказанности В). У больных, которым после ЧКВ требуются и варфарин, и клопидогрел, и АСК, рекомендуется поддерживать Международное нормализованное отношение 2,0–2,5, использовать низкую дозу АСК (75–81 мг в сутки) и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки (класс I, степень доказанности С).
Заключение
Таким образом, согласно современным представлениям, монотерапия клопидогрелом является альтернативой АСК, если применение последней невозможно (гиперчувствительность, серьезные желудочно-кишечные расстройства в ответ на прием препарата). Добавление клопидогрела к АСК способствует повышению эффективности лечения пациентов с острыми коронарными синдромами (как с подъемами, так и без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ), а также снижению частоты тромботических осложнений во время ЧКВ и длительное время после него. В случаях, когда необходимо более быстрое наступление эффекта, рекомендуют предпочесть нагрузочную дозу клопидогрела – 600 мг, поддерживающая доза пока остается без изменений – 75 мг 1 раз в сутки. По многим показаниям рекомендуется достаточно длительное применение клопидогрела: при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ – идеально до года (США) или ровно год (Европа), после имплантации металлического стента без покрытия – идеально до года, после имплантации стента, выделяющего антипролиферативные лекарства минимум год. Изученная продолжительность использования клопидогрела при инфаркте миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ в случаях, когда не выполнялось коронарное стентирование, составляет 1 месяц, однако эксперты не исключают более длительное применение препарата и в этой ситуации [15].
Продолжается изучение клинического значения, механизмов и путей преодоления сниженного ответа на стандартные дозы клопидогрела, однако современный уровень знаний не позволяет рекомендовать лабораторное мониторирование его воздействия на функцию тромбоцитов для широкого клинического использования. Эксперты подчеркивают, что опасения негативных последствий взаимодействия клопидогрела с некоторыми статинами не подтверждаются клиническими данными.
Вместе с тем активное изучение клопидогрела продолжается и через некоторое время может появиться новая информация, уточняющая представления об оптимальном способе применения этого лекарственного средства в различных клинических ситуациях.
