Введение
Ранее аутоиммунный гепатит (АИГ) считался преимущественно заболеванием молодых женщин [1]. В настоящее время известно, что АИГ не имеет возрастных ограничений, способен дебютировать как в раннем детстве, так и в молодом и пожилом возрасте. Исследования указывают на частоту встречаемости с двумя возрастными пиками: один во втором десятилетии, второй – между четвертым и шестым десятилетиями [2, 3]. Клинические проявления АИГ многообразны и неспецифичны, могут маскироваться под множество других заболеваний, или совсем отсутствовать. Как правило, манифестация заболевания в молодом возрасте протекает по типу астенического синдрома, возможно наличие субфебрилитета, артралгий, желтухи и реже можно наблюдать клинику фульминантного гепатита. Указанные проявления могут сочетаться с другими иммуноассоциированными состояниями (ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, витилиго, псориаз и др.).
Нередко АИГ становится очередным аутоиммунным заболеванием и пополняет уже открытый список в анамнезе пациента. Характерной чертой АИГ является его индолентность у пациенток пожилого возраста, в частности у женщин в период завершения репродуктивного старения [4]. Репродуктивное старение у женщин – это процесс, который начинается с регулярных менструальных циклов и завершается менопаузой с последующим постепенным развитием таких заболеваний, как аутоиммунные заболевания, остеопороз, нейродегенеративные заболевания и гормонозависимые виды рака [5].
Менопауза – это состояние репродуктивного старения, когда менструация прекращается и ей предшествует 3–4-летний период нерегулярной репродуктивной функции, известный как стадия перименопаузального перехода [6]. Вызвана эта особенность, вероятно, значительным эстрогениндуцированным ослаблением иммунитета, связанным с менопаузальным периодом и инволюцией гормонпродуцирующих органов [6]. Это обусловливает ряд особенностей, возникающих у пациентов данной группы. Нами было проведено ретроспективное исследование данной группы с целью выявления возможных корреляций.
Цель исследования: сравнить различия в течении АИГ у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов: клинические, биохимические, серологические и морфологические признаки, а также ответ на иммуносупрессивную терапию (ИСТ).
Методы
В ретроспективное исследование были включены 67 пациенток с АИГ за 2015–2019 гг. Все диагнозы установлены согласно диагностической балльной системе оценки Международной группы по изучению АИГ (IAIHG – International Autoimmune Hepatitis Group) [6].
Проведенный анализ основывался на полученных клинических, морфологических и лабораторно-инструментальных данных. У пациентов, получавших ИСТ, основные критерии ответа (аланинаминотрансфераза – АЛТ и иммуноглобулин G – IgG) были оценены через 6 и 12 месяцев от начала терапии. Все биохимические показатели изучены с помощью автоматического биохимического анализатора при использовании реагентов Beckman Coulter.
С целью исследования иммунологического статуса использованы методы непрямой реакции иммунофлуоресценции НРИФ – ANA (НЕр-2), c использованием тест-системы ImmuGlo Hep-2-Cell Anti-Nuclear Antibodi IFA Kit, метод иммуноферментного анализа (ИФА) и иммуноблот. Результаты АNA считались положительными при значении ≥1:160 (НРИФ-НЕр-2), ≥1,0 у.е. (ИФА), Liver-9Line≥1,0. Для подтверждения диагноза всем пациентам была выполнена тонкоигольная пункционная биопсия печени. Все пациенты подписали информированное согласие перед проведением указанных процедур.
Статистическая обработка проводилась с использованием методов параметрического и непараметрического анализов. Для накопления, корректировки, систематизации исходной информации и визуализации полученных результатов использована электронная таблица Microsoft Office Excel. 2018. Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft.Inc). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению при помощи критерия Колмогорова–Смирнова. Количественные показатели с распределением, отличным от нормального, описаны при помощи значений медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). При сравнении количественных данных нескольких независимых выборок, использовался критерий Краскела-Уоллиса, являющийся непараметрической альтернативой однофакторного дисперсионного анализа.
Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона, позволяющего оценить значимость различий между фактическим количеством исходов или качественных характеристик выборки, попадающих в каждую категорию, и теоретическим количеством, которое можно ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы.
В том случае, если полученное значение критерия χ2 превышало критическое, делался вывод о наличии статистической взаимосвязи между изучаемым фактором риска и исходом при соответствующем уровне значимости.
Результаты
Ретроспективно были обследованы 67 пациенток с АИГ, медиана возраста составила 55 лет. Из них женщины перименопаузального периода составили 28,3% (19/67 человек), репродуктивного – 31,3% (21/67) и 40,2% (27/67), находившихся в постменопаузальном периоде. Характеристика пациенток представлена в табл. 1.
Число больных на стадии цирроза печени (ЦП – F-4 по шкале METAVIR), по данным биопсии печени, составило 23,8% (16/67), при этом степень гистологической активности А 2–3 по шкале METAVIR наблюдалась в 59,7% (40/67).
При сравнении 3 групп женщин репродуктивного, перименопаузального и постменопаузального периодов, больных АИГ, выявлены достоверные различия в клинической манифестации: в репродуктивном возрасте активный дебют, представленный клинико-лабораторной картиной, наблюдался в 71,4% (15/21), тогда как в группах пери- и постменопаузального периодов симптомы заболевания выявлялись в 36,8% (7/19) и 29,6% (8/27) случаев соответственно (p=0,011). В табл. 2 представлено распределение пациенток по стадиям фиброза (F0-1, F2, F3) и степени гистологической активности (А0-1, А2, А3).
При сравнении средних значений уровней АЛТ, γ-глутамилтранс-пептидазы (ГГТП), общего билирубина, IgG, пациентки трех групп имели различия, проявившиеся в значимом снижении уровня биохимической активности в перименопаузальном и далее постменопаузальном периодах. По числу серопозитивных пациенток все 3 группы не имели значимых различий, аутоиммунные антитела (АТ) обнаруживались в 50–60% случаев. Проведенный анализ также выявил значительное увеличение числа пациенток на стадии ЦП в группах перименопаузального и постменопаузального периодов: 26,3% (5/19 человек) и 33,3% (9/27) против 9,52% (2/21) (p=0,049) женщин репродуктивного возраста. В исследуемой группе 80,9% (17/21) пациенток репродуктивного возраста 84,2% (16/19) и 81,5% (22/27) перименопаузального и постменопаузального возраста соответственно получали ИСТ глюкокортикостероидами, при этом число ответивших на терапию составило 61,9% (13/21) в группе репродуктивного возраста, 68,4% (13/19) в группе перименопаузального периода и 94,7% (18/19) среди женщин постменопаузального периода (p=0,502). Число случаев рецидива приняло равные значения во всех трех группах: 10% (р=0,041). Наличие сопутствовавших аутоиммуно-ассоциированных состояний (заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит) встречалось также в равном проценте случаев среди пациенток в пери- и постменопаузе (42,1 против 40,7%), среди женщин репродуктивного периода – 28,6% (р=0,605).
Обсуждение
Установление диагноза АИГ часто оказывается отсроченным для пациенток перименопаузального периода, вероятно, потому, что АИГ ошибочно считается заболеванием молодого возраста [3, 7, 8]. Также это связано с отсутствием диагностических патогномоничных тестов с высокой специфичностью для АИГ. Верификация диагноза основывается на клинико-патологических характеристиках, а именно: гипергаммаглобулинемии, в частности IgG, циркулирующих АТ, пограничном гепатите при морфологическом исследовании печени, отсутствии вирусного гепатита и преимущественно благоприятном ответе на ИСТ [7]. Задержка в диагнозе и соответствующем лечении приводит к прогрессированию заболевания печени и печеночной недостаточности.
Обнаружение органонеспицифичных АТ остается отличительной чертой диагностики АИГ при исключении другой (в т.ч. вирусной, метаболической, токсической и болезней накопления) этиологии гепатита. Титры АТ могут изменяться в ходе заболевания, и поэтому низкие титры АТ не исключают диагноза АИГ, высокие (в отсутствие других подтверждающих данных) не могут считаться достаточным условием для окончательной установки диагноза [9]. Серологический статус пациентов не зависит от пола и возраста и составляет, по разным данным, от 65 до 80% [7, 10].
Согласно имеющимся рекомендациям, диагностическая биопсия печени (БП) должна выполняться всем пациентам с подозрением на АИГ в отсутствие противопоказаний, что особенно важно при индолентном течении заболевания и отсутствии антител [7, 11].
Широкое многообразие клинических проявлений АИГ, чаще бессимптомное течение, значительное число случаев запоздалой диагностики, неполный ответ на ИСТ – все это объясняет исследовательский интерес к этой проблеме и попытке выделения фенотипов с четкой характеристикой, которые могут помочь прогнозировать течение и исход заболевания.
Одним из ранее использовавшихся критериев разделения АИГ по фенотипам считался возраст [12]. Известно, что половые гормоны, в т.ч. эстрогены, влияют на иммунную систему сложным образом, играют важную роль в патофизиологии аутоиммунных заболеваний. В нашем исследовании были выделены группы женщин (пациенток с АИГ) с различным эстрогенным статусом. Изучение трех фенотипов АИГ продемонстрировало наличие отличительных особенностей у групп репродуктивного, перименопаузального и постменопаузального возраста, при этом пациентки пери- и постменопаузального периодов не показали значимых различий. Выделены особенности пери- и постменопаузальной групп. В частности, более частое стертое, бессимптомное течение, увеличение встречаемости цирротической трансформации печени по данным морфологического исследования, увеличение некровоспалительной активности и преобладание атипичных признаков, ассоциация с другими иммунопосредованными заболеваниями, например аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом.
Тем временем пациентки, ответившие на стандартную ИСТ первой линии во всех трех группах, не имели значимых различий, но устойчивость биохимической ремиссии чаще наблюдалась в группе репродуктивного периода, что в настоящий момент не находит подтверждения в исследованиях других авторов. Но, несмотря на это, по сведениям некоторых авторов, клинический прогноз для пациентов старшей возрастной группы остается благоприятным при условии продолжения терапии [13, 14].
Выводы
Сравнительный анализ клинических, лабораторных и морфологических данных в группах женщин в период инволюции репродуктивной активности выявил ряд особенностей:
- стертая клиническая картина;
- большее число пациенток в стадии ЦП на момент установления диагноза;
- гистологическая и биохимическая активность выше, чем в группе репродуктивного периода;
- достоверно чаще обнаружение атипичной гистологической картины (поражение желчных протоков и пр.);
- в постменопаузальном периоде чаще наблюдался рецидив после отмены ИСТ;
- более частая встречаемость внепеченочных проявлений (чаще заболевания щитовидной железы).
Многообразие клинических проявлений АИГ нуждается в дальнейшем изучении, выделении клинических фенотипов с четкой характеристикой, что может помочь в прогнозировании ответа на ИСТ, а исследования в области гормонального статуса открывают возможность раннего выявления пациенток с аутоиммунными заболеваниями печени, своевременного назначения терапии, уменьшения рисков прогрессирования и декомпенсации заболевания.
Вклад авторов
Все авторы внесли значительный вклад в проведение исследования и написание статьи, прочитали и утвердили окончательный вариант рукописи перед публикацией.
