Введение
Кашель является распространенным симптомом многих острых и хронических заболеваний. Его разнообразные, порой весьма серьезные последствия заставляют многих пациентов обращаться к врачам и длительно принимать множество лекарственных препаратов [1]. Острый кашель обычно возникает в результате инфекции (инфекции верхних или нижних дыхательных путей) или воздействия аэрополлютантов и/или аллергенов окружающей среды. Большинство людей испытывают эпизоды кашля по меньшей мере 1 раз в год, его частота может быть связана с такими факторами, как пол и чувствительность к аллергенам [2, 3].
Острый бронхит (ОБ) – остро или подостро возникающее заболевание, диагностируемое у лиц, не страдающих хроническими бронхолегочными болезнями, ведущим клиническим признаком которого является кашель (продуктивный или непродуктивный), продолжающийся не более 2–3 недель и, как правило, сопровождающийся общими симптомами инфекции верхних дыхательных путей, а также другими симптомами инфекции нижних дыхательных путей, не находящими альтернативного объяснения (например, риносинусит или бронхиальная астма) [4, 5].
Ведение больных ОБ и сегодня представляет значительные трудности. Основные «слепые пятна» находятся в области дифференциальной диагностики и выбора рациональной медикаментозной терапии. Избыточность антибактериальной терапии по-прежнему ассоциируется с диагнозом ОБ, а многообразие средств для лечения кашля создает затруднения в выборе противокашлевых и мукоактивных препаратов.
Клинические особенности ОБ
ОБ преимущественно вызывается вирусной инфекцией [6]. Наиболее часто идентифицируемыми вирусами являются риновирус, энтеровирус, вирусы гриппа А и В, парагриппа, коронавирус, метапневмовирус человека и респираторно-синцитиальный вирус [7]. Бактерии в исследуемых респираторных образцах обнаруживаются не более чем в 1–10% случаев ОБ.
«Атипичные» бактерии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.), а также Bordetella pertussis являются редкими причинами. Так, согласно результатам крупного эпидемиологического исследования взрослых больных с острым кашлем, беспокоящим их более 5 дней, в репрезентативных образцах мокроты культуру M. pneumoniae удалось выделить менее чем в 1% случаев, а культура C. pneumoniae не была обнаружена ни разу [8–10].
В дебюте ОБ его симптомы могут быть неотличимы от проявлений обычной «простуды», т.е. от нетяжелой инфекции верхних дыхательных путей (рис. 1). По мере же развития заболевания кашель усиливается, а другие симптомы ОБ включают выделение мокроты, одышку, заложенность носа, головную боль и непродолжительную лихорадку. Пациенты могут испытывать боль в грудной клетке при кашле. Выделение мокроты, даже гнойной, – обычное явление и не коррелирует с бактериальной инфекцией [11–13]. Продолжительность острого кашля, связанного с ОБ, как правило, составляет от 2 до 3 недель [14].
Непременной диагностической составляющей для пациентов с подозрением на ОБ является исключение более серьезных причин кашля, таких как бронхиальная астма, обострение хронической обструктивной болезни легких, сердечная недостаточность или пневмония. Заболевания, которые клинически в наибольшей степени напоминают ОБ, – это инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. ОБ и обычная простуда являются самоограничивающимися заболеваниями, не требующими лечения антибактериальными препаратами. Напротив, стандартной терапией пневмонии являются антибиотики.
В настоящее время известны отдельные биомаркеры, помогающие в выявлении пациентов, которым антибиотики могут принести клиническую пользу. Исследования с использованием уровня С-реактивного белка (СРБ) для определения показания к назначению антибиотиков пациентам с инфекциями дыхательных путей убедительны лишь до определенной степени, хотя высокий уровень СРБ и связан с повышенной вероятностью пневмонии [16, 17]. Основываясь на результатах цитируемых исследований, было разработано своего рода клиническое правило: у пациентов с уровнем СРБ менее 50 мкг/мл и отсутствием одышки и/или ежедневной лихорадки диагноз пневмонии можно исключить [18]. Позднее последовало и предложение использовать актуальную концентрацию СРБ в плазме крови в качестве своеобразного индикатора, обосновывающего или, напротив, не обосновывающего назначения антибактериальной терапии (рис. 2). Основные положения этого алгоритма следующие: при СРБ <20 мг/л пневмония маловероятна и антибактериальная терапия обычно не показана; при СРБ 20–100 мг/л рекомендуется осторожный выжидательный подход, антибиотик назначается только при ухудшении клинического состояния и наличии сопутствующих факторов риска (к ним относятся возраст <3 месяцев или >75 лет, сопутствующие заболевания, включая хроническую сердечную недостаточность, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких, сахарный диабет (особенно при применении инсулина), неврологические заболевания, тяжелую почечную недостаточность или нарушения иммунитета); при СРБ >100 мг/л диагноз пневмонии наиболее вероятен и антибактериальная терапия рекомендована [19].
Необходимо помнить о том, что повышение СРБ может сопровождать не только бактериальную, но и вирусную инфекцию. В частности, было показано, что концентрация СРБ может значительно повышаться у пациентов с тяжелым/осложненным течением гриппа А (H1N1) [20]. Однако наиболее наглядно эту связь продемонстрировала текущая пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 [21]. Согласно общепринятой точке зрения, уровень СРБ в сыворотке крови коррелирует с тяжестью COVID-19 и может выступать в качестве одного из прогностических факторов неблагоприятного исхода заболевания [22–24].
Прокальцитонин – это биомаркер, который обычно повышается при бактериальных, но не при вирусных инфекциях. Определение уровня прокальцитонина может быть полезным для дифференциации пневмонии и ОБ. Однако мониторинг концентрации прокальцитонина в плазме крови вряд ли может широко использоваться в амбулаторной практике. Скорее прокальцитонин в большей степени информативен при включении в алгоритм оценки госпитализированных пациентов с тяжелым течением заболевания [25, 26].
Лучевые методы не входят в перечень обязательных методов диагностики у пациентов с ОБ. Визуализация в первую очередь используется для исключения пневмонии у пациента при наличии клинической неопределенности. В большинстве рекомендаций имеются четкие указания на то, что визуализация не требуется пациентам с симптомами ОБ, у которых не нарушены показатели жизнедеятельности и отсутствуют физические признаки консолидации легочной ткани. У пациентов с пневмонией часто наблюдается одышка, тахипноэ, тахикардия и/или лихорадка [11]. Исключением из этого правила являются пациенты старше 75 лет, у которых клинические симптомы могут быть менее яркими и реже наблюдается лихорадка или тахикардия [27]. Показания к проведению рентгенографии органов грудной клетки у взрослых пациентов с симптомами ОБ: одышка, кровохарканье, частота сердечных сокращений >100 ударов в минуту, частота дыхания >24 вдохов в минуту, температура тела более 37,8°C, физические признаки консолидации легочной ткани (бронхиальное дыхание, инспираторная крепитация, укорочение перкуторного звука, эгофония) [28].
Важные аспекты терапии острого бронхита
По меньшей мере 90% случаев ОБ вызваны вирусной инфекцией. Это означает, что абсолютное большинство пациентов не нуждаются в назначении антибактериальных препаратов. Несмотря на это, исследования последних десятилетий показывают неутешительные тенденции. Ежегодно в США выписывается более 250 млн рецептов на антибиотики в амбулаторной практике, большинство из которых предназначено для лечения острых инфекций дыхательных путей. Большая часть подобных назначений не оправданна [29]. Анализ назначения антибиотиков с 1996 по 2010 г. в США показал, что этот класс препаратов применяется в 71% случаев ОБ и частота назначений увеличилась за исследуемый период [30]. Детальный анализ показывает, что антибиотик выбирается в большинстве случаев ОБ, сопровождающегося экспекторацией гнойной мокроты, или для курящих пациентов, несмотря на отсутствие достоверных различий в исходах такого лечения [31, 32]
В Кокрейновской библиотеке недавно был опубликован систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающихлюбую антибактериальную терапию с отсутствием таковой или с плацебо при ОБ или остром продуктивном кашле у людей, не страдающих хроническими заболеваниями легких. Обзор позволил подтвердить отсутствие статистически значимой клинической эффективности антибиотиков у этой категории пациентов. Вместе с тем у больных, получавших антибиотики, наблюдалось небольшое, но значимое увеличение частоты нежелательных лекарственных реакций. Среди наиболее частых из последних фигурировали тошнота, рвота, диарея, головная боль и кожные сыпи. Кроме этого следует учитывать увеличение стоимости лечения и рост устойчивости потенциально патогенных микроорганизмов к используемым антибиотикам [33]. Впрочем, все сказанное не означает, что антибиотики совсем не должны рассматриваться в программе лечения ОБ. Антибактериальная терапия оправдана у пациентов с т.н. осложненным ОБ, т.е. в тех случаях, когда перед нами оказывается пациент старшей возрастной группы с клинически значимым хроническим заболеванием (рис. 3). Облегчение кашля представляется наиболее важным направлением терапии пациентов с ОБ. Противокашлевые средства центрального или периферического действия призваны уменьшить выраженность кашлевого рефлекса у пациента с сухим, приступообразным кашлем, значительно снижающим его качество жизни (кашель нарушает сон, снижает дневную активность, сопровождается болевым синдромом) [35]. Но течение ОБ чаще сопровождается продуктивным кашлем. К средствам, позволяющим управлять кашлем через изменения объема и свойств бронхиального секрета, относятся мукоактивные препараты. Среди них выделяют несколько основных групп: мукокинетики – препараты, влияющие на реологические свойства (объем, вязкость, подвижность) преимущественно золевого компонента бронхиального секрета; муколитики – препараты, влияющие на реологические свойства (вязкость, эластичность, адгезивность) преимущественно гелевого компонента бронхиального секрета; мукорегуляторы – лекарственные средства, изменяющие продукцию бронхиального секрета и соотношение основных типов клеток в слизистой бронхов; стимуляторы мукоцилиарного клиренса – препараты, восстанавливающие или поддерживающие функциональную активность цилиарных клеток слизистой бронхов (как правило, они обладают бронхолитическим действием) [36].
В реальной клинической практике фитопрепараты удерживают нишу наиболее часто назначаемых при ОРВИ (69%) и применяются с одинаковой частотой при всех видах кашля (около 50%) у взрослых и детей [35, 37]. Несмотря на то что лечение фитопрепаратами имеет долгую историю в различных культурах, данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) об их эффектах долгое время отсутствовали [38, 39]. Однако за последние годы доказательная база растительных препаратов пополнилась качественными исследованиями и метаанализами. Средства, содержащие лечебные травы, для лечения кашля с доказанной клинической эффективностью включают препараты на основе плюща, первоцвета, тимьяна и др. Подобные препараты рекомендуются в качестве отхаркивающих средств в современных европейских рекомендациях [40].
Ряд показательных обзоров и метаанализов были проведены с целью обобщения существующих данных об использовании растительных лекарственных средств при лечении кашля у взрослых и детей. В один из таких метаанализов было включено четыре РКИ (суммарное число пациентов – 1428), в которых препарат на основе плюща, первоцвета и тимьяна использовался для лечения кашля у пациентов с бронхитом [41–44]. В одном исследовании сравнивались эффекты комбинации двух растительных препаратов, но не было контрольной группы с использованием плацебо [43]. В остальных исследованиях активные вещества сравнивались с плацебо. Большинство участников РКИ были взрослыми; в одно исследование были включены как дети (старше 2 лет), так и взрослые. В большинстве этих исследований использовались хорошо известные запатентованные растительные препараты, такие как Бронхипрет® (таблетки и сироп для приема внутрь), Геделикс®, Проспан® (сироп для приема внутрь) и другие. Все исследования, включенные в метаанализ, показали высокую эффективность растительных препаратов по сравнению с альтернативной терапией для лечения острого кашля, как правило, обусловленного респираторной инфекцией. Исследуемые фитопрепараты были сравнимыми либо превосходили по эффективности альтернативную синтетическую мукоактивную терапию, что отразилось на длительности и тяжести кашля, а также на реологических свойствах мокроты. Зарегистрированные нежелательные лекарственные реакции были умеренными и значимо не отличались в группах активного лечения и плацебо, а также не требовали дополнительных вмешательств.
В трех хорошо организованных исследованиях проводился количественный анализ, продемонстрировавший убедительные доказательства высокой эффективности препаратов на основе плюща, первоцвета и тимьяна (отношение рисков – 1,40; 95% доверительный интервал – 1,23–1,60; р<0,00001) (рис. 4).
В Российской Федерации с 2005 г. у взрослых и детей с 1 года одним из активно применяемых препаратов на основе лекарственных растений является Бронхипрет®, обладающий отхаркивающим, противовоспалительным, секретолитическим и бронхолитическим действиями.
Действующие вещества данного препарата в виде сиропа включают жидкие экстракты листьев плюща и травы тимьяна, в виде таблеток – сухие экстракты корня первоцвета и травы тимьяна. Синергетическое действие компонентов препарата оказывает отхаркивающее, противовоспалительное, секретолитическое и бронхолитическое действия, способствуя снижению вязкости мокроты и ускорению ее эвакуации. Компоненты препарата, как и адреналин, активируют β2-рецепторы и таким образом обеспечивают уменьшение бронхоспазма и разжижение бронхиального секрета. Растительные действующие вещества усиливают выработку сурфактанта, обладают секретои бронхолитическим действиями. Также плющ, и сам по себе, за счет содержащегося в нем α-гедерина увеличивает коли чество β2-рецепторов на поверхности эпителиальных клеток бронхиального дерева, к которым прикрепляется действующее вещество тимьяна тимол, оказывающее не только бронхолитическое, но и противовоспалительное и антибактериальное воздействия, что еще больше усиливает разжижение секрета и расширение бронхов с последующей санацией бронхиального дерева. Первоцвет обладает отхаркивающим, противовоспалительным, противомикробным и спазмолитическим действиями [46].
В. Kemmerich еt al. провели рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности лечения пациентов, страдающих ОБ с продуктивным кашлем комбинацией тимьяна-плюща и плацебо [42]. В исследовании приняли участие 360 взрослых пациентов из 28 центров Германии. Было показано, что на фоне активной терапии отмечалось уменьшение клинической выраженности заболевания при использовании 5-балльной визуально-аналоговой шкалы тяжести бронхита (сумма баллов, оценивающих кашель, мокроту, хрипы, боль в грудной клетке при кашле и одышку), более быстрое (эффективнее на 22%) в группе больных, получавших Бронхипрет®. Так, снижение частоты кашлевых пароксизмов на 10-е сутки заболевания сильнее было выражено у больных, получавших терапию Бронхипретом (68,7 против 47,6% в группе плацебо). Более того, значительный противокашлевой эффект фитотерапии (снижение частоты приступов кашля в 2 раза по сравнению с началом лечения) отмечался уже к 6-му дню приема Бронхипрета® по сравнению с 8-ми сутками в группе плацебо (рис. 5).
Другое когортное исследование C. Ismail еt al. представило результаты оценки эффективности и безопасности Бронхипрета®, выпускаемого в виде таблеток в оболочке, капель и сиропа, по сравнению с синтетическими муколитическими средствами у более чем 7000 больных (взрослых и детей) с неосложненным ОБ [47]. Авторами было показано, что Бронхипрет® превосходит по клинической эффективности амброксол и ацетилцистеин. Применение растительного препарата характеризовалось более быстрыми сроками улучшения общего состояния пациентов и значительно меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций как при монотерапии, так и при применении в составе комбинированной терапии с использованием антибиотиков (см. таблицу). Авторы предположили, что установленные в ходе исследования различия в эффективности исследуемого препарата и препаратов сравнения объясняются комплексом фармакологических свойств растительных компонентов, входящих в состав Бронхипрета®.
Еще одно ретроспективное когортное исследование наших немецких коллег заслуживает внимания. В работе D. Martin et al. оценивалась взаимосвязь между стартовым лечением острых респираторных инфекций фитопрепаратами и длительностью болезни, а также между стартовым лечением и последующим применением антибиотиков [48]. В анализе использовались данные по 117 182 пациентам, получившим фитопрепараты, а также данные по такому же количеству пациентов, отнесенных к контрольной группе. Назначение фитопрепаратов статистически значимо снижало потребность в использовании антибиотиков в дальнейшем течении заболевания у детей и уменьшало продолжительность периода временной нетрудоспособности у взрослых. Наибольшей эффективностью у детей обладали пеларгония сидовидная (ОШ=0,57 [0,38–0,84]), комбинация тимьянаплюща (ОШ=0,66 [0,60–0,73]) и комбинация тимьяна-первоцвета (ОШ 0,67 [0,47–0,96]), что является важным аргументом обоснованности широкого применения фитопрепаратов в детской популяции.
Заключение
У пациентов, страдающих неосложненным ОБ – основным клиническим симптомом, нарушающим качество жизни и сон, как правило, является продуктивный кашель. И в этой клинической ситуации целесообразным представляется применение препаратов, обладающих мукоактивным и/или противовоспалительным действием. Эффективной и безопасной альтернативой синтетическим лекарственным средствам являются препараты на основе лекарственных растений. Входящие в их состав компоненты оказывают многообразные саногенетические эффекты, включая отхаркивающий, противовоспалительный, противомикробный и бронхоспазмолитический. Комбинации тимьян–плющ или тимьян–первоцвет в составе препарата Бронхипрет® доказали в клинических исследованиях более быструю регрессию симптомов (особенно интенсивности и тяжести кашля) по сравнению с плацебо. Препарат также продемонстрировал высокую безопасность и хорошую переносимость у детей и взрослых.
