ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Открытое многоцентровое исследование Золпидема (Ивадал) при лечении инсомнии

В.И. Шмырев, Л.Б. Клачкова

ВВЕДЕНИЕ

Сегодня огромная роль сна в жизни человека, как важнейшего анаболического процесса, по-прежнему, не вызывает сомнений. Более того, за последние годы раскрылись новые горизонты понимания его значения в регуляции психической деятельности [3]. В настоящее время сон рассматривают как сложное структурированное психофизическое состояние, при котором не только сохраняется, но иногда и интенсифицируется психическая и биологическая активность [4].

Сон включает в себя 4 функциональные состояния: дремоту, фазу легкого медленного сна, фазу глубокого медленного сна и фазу быстрого сна [3].

Критериями здорового сна являются быстрое погружение в него, отсутствие пробуждений в течение ночи, достаточные продолжительность и глубина, ощущение бодрости и восстановления сил утром [6].

Нарушение сна или инсомния может серьезно повлиять на нормальное течение жизни человека. Термином "инсомния" принято обозначать состояние, характеризующееся недостаточной продолжительностью и неудовлетворительным качеством сна, что нередко сочетается со снижением качества бодрствования днем и ухудшением работоспособности [10]. Около 25 % населения страдают инсомнией, причем у почти 10 % из них это состояние приобретает хроническую форму [25].

Причины инсомнии многообразны: 1) стресс (психофизиологическая инсомния), 2) неврозы, 3) психические заболевания, 4) соматические заболевания, 5) прием психотропных препаратов, 6) употребление алкоголя, 7) токсические факторы, 8) эндокринно-обменные заболевания, 9) органические заболевания мозга, 10) синдромы, возникающие во сне (синдром "апноэ во сне", синдром "беспокойных ног", синдром периодических движений конечностей во сне), 11) болевые феномены, 12) внешние неблагоприятные условия (шум, влажность и т. п.), 13) сменная работа, 14) перемена часовых поясов, 15) нарушенная гигиена сна, 16) конституционально обусловленное укорочение ночного сна [8].

Первоначальная задача лечения - выяснить и устранить или ослабить причину, вызвавшую инсомнию, без применения сильнодействующих средств [7]. Помимо этого, лечение необходимо начинать с рекомендаций относительно улучшения гигиены и режима сна, устранения стрессовых, возбуждающих (кофе, алкоголь) и мешающих сну (шум, яркий свет) факторов, применения гипно- или психотерапии, ауторелаксации и т. п. [7, 6, 20].

Фармакотерапия снотворными препаратами в комбинации с немедикаментозными методами по продолжительности не должна превышать 3-4 недель (оптимально 10-14 дней) [8, 20]. Выбранное гипнотическое лекарственное средство должно обладать следующими свойствами: 1) быстро вызывать близкий к физиологическому сон (привычной длительности, без ночных пробуждений) и сохранять хорошее самочувствие утром и в течение дня; 2) быстро всасываться и выводиться со скоростью, обеспечивающей необходимое время сна, не вызывая последействия при пробуждении; 3) селективно связываться с рецептором, чтобы вызывать только снотворный эффект; 4) быть нетоксичным и не взаимодействовать с другими препаратами или их метаболитами; 5) иметь быстро насыщаемый профиль "доза - эффект", что снижает вероятность привыкания, передозировки и лекарственной зависимости [7, 5].

В число современных препаратов, в наибольшей степени соответствующих понятию "идеального снотворного", входит Ивадал (золпидем), что обусловлено его улучшенными фармакокинетическими характеристиками [1, 7-10, 19]. В большом количестве клинических исследований продемонстрировано, что золпидем является эффективным гипнотическим препаратом [12-14, 17, 23, 24].

Ивадал (золпидем) принадлежит к имидапиридинам - новому химическому классу небензодиазепиновых снотворных. Он был разработан и внедрен в клиническую практику французской фармацевтической компанией Синтелабо (входящей в настоящее время в состав Санофи-Синтелабо) в 1988 г.; в России препарат зарегистрирован в 1997 г. Среди снотворных препаратов Ивадал с 1994 г. занимает первое место в мире по объему продаж (данные IMS) [1]. Исследования в области молекулярной биологии позволили выявить гетерогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определить локализацию и функцию его основных подтипов: омега-1, омега-2 и омега-5. Подтип омега-1 расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях головного мозга и ответственен за проявление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы омега-2 и омега-5 связаны с развитием ряда других эффектов (миорелаксирующего, противосудорожного, седативного) [1, 11]. Специфический нейрофизиологический профиль Ивадала связан с его мощным и селективным агонистическим действием в отношении подтипа омега-1, что обеспечивает почти полное отсутствие синдрома "рикошета", толерантности и зависимости [17, 21-24, 26]. Это отличает его от бензодиазепиновых снотворных, взаимодействующих со всеми подтипами BZ-рецепторов, что приводит к расширению спектра их психотропного действия за счет появления нежелательных для снотворного препарата эффектов [17, 18, 23, 24, 26]. Примечательно, что бензодиазепины оказывают миорелаксирующее и анксиолитическое действие в более низких дозах, чем это необходимо для наступления собственно гипнотического эффекта [15, 18].

Ивадал быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте, с чем связана быстрота наступления сна (через 11-30 минут). Пик концентрации препарата в плазме в среднем отмечается уже через 1,6 часа, период его полувыведения является одним из самых коротких среди снотворных и составляет 2,5 часа. При этом содержание активного вещества (при отсутствии у Ивадала активных метаболитов) в таблетке подобрано таким образом, что обеспечивается его достаточная концентрация в крови на протяжении 8 часов сна. С этими фармакокинетическими особенностями Ивадала связано отсутствие существенного влияния данного гипнотика на дневное самочувствие и работоспособность [2].

Целью проведенного открытого многоцентрового исследования являлась оценка способности Ивадала (золпидема) быстро и эффективно восстанавливать естественную структуру сна, не ухудшать дневное психофизического функционирование пациентов в условиях обычной медицинской практики, а также - получение документального подтверждения безопасности препарата на большой популяции пациентов, страдающих инсомнией и требующих фармакологического лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническое исследование проводилось на базе 82 исследовательских центров, расположенных в разных городах России (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Новосибирск, Красноярск, Томск, Нижний Новгород, Ростов-на-Дону, Самара, Иркутск, Владивосток, Краснодар, Волгоград, Казань, Саратов, Калининград, Воронеж, Челябинск, Уфа, Ярославль).

В многоцентровое открытое исследование было включено 1020 пациентов в возрасте от 18 до 68 лет, страдающих различными типами инсомнии.

Диагноз "инсомния" был выставлен на основании МКБ-10 и подразумевал нарушение количества, качества или времени сна, что, в свою очередь, могло приводить к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти и состоянию тревожности, т. е. к ухудшению дневного психофизического функционирования [1, 16].

В соответствии с длительностью нарушений сна выделяли следующие типы инсомнии: 1) преходящая - длительностью до 1 недели, чаще всего являющаяся следствием эмоционального стресса обыденной жизни, чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание; 2) кратковременная - длительностью от 1 до 3 недель, наиболее часто возникающая при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, хроническом болевом синдроме, кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом; 3) хроническая - длительностью более 3 недель, которая часто не является самостоятельным расстройством, а включена в структуру других психических и соматических заболеваний (вероятность наличия скрытого психического заболевания, например, депрессии, тревожных расстройств, алкоголизма, при хронической инсомнии резко повышается).

Пациенты являлись на обследование дважды - до начала приема исследуемого препарата (Визит 1) и по окончании курса лечения (Визит 2)

До начала лечения Ивадалом (Визит 1) пациенту объясняли суть проводимого исследования, собирали анамнез заболевания и анамнез предшествующего приема снотворных препаратов, регистрировали сопутствующие заболевания и принимаемое по этому поводу лечение на протяжении последних 14 дней, проверяли критерии включения и исключения, определяли тип инсомнии, проводили физикальное обследование и исследование витальных показателей (пульс, артериальное давление, частота дыхания), заполняли 1 часть Шкалы общей клинической оценки (Clinical Global Impression Scale), Вопросник по оценке сна (заполнялся самим пациентом и проверялся исследователем). Каждый пациент давал устное согласие на участие в исследовании.

При Визите 2 заполняли 1, 2 и 3 части Шкалы общей клинической оценки, Вопросник по оценке сна (заполнялся самим пациентом и проверялся исследователем), контролировалось соблюдение графика приема исследуемого препарата и возникновение нежелательных явлений, проводилось физикальное обследование и исследование витальных показателей.

Соблюдались следующие критерии включения: пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом инсомния [9], которые были в состоянии участвовать в исследовании, могли получить пользу от применения препарата Ивадал и не принимать другие гипнотические средства на протяжении всего курса лечения.

Из исследования исключались: беременные женщины или кормящие матери, пациенты с повышенной чувствительностью к препарату Ивадал, страдающие алкогольной, лекарственной или наркотической зависимостью, тяжелой печеночной недостаточностью, нарушениями дыхательной функции (обструктивное апноэ во сне, острое заболевание легких или угнетение дыхания), значительными психоневрологическими расстройствами, а также пациенты, не желавшие принимать Ивадал и соблюдать другие процедуры исследования или неспособные правильно заполнить вопросник для пациента.

Ивадал (золпидем), предоставленный компанией Санофи-Синтелабо в оригинальных торговых упаковках по 20 таблеток в каждой, назначали в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день непосредственно перед сном в течение 2 недель.

Эффективность определяли методом анализа динамики симптомов инсомнии с использованием Вопросника по оценке сна, заполнявшейся пациентами, и Шкалы общей клинической оценки, заполнявшейся исследователем.

Безопасность оценивали на основании частоты нежелательных явлений и изменений витальных показателей.

Методы оценки эффективности

В Вопроснике по оценке сна качественные данные были расположены по порядку и каждой категории присвоена численная величина (от 0 до 5): все время - 5, большую часть времени - 4, значительную часть времени - 3, некоторую часть времени - 2, небольшую часть времени - 1, никогда - 0.

В Шкале общей клинической оценки (Часть 1) приведены качественные данные, характеризующие тяжесть заболевания. Каждой категории присвоена численная величина от 0 до 7, которая нарастала по мере ухудшения состояния (от "оценка не проводилась" до "пациент принадлежит к больным с крайней степенью выраженности заболевания").

В обоих случаях для сравнительного анализа качественных данных по эффективности (до начала и после окончания лечения) использовался парный t-тест.

Качественные данные из Шкалы общей клинической оценки (Часть 2) расположены по порядку и каждой категории присвоена численная величина (от 0 до 7). Для каждой категории подсчитана частота (после лечения).

Качественные данные из Шкалы общей клинической оценки (Часть 3), расположены по порядку и каждой категории присвоена численная величина (от 0 до 16). Для каждой категории подсчитана частота (после лечения).

Полученные данные были объединены для сравнительного анализа и, кроме того, проанализированы отдельно для каждой группы пациентов с различными типами инсомнии (преходящей, кратковременной и хронической). Все включенные пациенты закончили исследование в соответствии с протоколом. Существенных нарушений протокола зафиксировано не было.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка эффективности

Из 1020 пациентов, прошедших исследование, трое были исключены из анализа эффективности из-за того, что в индивидуальной регистрационной карте (ИРК) был пропущен диагноз. Таким образом, в популяцию анализа эффективности были включены всего 1017 пациентов, из них 345 (33.9 %) мужчин и 660 (64.9 %) женщин. В 12 (1.2 %) ИРК не был указан пол пациентов, а в 18 - не указан возраст. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 47,2+11,3 лет. Большинство пациентов (43,7 %) имели кратковременной тип инсомнии, реже (37,1 %) выявлялся хронический тип и в 19,3 % случаев - преходящий (таблица 1).

При сборе анамнеза сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 541 (53,2 %) пациента. Распределение выявленной патологии по органам и системам представлено в таблице 2. Наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой (22,1 %), нервной (16,9 %) и пищеварительной (11,1 %) систем.

Из 1017 пациентов 601 (59,1 %) до начала исследования ранее уже использовали другие фармацевтические средства для лечения инсомнии. Как следует из таблицы 3, среди ранее применявшихся снотворных препаратов в большинстве случаев (48,7 %) использовались производные бензодиазепинов: фенозепам, оксазепам (Тазепам, Нозепам), диазепам (Реланиум), нитразепам (Радедорм). Реладорм - комбинированный препарат, содержащий бензодиазепин (диазепам) и барбитурат (циклобарбитал натрия), применяли 3,6 % пациентов. Зопиклон (Имован) - небензодиазепиновое производное циклопирролонов - использовали только 6,7 % пациентов.

Гипнотический эффект Ивадала в результате курсового лечения оценивался с использованием Вопросника по оценке сна. Средние значения интенсивности жалоб пациента для каждого пункта Вопросника в динамике (Визит 1 и Визит 2) представлены в таблице 4. Наиболее выраженными жалобами пациентов при исходной оценке были трудности с засыпанием и частые ночные пробуждения, а также трудности, связанные с сохранением бодрости в течение дня.

Средняя оценка критерия "Испытывали трудности с засыпанием" снизилась с 3,3 при исходной оценке до 0,5 после лечения (p < 0.001). В конце лечения 59,5 % пациентов вообще не испытывали трудностей с засыпанием, а 28,6 % не могли сразу уснуть в достаточно редких случаях. Таким образом, к концу лечения 88,1 % пациентов сразу либо достаточно быстро засыпали.

Средняя оценка критерия "Просыпались во время сна и Вам было трудно вновь заснуть" снизилась с 3,0 при исходной оценке до 0,7 после лечения (p < 0.001). В конце лечения 49,1 % пациентов вообще не пробуждались на протяжении сна и 34,3 % пациентов просыпались редко и быстро засыпали вновь. Таким образом, 83,4 % пациентов после курсового лечения Ивадалом практически не просыпались во время сна либо просыпались гораздо реже и могли вновь быстро уснуть.

В то же время средняя оценка критерия "Спали столько, сколько Вам необходимо" увеличилась с 1,0 при исходной оценке до 3,7 после лечения (p<0.001). В результате, всегда спали столько, сколько необходимо, 22,8 % пациентов, а 44,7 % пациентов спали сколько им было необходимо большую часть времени.

Средняя оценка критерия "Спали достаточно, чтобы чувствовать себя отдохнувшим утром в момент пробуждения" увеличилась с 1,3 при исходной оценке до 3,9 после лечения (p<0.001). В итоге, полную удовлетворенность сном испытывали 26,6 % пациентов и почти полную - 47,7 %, что в целом составляет 74,3 %.

Средняя оценка критерия "Испытывали трудности с тем, чтобы сохранять бодрость в течение дня" снизилась с 2,8 при исходной оценке до 0,9 после лечения (p<0.001). После курсового лечения Ивадалом 37,2 % пациентов сохраняли бодрость в течение всего дня и 45,2 % пациентов - большую часть времени. Таким образом, 82,4 % пациентов в конце лечения не испытывали или почти не испытывали дневной сонливости, напротив, сохраняя естественную бодрость.

Средняя оценка критерия "Просыпались с одышкой или головной болью" снизилась с 1,9 при исходной оценке до 0,4 после лечения (p < 0.001). До начала приема препарата 60,3 % пациентов какую-то часть времени (от большей части времени до некоторой части времени) утром после сна испытывали неудовлетворительное самочувствие. После курсового лечения Ивадалом 67,0 % пациентов вовсе не отмечали по утрам одышки или головной боли, а 25,9 % - лишь в течение непродолжительного времени. В целом, в результате полного или частичного регресса субъективных жалоб, дневное самочувствие улучшилось в 92,9 % случаев.

Данные по каждому параметру Вопросника по оценке сна представлены в таблицах 5-10.

Клинический эффект после лечения Ивадалом оценивали с использованием Шкалы общей клинической оценки, которая состояла из трех разделов: тяжесть заболевания, изменение состояния и индекс эффективности.

Средняя оценка тяжести инсомнии снизилась с 4,0 при Визите 1 до 2,2 при Визите 2 (p < 0.001) (таблица 11). Количество пациентов для каждой категории оценки тяжести состояния представлено в таблице 12. Исходно большая часть пациентов имели заболевание средней тяжести (36,8 %) или выраженное заболевание (27,7 %). После окончания лечения картина диаметрально изменилась: в 35,8 % случаев заболевание полностью регрессировало, 23,1 % пациентов имели состояние, граничащее с болезнью, а у 28,9 % заболевание характеризовалось легкой степенью выраженности. Таким образом, в конце лечения в 87,8 % случаев заболевание отсутствовало совсем либо имело пограничный или легкий характер.

В таблице 13 представлены данные об изменении состояния пациентов по Шкале общей клинической оценки. В целом выраженная положительная динамика наблюдалась в 89,4 % случаев. При этом очень сильное улучшение имело место у 37,5 % пациентов и значительное улучшение - у 51,9 % пациентов.

Положительная реакция на терапию Ивадалом определялась как любое улучшение в конце лечения (от "очень сильно улучшилось" до "незначительно улучшилось"). Таким образом, в конце лечения положительная динамика в целом отмечалась у 98,1 % пациентов (таблица 14). Если проанализировать изменения состояния по группам больных с разными типами инсомнии, то положительная реакция наблюдалась у 99,5 % пациентов с преходящей инсомнией, у 99,1 % - с кратковременной диссомнией и у 96,3 % - с хронической диссомнией.

Терапевтический эффект после 2-недельного лечения Ивадалом, по результатам заполнения Шкалы общей клинической оценки, наблюдался у 996 из 1017 пациентов, что составляет 97,9 %. Среди пациентов, у которых терапевтический эффект не наблюдался, большинство страдали хроническим типом инсомнии (13 из 16) (таблица 15).

Оценка безопасности

Ивадал хорошо переносился при приеме в рекомендуемых дозах. Это подтверждается данными других клинических исследований и сведениями, поступающими при использовании препарата в рамках обычной медицинской практики.

В течение 2 недель лечения Ивадалом у 1020 пациентов отмечалось 9 (0.9 %) нежелательных явлений (таблица 16). Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования не наблюдалось.

В соответствии с протоколом исследования, клинические лабораторные обследования должны были проводится, только при наличии клинических показаний. В ходе данного исследования лабораторные обследования не проводились.

Для оценки безопасности терапии препаратом Ивадал был проведен анализ по группам пациентов, имевших артериальную гипертензию. С этой целью до начала исследования все пациенты с артериальной гипертензией были распределены по 4 группам в соответствии с тяжестью имеющейся у них гипертензии по классификации ВОЗ (таблица 17).

В группах пациентов, страдающих артериальной гипертензией, отмечено клинически значимое снижение среднего систолического давления. Снижение среднего систолического давления у пациентов с гипертензией 1 степени составило 6,1 мм Hg, у пациентов с гипертензией 2 степени - 14,2 мм Hg, у пациентов с гипертензией 3 степени - 30,0 мм Hg и у пациентов с изолированной систолической гипертензией - 7,0 мм Hg.

Снижение среднего систолического давления у пациентов с нормальными показателями артериального давления не было клинически значимым.

В группах пациентов, страдающих артериальной гипертензией, также отмечено клинически значимое снижение среднего диастолического артериального давления. У пациентов с гипертензией 1 степени оно составило 5,7 мм Hg, у пациентов с гипертензией 2 степени - 8,5 мм Hg и у пациентов с гипертензией 3 степени - 20,8 мм Hg.

Снижение среднего диастолического давления у пациентов с нормальными показателями артериального давления и у больных с изолированной гипертензией не было клинически значимым.

Изменения артериального давления классифицировались также как значительное снижение, небольшое изменение и значительное повышение. Значительное изменение систолического давления определялось как изменение более чем на 20 мм Hg, а диастолического - более чем на 15 мм Hg. За период исследования значительное повышение систолического давления отмечалось у 15 (1,5 %) пациентов, а диастолического - у 21 (2,1 %) пациента.

Клинически значимых изменений других витальных показателей (пульса, частота дыхания) под влияние Ивадала у участников исследования не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Подбор лекарственных препаратов для лечения инсомнии является непростой задачей, так как к современному гипнотику предъявляются высокие требования. В данном исследовании Ивадал (золпидем) проявил себя как препарат, приближающийся по своим фармакодинамическим свойствам к понятию "идеального снотворного".

Был продемонстрирован ярко выраженный гипнотический эффект Ивадала в суточной дозе 10 мг: динамические различия всех проявлений инсомнии были клинически и статистически значимыми (р < 0.001) как для всей популяции пациентов в целом, так и для каждого типа инсомнии (преходящая, кратковременная, хроническая) в отдельности.

Вследствие высокой селективности по отношению к бензоадиазепиновым рецепторам подтипа омега-1 Ивадал обеспечивает выраженное гипнотическое действие, лишенное миорелаксирующего и седативного компонентов, а короткий период полувыведения (2,5 часа) обеспечивают хорошую переносимость, сохранение дневной активности и работоспособности.

Так, после окончания курсового приема Ивадала 88,1 % пациентов засыпали практически сразу или достаточно быстро после отхода ко сну. На протяжении сна вообще не просыпались 83,4 % пациентов, а если сон прерывался, то это происходило гораздо реже, и пациенты могли вновь быстро заснуть. У 67,5 % пациентов продолжительность сна обеспечивала достаточное или почти достаточное количество времени для восстановления и отдыха. В результате, 74,3 % пациентов утром при пробуждении чувствовали, что выспались и отдохнули. У 92,9 % пациентов значительно уменьшились или совсем не отмечались утренние одышка либо головная боль. 82,4 % пациентов в конце лечения практически целый день или большую часть времени сохраняли бодрость без признаков дневной сонливости. В итоге, к концу курса лечения Ивадалом в 87,8 % случаев заболевание регрессировало полностью либо приобрело пограничный или легкий характер. В целом улучшение самочувствия отмечено у 98,1 % пациентов, причем высокий уровень положительной динамики был характерен для каждого типа инсомнии в отдельности.

Интересные данные получены при наблюдении за пациентами, страдающими артериальной гипертензией - вне зависимости от тяжести последней при лечении Ивадалом наблюдалось клинически значимое снижение среднего систолического и диастолического артериального давления. Очевидно, это объясняется тем, что улучшение продолжительности и структуры сна благоприятно влияет на нервно-психическое состояние пациента в целом, что и ведет к снижению артериального давления.

В данном клиническом исследовании Ивадал продемонстрировал высокую клиническую эффективность, безопасность и хорошую переносимость. Всего у 0,9 % пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, не имеющих очевидной связи с приемом исследуемого препарата.

Таким образом, благодаря избирательности действия, обеспечивающей только снотворный эффект, Ивадал восстанавливает и сохраняет естественную структуру сна. Селективность действия обуславливает также высокий уровень безопасности и очень хорошую переносимость данного гипнотика. Короткий период полувыведения препарата обеспечивает свежесть и бодрость утром, отсутствие признаков нарушения психомоторных функций или работоспособности. В целом все это способствует улучшению качества жизни, т. е. психофизического и социального функционирования пациентов.

Таким образом, Ивадал (золпидем) является высокоэффективным и безопасным средством для лечения преходящей, кратковременной и хронической инсомнии и может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике.

Список литературы

  1. Александровский Ю.А., Аведисова А.С. Ивадал - новейшее достижение в лечении нарушений сна. // Клиническая психофармакология. - 1999. - С. 30-33.
  2. Александровский Ю.А., Аведисова А.С. Инсомния и некоторые особенности действия современных гипнотиков. // Клиническая фармакология. - 1995. - N 4. - С. 80-85.
  3. Вейн А.М. Медицина сна. // Терапевтический архив. - 1992. - Т. 64, N 10. - С. 4-6.
  4. Вейн А.М. Расстройства сна, основные патогенетические механизмы, методы коррекции. // Расстройства сна. / Под ред. Ю.А. Александровского, А.М. Вейна. - СП. - 1995. - С. 6-12.
  5. Вейн А.М., Хехт К. Сон человека: физиология и патология. - М.: Медицина, 1989. - 272 с.: Библиогр. - С. 248-269.
  6. Замотаев И. Нарушение сна и их лечение снотворными препаратами. // Врач. - 1995. - N 1. - С. 8-11.
  7. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Чурилин Ю.Ю. Эволюция фармакологии снотворных средств: от алкоголя к золпидему. // Журнал неврол. и психиатр. им. Корсакова. - 1999. - Т. 99. - С. 63-67.
  8. Левин Я.И. Снотворные в неврологии. // Лечение нервных болезней. - 2000. - № 2. - С. 9-14.
  9. "Современная психофармакотерапия психогенных расстройств сна". Пособие для врачей. Подготовлено проф. Ю.А. Александровским, к.м.н. А.С. Аведисовой, м.н.с. М.С. Павловой, А.А. Гориновым. Москва, 1998.
  10. Цивилько М.А., Коркина М.В., Шинаев Н.Н., Волкова Н.П., Кучеров А.Ю. Лечение инсомний у больных с пограничной психической патологией. // Журнал неврол. и психиатр. им. Корсакова. - 1999. - Т. 99. - С. 40-42.
  11. Besnard F, Avenet P, Itier V, et al. GABA receptor subtypes and the mechanism of action of zolpidem / Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia / H. Freeman, A.Puech, T.Roth eds. - 1996. - Elsevier, Paris. - P. 21-32.
  12. Besset A, et al. Effects of zolpidem on the architecture and cyclical structure of sleep in poor sleepers. Drugs Exp Clin Res 1995;21:161-169.
  13. Blois R, et al. Effect of zolpidem on sleep in healthy subjects: a placebo-controlled trial with polysomnographic recording. Clin Ther 1993;15:797-809.
  14. Dockhorn RJ, et al. Zolpidem in the treatment of short-term insomnia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Clin Neuropharmacol 1996;19(4): 333-340.
  15. Farmacoterapeutisch Kompas 1997.
  16. Freeman H, Roth T, Guelfi J. Insomnia: diagnosis, consequences and management / Ibid. - P. 7-20.
  17. Hermann WM, et al. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effects of zolpidem in patients with chronic "learned" insomnia: psychomatic and polysomnographic evaluation. J Int Med Res 1993;21:306-332.
  18. Perraut G, et al. Differences in pharmacological profiles of a new generation of benzodiazepine and non-benzodiazepine hypnotics. Eur J Pharmac 1990;187:487-494.
  19. Pringey SD. Tolerability and safety of zolpidem // Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia / H. Freeman, A.Puech, T.Roth eds. - 1996. - Elsevier, Paris. - P. 195-214.
  20. Kupler DJ, Reynolds III CF. Management of insomnia. New Engl J Med 1997;336:341-346.
  21. Langer SZ, Arbilla S. Limitations of the benzodiazepine receptor nomenclature: a proposal for a pharmacological classification as omega receptor subtypes. Fundam Clin Pharmacol 1988;2:159-170.
  22. Langer SZ, Arbilla S. Imidazopyridines as a tool for the characterisation of benzodiazepine receptors: a proposal for a pharmacological classification as omega receptor subtypes. Pharmacol Biochem Behav 1988;29:763-766.
  23. Monti JM, et al. Zolpidem and rebound insomnia - A double-blind, controlled, polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsych 1994;27:166-175.
  24. Scharf M, et al. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatr 1994;55:5.
  25. WHO, 1996
  26. Zivkovic B, et al. Relevance of intrinsic activity and receptor selectivity for the development of tolerance and physical dependence after repeated administration of benzodiazepines. Int Acad Biomed Drug Res 1994;8:138-143.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.