ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Патоморфологический регресс как показатель эффективности периоперационной FLOT/FOLFOX у пациентов с операбельным раком желудка

Беляк Н.П., Орлова Р.В., Кутукова С.И., Пелипась Ю.В., Андросова А.В., Жукова Н.В.

1) Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия; 3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. Рак желудка остается одной из ведущих причин смертности от рака во всем мире: по оценкам, ежегодно умирают 753 тыс. человек. Перед клиницистами встает вопрос: надо ли нам интенсифицировать схему лекарственной терапии для достижения большему числу пациентов значительных патоморфологических ответов (TRG 1–2)?
Цель исследования: оценка и сравнение патоморфологических ответов (Mandard TRG) у пациентов с местнораспространенной аденокарциномой желудка, перенесших неоадъювантную химиотерапию (НАХХТ) в режиме FLOT или FOLFOX, и радикальное хирургическое вмешательство, на основе нашей базы данных СПбГБУЗ ГКОД, а также изучение степени TRG у пациентов с различным статусом регионарных лимфатических узлов.
Методы. Проведено проспективное исследование, в которое были включены 123 пациента с местнораспространенным раком желудка, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) в режиме FLOT или FOLFOX, стратификация пациентов проведена по общему состоянию пациента: ECOG=0 против ECOG=1,2.
Результаты. В группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FLOT, полный патоморфологический ответ был зарегистрирован в 10,81% (8/74) случаев, в группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FOLFOX, – в 13,95% (6/43) (р=0,6139). Большой патоморфологический ответ (TRG1-2) зарегистрирован в 27,03% (20/74) случаев в группе пациентов, получавших FLOT, и в 23,26% (10/43) случаев в группе больных, получавших FOLFOX (р=0,6525). Частота снижения стадии заболевания (down staging) в группе пациентов, получавших FLOT, составила 48,75% (39/80), в группе пациентов, получавших FOLFOX, – 55,56% (25/45) (р=0,4647). Заключение. Полученные нами результаты свидетельствуют о сопоставимых патоморфологических ответах при применении режимов FLOT и FOLFOX в неоадъювантных схемах терапии местнораспространенного рака желудка.

Ключевые слова

местнораспространенный рак желудка
неоадъювантная терапия
патоморфологический регресс
оценка лечебного патоморфоза

Обоснование

Рак желудка остается одной из ведущих причин смертности от рака во всем мире: по оценкам, ежегодно умирают 753 тыс. человек [1]. Отдаленные результаты/выживаемость после хирургического вмешательства остаются низкими даже при относительно ранних стадиях опухоли (например, <50% для T2N0 II стадии) [2].

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) успешно применяется в лечении злокачественных новообразований желудка. Ее быстрое внедрение произошло на основании потенциальных преимуществ: снижение стадии первичной опухоли и статуса лимфатических узлов (л/у) [3], уменьшение объема опухоли [4], улучшение радикальности (R0) хирургической резекции [5], возможное влияние на системные микрометастазы [6] и улучшение выживаемости пациентов [3].

Все чаще становится важной оценка эффекта НАХТ. Степень регрессии опухоли (TRG) — это система количественной оценки остаточной опухоли у пациентов, перенесших предоперационную химиотерапию, что может предоставить дополнительную информацию и о чувствительности опухоли к лекарственному лечению, а также помочь в формировании прогноза [3].

Существует множество различных систем оценок лечебного патоморфоза [7–10]. Среди многочисленных вариантов стандартом принята система TRG Mandard, основанная на оценке количественного соотношения фиброза и остаточной опухоли (см. таблицу).

79-1.jpg (83 KB)

Прогностическая значимость этой системы оценки как стандарта была доказана во многих исследованиях [3, 11, 12], однако некоторые вопросы остаются нерешенными. В ряде исследований показано, что у пациентов с выраженным патоморфологическим ответом (TRG-1–2) выживаемость была выше, чем у пациентов с TRG-3–5 [7, 13, 14], в то время как в других исследованиях считалось, что TRG1–3 по сравнению с 4–5 имели лишь лучшую предиктивную значимость [15–17].

Кроме того, в некоторых случаях, хотя TRG показал прогностическую значимость при однофакторном анализе, его прогностическая ценность была утрачена при многофакторном анализе [5, 18–20]. Более того, именно факт метастазирования в л/у всегда является важным предиктором выживаемости пациентов [5, 18–20]. Связь между стадией ypN и TRG была также выявлена в некоторых исследованиях [21–24]. Таким образом, разумно предположить, что метастазы в л/у могут частично маскировать значение TRG при однофакторном анализе.

Однако в большинстве исследований все же подтверждается, что TRG Mandard связан с общей выживаемостью (OВ) и временем до прогрессирования (ВДП) в однофакторном анализе, особенно при объединенном анализе TRG-1–2 против 3–5 [5, 13,14],

Также был проведен стратификационный анализ для определения роли TRG у пациентов с различным статусом регионарных л/у. Результат показал, что система оценки регресса опухоли восстанавливает свою прогностическую значимость у пациентов с ypN+, но не в группе ypN-.

Схожие результаты получены и в известном исследовании MAGIC E.C. Smyth et al. [5] Пациенты группы TRG-3–5 и с положительным статусом л/у имели худшую ОВ, в то время как пациенты с TRG-1–2 и отрицательными л/у демонстрировали лучшие показатели ОВ. Другая статья из Великобритании показала аналогичный результат, хотя они предложили, чтобы граница была TRG-1–3 против 4–5 [19].

Кроме состояния л/у другие клинические факторы, включая Т-стадию [12, 23, 24], классификацию Lauren [23, 25], степень дифференцировки [13, 23] и гистологический тип опухоли [26, 27], были также параметрами, коррелирующими с TRG, что может влиять на значимость этой системы.

Таким образом, перед клиницистами встает вопрос: надо ли нам интенсифицировать схему лекарственной терапии для достижения от большего числа пациентов значительных патоморфологических ответов (TRG-1–3)? Интенсификация лечения добавлением в схему лечения более эффективного химиотерапевтического препарата группы таксанов может улучшить результаты лечения, как и было продемонстрировано в исследовании AIO-FLOT4 [28]. В этом исследовании комбинацию препаратов доцетаксел и оксалиплатин заменили эпирубицин и цисплатин соответственно в схеме периоперационного лечения. AIOFLOT4 сравнил стандартные 6 циклов периоперационной ECF с 8 периоперационными циклами триплета, состоявшего из доцетаксела, 5-ФУ, лейковорина и оксалиплатина (FLOT). В исследование AIO-FLOT4 были включены 716 пациентов с аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода (56% пациентов имели кардиоэзофагеальнвй рак и 44% – дистальный рак желудка). Пациенты, которые лечились с применением режима FLOT, имели более высокий уровень R0 резекции (84 против 77%; р=0,01), также у пациентов, получавших режим FLOT, наблюдалась более длительная ОВ [отношение рисков (ОР)=0,77 (0,63–0,94); р=0,012] по сравнению с ECF/ECX, что привело к абсолютному увеличению ОВ на 15 месяцев (медиана ОВ 50 месяцев против 35 месяцев ECF по сравнению с FLOT соответственно). Важно отметить, что при применении более агрессивной химиотерапии FLOT не наблюдалось увеличения смертности. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степеней были мукозит и нейтропения, отмеченные у 52% пациентов группы FLOT, инфекционные осложнения также значительно чаще встречались у пациентов, получавших FLOT (18 против 9% соответственно; р<0,001). Значительная (3-я степень) сенсорная полиневропатия также чаще встречалась у пациентов, получавших FLOT (7 против 2%; р=0,002). Примечательно, что пациенты старше 70 лет составляли лишь 24% популяции в исследовании FLOT, что ограничивает широкое применение данного режима в отношении пожилых, ослабленных и коморбидных пациентов. Поэтому, соблюдая осторожность в стремлении избежать высоких показателей токсичности у пациентов, получающих периоперационную химиотерапию, многие клинические онкологи выбирают стандартный режим FOLFOX. Влечет ли это ухудшение непосредственных результатов лечения?

Цель исследования: оценка и сравнение патоморфологических ответов (Mandard TRG) у пациентов с местнораспространенной аденокарциномой желудка, перенесших НАХТ в режиме FLOT или FOLFOX и радикальное хирургическое вмешательство на основе нашей базы данных СПбГБУЗ ГКОД, а также изучение степени TRG у пациентов с различным статусом регионарных л/у.

Методы

Под нашим наблюдением находились 123 пациента, 49 (39,84%) женщин и 74 (60,16%) мужчины, медиана возраста составила 62,0 [61,0–64,0] года. У всех пациентов был верифицирован рак желудка: у 95 (77,24%) больных морфологически подтверждена аденокарцинома, у 27 (21,95%) – перстневидноклеточный рак, в 1 (0,81%) случае – муцинозный рак. В 18 (14,63%) случаях злокачественный процесс был высокодифференцированным, в 28 (22,76%) – умеренно-, в 57 (46,34%) – низкодифференцированным, а в 20 (16,27%) случаях степень дифференцировки не определялась. В 16 (13,01%) образцах выявлена положительная экспрессия HER2/neu. У 12 (9,76%) больных первичная опухоль локализовалась в кардиальном отделе желудка, у 31 (25,20%) – в антральном отделе и у 80 (65,04%) больных первично было поражено тело желудка. Все пациенты имели местнораспространенные стадии заболевания. Дескриптор «сТ» был определен как сТ1 только в 1 (0,81%) случае, как сТ2 – в 12 (9,76%), как сТ3 – в 77 (62,60%), как сТ4а – в 30 (24,39%) и как сТ4b – в 3 (2,44%) случаях. Поражение регионарных л/у отсутствовало (сN0) у 27 (21,95%) больных, расценивалось как сN1 у 68 (55,28%), как сN2 – у 12 (9,76%), как сN3 – у 9 (7,32%), а у 7 (5,69%) больных оценить степень поражения регионарных л/у на этапе диагностики не удалось.

Всем пациентам с учетом распространенности опухолевого процесса, согласно действующим клиническим протоколам, на мультидисциплинарном консилиуме определена целесообразность проведения НАХТ. Стратификация больных проводилась по общему состоянию, оцениваемому по шкале ECOG: пациенты с ECOG=0 получали НАХТ в режиме FLOT, пациенты с ECOG=1 или ECOG=2 получали НАХТ в режиме FOLFOX. Семидесяти восьми (63,41%) пациентам в качестве НАХТ выбран режим FLOT, 45 (36,59%) – режим FOLFOX.

Число циклов НАХТ в режиме FLOT варьировалось от 2 до 4, медиана проведенных циклов терапии составила 4 [4; 4] цикла. Число циклов в режиме FOLFOX варьировалось от 2 до 5, медиана проведенных циклов терапии также составила 4 [4; 4] цикла.

По завершении НАХТ всем пациентам выполнено радикальное хирургическое вмешательство в объеме субтотальной резекции желудка или гастрэктомии с выполнением лимфодиссекции (D1, D2) в зависимости от клинических показаний и с учетом распространенности опухолевого процесса. Полученный в ходе хирургического вмешательства материал анализировали морфологически с обязательной оценкой морфологической степени распространенности опухолевого процесса по дескрипторам «Т» и «N» – рТ и рN, оценивали степень лечебного патоморфоза по шакале A. Mandard с определением степени TRG.

Результаты

Оценку степени лечебного патоморфоза по шкале A. Mandard удалось провести в 117 случаях из 123. Уровень лечебного патоморфоза, соответствующий TRG1, получен в 14 (11,96%) случаях, соответствующий TRG2 – в 16 (13,68%), TRG3 – в 24 (20,51%), TRG4 – в 48 (41,03%) и TRG5 – в 15 (12,82%).

Так, «большой патоморфологический ответ» (TRG1-2) получен только в 30 (25,64%) случаях после проведения НАХТ, доля TRG3-5 была значимо больше – 87 (74,36%) случаев (р<0,00001). В группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FLOT, полный патоморфологический ответ зарегистрирован в 10,81% (8/74) случаев, в группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FOLFOX, – в 13,95% (6/43), что свидетельствует о равной значимости выбранных режимов в отношении достижения полного патоморфологического ответа (р=0,6139).

Большой патоморфологический ответ (TRG1-2) зарегистрирован в 27,03% (20/74) случаев в группе пациентов, получавших FLOT, и в 23,26% (10/43) случаев в группе больных, получавших FOLFOX, что также не имело значимых различий (р=0,6525) и свидетельствует о равной эффективности рассматриваемых схем НАХТ.

Частота т.н. снижения стадии заболевания (down staging) оценена у 79 из 80 пациентов, получавших FLOT, и у всех 45 пациентов, получавших FLFOX. Частота снижения стадии заболевания в группе пациентов, получавших FLOT, составила 48,75% (39/80), в группе получавших FOLFOX – 55,56% (25/45) без значимых различий (р=0,4647).

Заключение

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о сопоставимых патоморфологических ответах при применении режимов FLOT и FOLFOX в неоадъювантных схемах терапии местнораспространенного рака желудка. Дальнейшее наблюдение за пациентами и оценка показателей ВДП и ОВ ответят на вопрос: можем ли мы оценивать лечебный патоморфоз как суррогатный маркер эффективности лечения и прогноза местнораспространенного рака желудка? Несмотря на то что режим FLOT является «золотым» стандартом неоадъювантной терапии рака желудка, широкое его применение в реальной клинической практике зачастую ограниченно. Результаты, полученные в ходе выполненной работы, позволяют рассматривать менее агрессивную опцию лечения – НАХТ в режиме FOLFOX – для тех пациентов, которым по соматическим противопоказаниям или ослабленному общему статусу больного невозможно провести НАХТ в рекомендованном режиме FLOT. Пациентам, опухоль которых экспрессирует HER2/neu (рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) в схему неоадъювантной терапии целесообразно вводить трастузумаб с целью усиления ответа опухоли на проводимую терапию.

Вклад авторов. Н.П. Беляк, Р.В. Орлова, С.И. Кутукова – концепция и дизайн исследования. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова, А.В. Андросова, Ю.В. Пелипась – сбор и обработка материала. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова – статистическая обработка данных. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова, Н.В. Жукова – Написание текста. Н.П. Беляк, Р.В. Орлова – редактирование.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.

Список литературы

1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87– 108. Doi: 10.3322/caac.21262.

2. Rice T.W., Ishwaran H., Hofstetter W.L., et al. Recommendationsforpatho-logic staging (pTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):897–905. Doi: 10.1111/dote.12533.

3. Davies A.R., Gossage J.A., Zylstra J., et al. Tumor stage after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2014;32(27):2983–90. Doi: 10.1200/ JCO.2014.55.9070.

4. Martin-Romano P., Sola J.J., Diaz-Gonzalez J.A., et al. Role of histological regression grade after two neoadjuvant approaches with or without radiotherapy in locally advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2016;115(6):655–63. Doi: 10.1038/ bjc.2016.252.

5. Smyth E.C., Fassan M., Cunningham D., et al. Effect of pathologic tumor response and nodal status on survival in the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy Trial. J Clin Oncol. 2016;34(23):2721–27. Doi: 10.1200/JCO.2015.65.7692.

6. Eto K., Hiki N., Kumagai K., et al. Prophylactic effect of neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer patients with postoperative complications. Gastr Cancer. 2018;21(4):703–9. Doi: 10.1007/s10120-017-0781-y.

7. Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C., et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73(11):2680–86. Doi: 10.1002/1097-0142(19940601)73:11< 2680::aid-cncr2820731105>3.0.co;2-c.

8. Ryan R., Gibbons D., Hyland J.M., et al. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathol. 2005;47(2):141–46. Doi: 10.1111/j.1365-2559.2005.02176.x.

9. Becker K., Mueller J.D., Schulmacher C., et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2003;98(7):1521–30. Doi: 10.1002/cncr.11660.

10. Rodel C., Martus P., Papadoupolos T., et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23(34):8688–96. Doi: 10.1200/JCO.2005.02.1329.

11. Fokas E., Liersch T., Fietkau R., etal. Tumorregression grading after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal carcinoma revisited: updated results of the CAO/ARO/AIO-94 trial. J Clin Oncol. 2014;32(15):1554–62.

12. Trakarnsanga A., Gönen M., Shia J., et al. Comparison of tumor regression grade systems for locally advanced rectal cancer after multimodality treatment. J National Cancer Inst. 2014;106(10). Doi: 10.1093/jnci/dju248.

13. NobleF.,Lloyd M.A., Turkington R., etal. Multicentre cohort study to define and validate pathological assessment of response to neoadjuvant therapy in oesophagogastric adenocarcinoma. Br J Surg. 2017;104(13):1816–28. Doi: 10.1002/ bjs.10627.

14. Mokadem I., Dijksterhuis W.P.M., van Putten M., et al. Recurrenceafterpreoperativechemotherapyand surgery for gastric adenocarcinoma: a multicenter study. Gastr Cancer. 2019;22(6):1263–73. Doi: 10.1007/s10120-019-00956-6.

15. Fareed K.R., Ilyas M., Kaye P.V., et al. Tumour regression grade (TRG) analyses in patients with resectable gastro-oesophageal adenocarcinomas treated with platinum-based neoadjuvant chemotherapy. Histopathol. 2009;55(4):399– 406. Doi: 10.1111/j.1365-2559.2009.03404.x.

16. Mancini R., Pattaro G., Diodoro M.G., et al. Tumor regression grade after neoadjuvant chemoradiation and surgery for low rectal cancer evaluated by multiple correspondence analysis: ten years as minimum follow-up. Clin Colorect Cancer. 2018;17(1):e13–9. Doi: 10.1016/j. clcc.2017.06.004.

17. Fareed K.R., Al-Attar A., Soomro I.N., et al. Tumour regression and ERCC1 nuclear protein expression predict clinical outcome in patients with gastro-oesophageal cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Br J Cancer. 2010;102(11):1600–607. Doi: 10.1038/sj.bjc.6605686.

18. Wang X., Zhao L., Liu H., et al. A phase II study of a modified FOLFOX6 regimen as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2016;114(12):1326–33. Doi: 10.1038/bjc.2016.126.

19. Davarzani N., Hutchins G.G.A., West N.P., et al. Prognostic value of pathological lymph node status and primary tumour regression grading following neoadjuvantchemotherapy – results from the MRC OE02 oesophageal cancer trial. Histopathol. 2018; 72(7):1180–88. Doi: 10.1111/his.13491.

20. Fujitani K., Mano M., Hirao M., Y., et al. Posttherapy nodal status, not graded histologic response, predicts survival after neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19:(6):1936–43. Doi: 10.1245/s10434-011-2165-6.

21. Song C., Chung J.H., Kang S.B., et al. Impact of tumor regressiongrade as a major prognosticfactor in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: a proposal for a modified staging system. Cancers. 2018;10(9):319. Doi: 10.1038/modpathol.2009.123.

22. Langer R., Ott K., Feith M., et al. Prognostic significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in esophageal adenocarcinomas. Mod Pathol. 2009;22(12):1555–63. Doi: 10.1038/ modpathol.2009.123.

23. Becker K., Langer R., Reim D., et al. Significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in gastric adenocarcinomas: a summary of 480 cases. Ann Surg. 2011;253(5):934–39.

24. Fokas E., Ströbel P., Fietkau R., etal. Tumorregression grading after preoperative chemoradiotherapy as a prognostic factor and individual-level surrogate for disease-free survival in rectal Cancer. J National Cancer Inst. 2017;109(12). Doi: 10.1093/jnci/ djx095.

25. van der Kaaij R.T., Snaebjornsson P., Voncken F.E., et al., The prognostic and potentially predictive value of the Lauren classification in oesophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2017;76:27–35. Doi: 10.1016/j.ejca.2017.01.031.

26. Puetz K., Bollschweiler E., Semrau R., et al. Neoadjuvant chemoradiation for patients with advanced oesophageal cancer – which response grading system best impacts prognostic discrimination? Histopathol. 2019;74(5):731– 43. Doi: 10.1111/his.13811.

27. Takeda F.R., Tustumi F., de Almeida Obregon C., et al. Prognostic value of tumor regression grade based on Ryan score in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of esophagus. Ann Surg Oncol. 2020;27(4):1241–47. Doi: 10.1245/ s10434-019-07967-8.

28. Al-Batran S., Homann N., Schmalenberg H., Kopp H. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): a multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017;35.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Светлана Игоревна Кутукова, к.м.н., доцент кафедры стоматологии хирургической и челюстно-лицевой хирургии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; врач-онколог отделения № 10 (химиотерапевтическое) Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия; dr.s.kutukova@gmail.com">href="mailto:dr.s.kutukova@gmail.com">dr.s.kutukova@gmail.com

ORCID:
Н.П. Беляк (N.P. Belyak), https://orcid.org/0000-0003-0402-6067
Р.В. Орлова (R.V. Orlova), https://orcid.org/0000-0003-4447-9458
С.И. Кутукова (S.I. Kutukova), https://orcid.org/0000-0003-2221-4088
А.В. Андросова (A.V. Androsova), https://orcid.org/0000-0001-7111-1507
Н.В. Жукова (N.V. Zhukova), https://orcid.org/0000-0002-0619-2205

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.