Обоснование
Рак желудка остается одной из ведущих причин смертности от рака во всем мире: по оценкам, ежегодно умирают 753 тыс. человек [1]. Отдаленные результаты/выживаемость после хирургического вмешательства остаются низкими даже при относительно ранних стадиях опухоли (например, <50% для T2N0 II стадии) [2].
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) успешно применяется в лечении злокачественных новообразований желудка. Ее быстрое внедрение произошло на основании потенциальных преимуществ: снижение стадии первичной опухоли и статуса лимфатических узлов (л/у) [3], уменьшение объема опухоли [4], улучшение радикальности (R0) хирургической резекции [5], возможное влияние на системные микрометастазы [6] и улучшение выживаемости пациентов [3].
Все чаще становится важной оценка эффекта НАХТ. Степень регрессии опухоли (TRG) — это система количественной оценки остаточной опухоли у пациентов, перенесших предоперационную химиотерапию, что может предоставить дополнительную информацию и о чувствительности опухоли к лекарственному лечению, а также помочь в формировании прогноза [3].
Существует множество различных систем оценок лечебного патоморфоза [7–10]. Среди многочисленных вариантов стандартом принята система TRG Mandard, основанная на оценке количественного соотношения фиброза и остаточной опухоли (см. таблицу).
Прогностическая значимость этой системы оценки как стандарта была доказана во многих исследованиях [3, 11, 12], однако некоторые вопросы остаются нерешенными. В ряде исследований показано, что у пациентов с выраженным патоморфологическим ответом (TRG-1–2) выживаемость была выше, чем у пациентов с TRG-3–5 [7, 13, 14], в то время как в других исследованиях считалось, что TRG1–3 по сравнению с 4–5 имели лишь лучшую предиктивную значимость [15–17].
Кроме того, в некоторых случаях, хотя TRG показал прогностическую значимость при однофакторном анализе, его прогностическая ценность была утрачена при многофакторном анализе [5, 18–20]. Более того, именно факт метастазирования в л/у всегда является важным предиктором выживаемости пациентов [5, 18–20]. Связь между стадией ypN и TRG была также выявлена в некоторых исследованиях [21–24]. Таким образом, разумно предположить, что метастазы в л/у могут частично маскировать значение TRG при однофакторном анализе.
Однако в большинстве исследований все же подтверждается, что TRG Mandard связан с общей выживаемостью (OВ) и временем до прогрессирования (ВДП) в однофакторном анализе, особенно при объединенном анализе TRG-1–2 против 3–5 [5, 13,14],
Также был проведен стратификационный анализ для определения роли TRG у пациентов с различным статусом регионарных л/у. Результат показал, что система оценки регресса опухоли восстанавливает свою прогностическую значимость у пациентов с ypN+, но не в группе ypN-.
Схожие результаты получены и в известном исследовании MAGIC E.C. Smyth et al. [5] Пациенты группы TRG-3–5 и с положительным статусом л/у имели худшую ОВ, в то время как пациенты с TRG-1–2 и отрицательными л/у демонстрировали лучшие показатели ОВ. Другая статья из Великобритании показала аналогичный результат, хотя они предложили, чтобы граница была TRG-1–3 против 4–5 [19].
Кроме состояния л/у другие клинические факторы, включая Т-стадию [12, 23, 24], классификацию Lauren [23, 25], степень дифференцировки [13, 23] и гистологический тип опухоли [26, 27], были также параметрами, коррелирующими с TRG, что может влиять на значимость этой системы.
Таким образом, перед клиницистами встает вопрос: надо ли нам интенсифицировать схему лекарственной терапии для достижения от большего числа пациентов значительных патоморфологических ответов (TRG-1–3)? Интенсификация лечения добавлением в схему лечения более эффективного химиотерапевтического препарата группы таксанов может улучшить результаты лечения, как и было продемонстрировано в исследовании AIO-FLOT4 [28]. В этом исследовании комбинацию препаратов доцетаксел и оксалиплатин заменили эпирубицин и цисплатин соответственно в схеме периоперационного лечения. AIOFLOT4 сравнил стандартные 6 циклов периоперационной ECF с 8 периоперационными циклами триплета, состоявшего из доцетаксела, 5-ФУ, лейковорина и оксалиплатина (FLOT). В исследование AIO-FLOT4 были включены 716 пациентов с аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода (56% пациентов имели кардиоэзофагеальнвй рак и 44% – дистальный рак желудка). Пациенты, которые лечились с применением режима FLOT, имели более высокий уровень R0 резекции (84 против 77%; р=0,01), также у пациентов, получавших режим FLOT, наблюдалась более длительная ОВ [отношение рисков (ОР)=0,77 (0,63–0,94); р=0,012] по сравнению с ECF/ECX, что привело к абсолютному увеличению ОВ на 15 месяцев (медиана ОВ 50 месяцев против 35 месяцев ECF по сравнению с FLOT соответственно). Важно отметить, что при применении более агрессивной химиотерапии FLOT не наблюдалось увеличения смертности. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степеней были мукозит и нейтропения, отмеченные у 52% пациентов группы FLOT, инфекционные осложнения также значительно чаще встречались у пациентов, получавших FLOT (18 против 9% соответственно; р<0,001). Значительная (3-я степень) сенсорная полиневропатия также чаще встречалась у пациентов, получавших FLOT (7 против 2%; р=0,002). Примечательно, что пациенты старше 70 лет составляли лишь 24% популяции в исследовании FLOT, что ограничивает широкое применение данного режима в отношении пожилых, ослабленных и коморбидных пациентов. Поэтому, соблюдая осторожность в стремлении избежать высоких показателей токсичности у пациентов, получающих периоперационную химиотерапию, многие клинические онкологи выбирают стандартный режим FOLFOX. Влечет ли это ухудшение непосредственных результатов лечения?
Цель исследования: оценка и сравнение патоморфологических ответов (Mandard TRG) у пациентов с местнораспространенной аденокарциномой желудка, перенесших НАХТ в режиме FLOT или FOLFOX и радикальное хирургическое вмешательство на основе нашей базы данных СПбГБУЗ ГКОД, а также изучение степени TRG у пациентов с различным статусом регионарных л/у.
Методы
Под нашим наблюдением находились 123 пациента, 49 (39,84%) женщин и 74 (60,16%) мужчины, медиана возраста составила 62,0 [61,0–64,0] года. У всех пациентов был верифицирован рак желудка: у 95 (77,24%) больных морфологически подтверждена аденокарцинома, у 27 (21,95%) – перстневидноклеточный рак, в 1 (0,81%) случае – муцинозный рак. В 18 (14,63%) случаях злокачественный процесс был высокодифференцированным, в 28 (22,76%) – умеренно-, в 57 (46,34%) – низкодифференцированным, а в 20 (16,27%) случаях степень дифференцировки не определялась. В 16 (13,01%) образцах выявлена положительная экспрессия HER2/neu. У 12 (9,76%) больных первичная опухоль локализовалась в кардиальном отделе желудка, у 31 (25,20%) – в антральном отделе и у 80 (65,04%) больных первично было поражено тело желудка. Все пациенты имели местнораспространенные стадии заболевания. Дескриптор «сТ» был определен как сТ1 только в 1 (0,81%) случае, как сТ2 – в 12 (9,76%), как сТ3 – в 77 (62,60%), как сТ4а – в 30 (24,39%) и как сТ4b – в 3 (2,44%) случаях. Поражение регионарных л/у отсутствовало (сN0) у 27 (21,95%) больных, расценивалось как сN1 у 68 (55,28%), как сN2 – у 12 (9,76%), как сN3 – у 9 (7,32%), а у 7 (5,69%) больных оценить степень поражения регионарных л/у на этапе диагностики не удалось.
Всем пациентам с учетом распространенности опухолевого процесса, согласно действующим клиническим протоколам, на мультидисциплинарном консилиуме определена целесообразность проведения НАХТ. Стратификация больных проводилась по общему состоянию, оцениваемому по шкале ECOG: пациенты с ECOG=0 получали НАХТ в режиме FLOT, пациенты с ECOG=1 или ECOG=2 получали НАХТ в режиме FOLFOX. Семидесяти восьми (63,41%) пациентам в качестве НАХТ выбран режим FLOT, 45 (36,59%) – режим FOLFOX.
Число циклов НАХТ в режиме FLOT варьировалось от 2 до 4, медиана проведенных циклов терапии составила 4 [4; 4] цикла. Число циклов в режиме FOLFOX варьировалось от 2 до 5, медиана проведенных циклов терапии также составила 4 [4; 4] цикла.
По завершении НАХТ всем пациентам выполнено радикальное хирургическое вмешательство в объеме субтотальной резекции желудка или гастрэктомии с выполнением лимфодиссекции (D1, D2) в зависимости от клинических показаний и с учетом распространенности опухолевого процесса. Полученный в ходе хирургического вмешательства материал анализировали морфологически с обязательной оценкой морфологической степени распространенности опухолевого процесса по дескрипторам «Т» и «N» – рТ и рN, оценивали степень лечебного патоморфоза по шакале A. Mandard с определением степени TRG.
Результаты
Оценку степени лечебного патоморфоза по шкале A. Mandard удалось провести в 117 случаях из 123. Уровень лечебного патоморфоза, соответствующий TRG1, получен в 14 (11,96%) случаях, соответствующий TRG2 – в 16 (13,68%), TRG3 – в 24 (20,51%), TRG4 – в 48 (41,03%) и TRG5 – в 15 (12,82%).
Так, «большой патоморфологический ответ» (TRG1-2) получен только в 30 (25,64%) случаях после проведения НАХТ, доля TRG3-5 была значимо больше – 87 (74,36%) случаев (р<0,00001). В группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FLOT, полный патоморфологический ответ зарегистрирован в 10,81% (8/74) случаев, в группе пациентов, получавших НАХТ в режиме FOLFOX, – в 13,95% (6/43), что свидетельствует о равной значимости выбранных режимов в отношении достижения полного патоморфологического ответа (р=0,6139).
Большой патоморфологический ответ (TRG1-2) зарегистрирован в 27,03% (20/74) случаев в группе пациентов, получавших FLOT, и в 23,26% (10/43) случаев в группе больных, получавших FOLFOX, что также не имело значимых различий (р=0,6525) и свидетельствует о равной эффективности рассматриваемых схем НАХТ.
Частота т.н. снижения стадии заболевания (down staging) оценена у 79 из 80 пациентов, получавших FLOT, и у всех 45 пациентов, получавших FLFOX. Частота снижения стадии заболевания в группе пациентов, получавших FLOT, составила 48,75% (39/80), в группе получавших FOLFOX – 55,56% (25/45) без значимых различий (р=0,4647).
Заключение
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о сопоставимых патоморфологических ответах при применении режимов FLOT и FOLFOX в неоадъювантных схемах терапии местнораспространенного рака желудка. Дальнейшее наблюдение за пациентами и оценка показателей ВДП и ОВ ответят на вопрос: можем ли мы оценивать лечебный патоморфоз как суррогатный маркер эффективности лечения и прогноза местнораспространенного рака желудка? Несмотря на то что режим FLOT является «золотым» стандартом неоадъювантной терапии рака желудка, широкое его применение в реальной клинической практике зачастую ограниченно. Результаты, полученные в ходе выполненной работы, позволяют рассматривать менее агрессивную опцию лечения – НАХТ в режиме FOLFOX – для тех пациентов, которым по соматическим противопоказаниям или ослабленному общему статусу больного невозможно провести НАХТ в рекомендованном режиме FLOT. Пациентам, опухоль которых экспрессирует HER2/neu (рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) в схему неоадъювантной терапии целесообразно вводить трастузумаб с целью усиления ответа опухоли на проводимую терапию.
Вклад авторов. Н.П. Беляк, Р.В. Орлова, С.И. Кутукова – концепция и дизайн исследования. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова, А.В. Андросова, Ю.В. Пелипась – сбор и обработка материала. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова – статистическая обработка данных. Н.П. Беляк, С.И. Кутукова, Н.В. Жукова – Написание текста. Н.П. Беляк, Р.В. Орлова – редактирование.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
