Рак легкого (РЛ) сохраняет лидирующие позиции в показателях онкологической заболеваемости и смертности. При этом большинство случаев заболевания диагностируют на распространенных стадиях [1, 2]. В настоящее время результаты лечения РЛ нельзя признать удовлетворительными. Даже при первично-резектабельном немелкоклеточном РЛ (НМКРЛ) у множества больных заболевание прогрессирует. Это служит основанием для использования дополнительных лечебных воздействий на различных этапах лечения. Несмотря на то что периоперационная химио- (ХТ) и лучевая терапия у части больных улучшают отдаленные результаты и являются стандартом, остается много открытых вопросов при весьма скромных достижениях комбинирования методов.
В качестве альтернативы адъювантному лечению при II- и IIIA-стадиях РЛ все чаще предлагается неоадъювантная ХТ (НАХТ), изученная во многих клинических исследованиях [3–6]. Два крупных мета-анализа подтвердили способность неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) увеличивать выживаемость больных первично операбельным РЛ [7, 8]. При этом необходимо отметить, что практически всегда в идентичных группах больных комбинирование НАХТ и операции сравнивали только с хирургическим лечением. Поскольку добавление НАХТ к операции по своим отдаленным результатам практически сопоставимо с адъювантным лечением [9, 10], целесообразно проведение сравнения этих комбинаций.
Современные подходы к комплексному лечению РЛ позволили выделить преимущества НАХТ, которые стали теоретическим базисом ее использования. К сожалению, не всегда эти постулаты однозначны и находят подтверждение в исследованиях.
В первую очередь стоит отметить уменьшение объема опухоли, что может увеличить число R0-операций и сократить объемы резекции. Уменьшение размеров опухолевого конгломерата создает более комфортные условия для хирурга и повышает возможность выполнения радикальной операции оптимального объема. Однако при лечении НМКРЛ необходимо учитывать недостаточную эффективность используемых цитостатиков и часто развивающееся прогрессирование заболевания на фоне их введения. Факт снижения числа нерадикальных операций после проведения неоадъювантной терапии находит отражение в большинстве рандомизированных исследований, в то время как сведения о возможности сокращения объема резекции выглядят не всегда однозначно [11].
Воздействие на микрометастазы, как локорегионарные, так и отдаленные. Реализация тумороцидного эффекта химиопрепаратов более вероятна при меньших объемах опухолевой массы. Эрадикация раковых клеток позволяет «рестадировать» процесс в сторону уменьшения и выполнить истинно радикальное вмешательство, что, несомненно, является положительным моментом использования полихимиотерапии (ПХТ) [12, 13]. Субклинические метастазы также являются мишенью при адъювантном лечении, поэтому в отношении воздействия на микрометастазы оба подхода следует считать равно эффективными.
Возможность проведения цитостатической терапии большему числу больных. Оценивая возможность реализации полного курса лечения, включающего достаточное число циклов ПХТ и выполнение радикальной операции, необходимо учитывать, что дооперационная ХТ будет проведена практически всем больным, тогда как назначение адъюватной ХТ лимитировано течением послеоперационного периода. Естественно, что осложнения, которые часто развиваются у больных РЛ после выполнения операций, зачастую носящих комбинированный и расширенный характер, препятствуют проведению цитостатической терапии, снижая число больных, получивших ПХТ [14].
Лучшая переносимость неоадъювантной терапии по сравнению с адъювантной. Ухудшение общего состояния больных, перенесших вмешательство в жизненно важные органы, вынуждает прибегать к редукции дозы и переносу сроков введения препаратов, тогда как неоадъювантное лечение проводится потенциально операбельным больным, имеющим удовлетворительные исходные показатели общего состояния. Кроме того, вышеупомянутые послеоперационные осложнения также будут ухудшать качество и эффективность ХТ [14]. Поэтому число больных, получивших полный курс лечения с адъювантной ПХТ, становится еще более низким по сравнению с неоадъювантным подходом.
Возможно, лучшая эффективность лечения в отсутствие послеоперационных изменений. Фиброзные и рубцовые процессы в зоне хирургического вмешательства даже при нормально текущем послеоперационном периоде будут формировать участки ишемии тканей в области потенциального рецидива заболевания и препятствовать поступлению эффективных концентраций химиопрепаратов. При этом недостаточные дозы цитостатиков не позволяют реализовать противоопухолевое действие адьювантной терапии, тогда как осложнения и побочные эффекты ХТ будут проявляться в полной мере и оказывать негативное влияние на выживаемость [15].
Более достоверная оценка эффективности используемых препаратов (клинический и патологический ответ). Наличие рентгенологически определяемого таргетного очага дает возможность текущей оценки ответа опухоли и коррекции терапии в ходе ее проведения. Патоморфологическое исследование удаленного препарата позволяет получать дополнительную информацию об эффективности проведенного лечения, выявлять корреляцию с клиническим ответом. Данные сведения характеризуют прогноз заболевания и имеют чрезвычайно важное значение при выборе тактики последующего лечения. При этом эффективность адъювантной терапии ввиду отсутствия измеряемого очага не может быть оценена в ранние сроки и ее основной проблемой при НМКРЛ служит«слепой» характер применения, поскольку на современном этапе отсутствуют надежные предикторы ответа при использовании цитостатиков.
Бо́льшие возможности изучения новых препаратов. Безусловно, что НАХТ является хорошей моделью для изучения новых противоопухолевых агентов, когда количественная и качественная оценки клинических и морфологических результатов позволяют получать убедительные данные о непосредственной эффективности препаратов. К сожалению, ближайшие результаты не всегда коррелируют с выживаемостью, на которую могут влиять как особенности опухолевого процесса, так и механизмы действия используемых препаратов, а также последующее лечение.
При проведении неоадъювантной терапии имеются недостатки и отрицательные составляющие, значительно препятствующие ее более широкому применению.
Прогрессирование опухоли, приводящее к нерезектабельности процесса. Основной проблемой при использовании НАХТ является невысокая эффективность цитостатиков при НМРЛ, что у значительного числа больных может сопровождаться ростом опухоли, исключающим даже техническую возможность выполнения радикальной операции, не говоря о ее онкологической нецелесообразности. Ретроспективные и проспективные исследования демонстрируют частоту прогрессирования заболевания на уровне около 20%, что, как правило, сопряжено с последующим отказом от операции [11, 16]. Кроме того, увеличение срока до операции может повышать риск селекции агрессивных клоногенов опухоли, развития осложнений как самого опухолевого процесса, так и лечебных процедур.
Увеличение токсичности и риска послеоперационных осложнений. Проведение полнодозной цитостатической терапии сопровождается развитием ряда нежелательных явлений, их тяжесть и степень выраженности различны, но очень часто приводят к коррекции доз препаратов, назначению сопроводительной терапии, изменению сроков проведения ХТ и операции, а иногда к кардинальным изменениям общего плана лечения. Большинство рандомизированных исследований не демонстрирует увеличения числа интра- и послеоперационных осложнений в группе НАХТ. Однако высокая частота развития фебрильной нейтропении на фоне цитостатиков, формирующиеся иммуно- и миелосупрессия, несомненно, должны создавать условия для развития гнойно-воспалительных осложнений. Возможно, в сравнительных исследованиях именно эти события формируют группу «других причин», являющихся основанием для отказа больным в операции [11].
На сегодняшний день единственным прямым сравнительным исследованием эффективности НАХТ и адьювантной химиотерапии остается работа китайских авторов, включившая 198 больных НМКРЛ Ib–III-стадий. В ней 97 пациентов получили 3 цикла неоадъювантной ПХТ (доцетаксел 75 мг/м2+карбоплатин AUC 5 с интервалом 3 недели), а из 101 больного, попавшего в группу адъювантной терапии, 87,4% завершили ХТ в аналогичном режиме. Значимых отклонений от общеизвестного профиля токсичности и осложнений выявлено не было. Трехлетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) в группе НАХТ составила 43,0%, в группе адъювантной терапии – 56,0% (р=0,172), трехлетняя общая выживаемость (ОВ) – 64,0 и 68,0% соответственно (р=0,602). Пятилетняя БРВ в группе НАХТ составила 33%, в группе адъювантной терапии – 50,0% (р=0,051), пятилетняя ОВ – 43,0 и 60,0% соответственно (р=0,049). Делая выводы, авторы подчеркивают, что комбинация доцетаксела с карбоплатином может быть безопасно применена в неоадъювантном и адъювантном режимах при резектабельном НМКРЛ. Достоверных различий в трехлетней БРВ и ОВ нет, пятилетняя ОВ выше в группе адъювантной терапии [17].
Серьезным недостатком крупномасштабных исследований и мета-анализов является включение пациентов с различными стадиями заболевания.
В большинстве статей представляются объединенные данные, включившие сведения о всех больных первично-резектабельным НМКРЛ. При сегодняшних подходах к оценке местной распространенности опухолевого процесса проведение анализа на такой разнородной когорте пациентов может предопределить недостоверность результатов. В частности, выделение подгрупп при IIIА-стадии указывает на различный прогноз заболевания и определяет разные подходы к лечению в этой, казалось бы, однородной когорте больных. Поэтому больных IВ- и IIIА-(с поражением медиастинальных лимфоузлов)-стадиями следует рассматривать в различных группах, а идентично проведенное лечение должно оцениваться только при условии стадийной стратификации без их объединения с целью увеличения статистической мощности и получения «достоверных» данных.
В последнее десятилетие в клинических исследованиях НМКРЛ наиболее интенсивно изучались таргетные препараты, в частности ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). У больных с драйверными мутациями гена лекарственные препараты этой группы селективно блокируют патологические процессы в опухолевых клетках, что повышает эффективность проводимого лечения и увеличивает выживаемость больных [18]. ИТК EGFR хорошо изучены в клинических исследованиях, широко применяются в повседневной практике и являются значимым инструментом при лечении больных диссеминированным РЛ. Многочисленные литературные данные и собственный опыт позволяют предполагать расширение показаний к применению этих препаратов больными НМКРЛ, в т.ч. в неоадъювантном режиме.
Сообщения о применении ИТК у пациентов с местнораспространенным НМКРЛ в неоадъювантном режиме начали появляться с 2007 г. В публикациях отмечены выраженное уменьшение опухоли и патоморфологический ответ, однако отдаленные результаты (ОВ и БРВ) чаще всего не представлены.
В первое полноценное проспективное исследование ИТК в неоадъювантном режиме были включены 36 больных I стадией РЛ [19]. После установления диагноза назначали гефитиниб в дозе 250 мг/сут на протяжении 28 дней (от 27 до 30 дней). Препарат отменяли за 3 дня до хирургического вмешательства. Затем выполняли операцию (34 пациентам – лобэктомию, двум – билобэктомию). У 3 из 36 больных выявлено прогрессирование заболевания, ответ на проведенное лечение составил лишь 11%. Стоит отметить, что только у 17% больных был установлен положительный статус по мутации EGFR, в этой группе частота ответа составила 50%. Исследователи отметили безопасность примененного метода и не исключили возможности применения ИТК в неоадъювантном режиме при ранних стадиях НМКРЛ.
Японские авторы на начальном этапе провели больным первично-неоперабельным РЛ неоадъювантную таргетную терапию гефитинибом с медианой времени приема 17 месяцев (от 2 до 36 месяцев). После оценки состояния больных и соответствия критериям включения выполнено «спасительное» хирургическое вмешательство. Гефитиниб отменили перед операцией всем больным. У двух пациентов в удаленной опухолевой ткани была обнаружена мутация T790M в 20-м экзоне, определившая ИТК-резистентность. Предоперационная оценка показала хорошие результаты (почти у всех – «downstaging»), но после морфологического исследования у 7 из 9 пациентов поражение оказалось более распространенным, БРВ составила 6 месяцев, ОВ – 32 месяца [20].
В 2012 г. опубликованы результаты исследования II фазы по неоадъювантному применению таргетных препаратов при операбельном НМКРЛ [21]. Пятнадцать больных, попавших в группу А, соответствовали минимум двум из следующих критериев: женщина, гистологический тип – аденокарцинома, некурящая, азиатского происхождения. В группу В были включены 45 пациентов, не соответствовавших этим критериям. Все больные принимали эрлотиниб 150 мг/сут на протяжении 3 недель. К первым «промежуточным» точкам следует отнести ответ патологического очага на лечение и токсичность. После проведенного лечения по данным ПЭT/КT метаболический частичный ответ опухоли выявлен у 16 пациентов (в группе А – у 10, в группе В – у 6). По результатам компьютерной томографии, частичный ответ отмечен у трех пациентов (все из группы А).
У 14 больных имелись значительные морфологические изменения (более 50% некроза; 11 – из группы А, 3 – из группы В). Авторы показали, что неоадъювантная таргетная терапия имеет большой потенциал при незначительных побочных эффектах, особенно для пациентов с соответствующими предикторами. Последующие клинические исследования с небольшим объемом выборки подтвердили преимущества предоперационной таргетной монотерапии [22].
Таким образом, многие исследования демонстрируют лучшие результаты лечения больных НМКРЛ с активирующей мутацией EGFR при применении ИТК по сравнению с цитостатиками в неоадъювантном режиме.
К сожалению, в отношении цитостатической терапии известные молекулярно-генетические маркеры не могут быть использованы с высокой точностью в качестве предикторов ответа, в т.ч. при периоперационном применении [23–25].
Среди препаратов направленного действия важное значение имеет кризотиниб – конкурентный ингибитор АТФ тирозинкиназ рецепторов ALK, MET и ROS1, показавший свою эффективность при лечении ALK-позитивного распространенного РЛ. Достигнутые результаты по частоте развития объективного ответа и увеличению выживаемости больных позволяют надеяться на возможность использования препарата в неоадъювантном режиме.
Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа также может стать одним из новых направлений периоперационного лечения НМКРЛ. Полученные в рандомизированных исследованиях данные демонстрируют превосходство иммунопрепаратов по сравнению с цитостатиками в отношении больных распространенным раком. Достигнутые успехи применения ингибиторов PD1 и PDL1 становятся основанием для их изучения в неоадьювантном режиме. К настоящему времени представлены лишь промежуточные результаты и характеристики проводимых в этом направлении исследований.
В исследование NCT02259621 включены нелеченые больные операбельным НМКРЛ I–IIIA-стадий с достаточным объемом биоптатов опухоли для патоморфологической оценки.
В соответствии с протоколом пациентам дважды вводили ниволумаб в дозе 3 мг/кг за 4 и 2 недели до операции, адъювантная химиотерапия проведена по усмотрению исследователя. Первичными конечными точками были безопасность и целесообразность предоперационного введения ниволумаба. Вторичные цели включали оценку степени патоморфоза, а также молекулярные и иммунофенотипические изменения в опухоли и периферической крови. Первые опубликованные результаты содержат сведения о 18 больных, из которых 16 выполнена хирургическая резекция. Задержек в выполнении операции и увеличения частоты хирургических осложнений, связанных с ниволумабом, не отмечено. Из 15 прооперированных пациентов у 12 (80%) выявлен патологический регресс опухоли, у 6 (40%) – достигнут выраженный патологический ответ (менее <10% остаточной жизнеспособной опухоли). Из 6 этих больных трое не имели рентгенологического подтверждения ответа опухоли на лечение. Авторы отмечают, что неоадъювантная иммунотерапия выполнима и безопасна. Применение анти-PD1-препаратов может быть эффективным при ранних стадиях НМКРЛ [26].
Характеризуя полученные авторами результаты, следует отметить, что непосредственный клинический ответ опухоли не всегда коррелирует с происходящими в ней морфологическими изменениями и, возможно, выживаемостью. Поэтому имеющиеся данные требуют дополнительного анализа и продолжения разнонаправленных исследований. В частности, планируется использование другого ингибитора конечных точек – ипилимумаба как одного из вариантов иммунотерапии. Также необходимо сделать акцент на адъювантной терапии и в зависимости от целей и дизайна исследования либо унифицировать подходы к применению цитостатиков, либо попытаться внедрить иммунотерапию в послеоперационном режиме. В первом случае, как и с цитостатиками, откроется возможность более качественной оценки неоадъювантной терапии и получения ближайших результатов (клинический ответ, патоморфология, хирургические осложнения). Использование иммунопрепаратов в адъювантном режиме не всегда достаточно обосновано, а противоопухолевый эффект при данном подходе может быть оценен только в отделенные сроки (3, 5, 10 лет). В случае если не будет установлено корреляции между клиническим регрессом опухоли и выживаемостью больных, ситуация станет еще более неоднозначной и не позволит получить четких ответов на вопрос, какой подход предпочтителен.
Весьма любопытно изучение атезолизумаба в неоадъювантном и адъювантном режимах. В открытое исследование II фазы предполагается включение 180 больных 15 американских центров. Препарат будет вводиться внутривенно в дозе 1200 мг, 2 раза с интервалом в 3 недели. Исследование состоит из двух частей: в первой (основной) будет оценена возможность достижения патологического ответа по результатам операций больным ранними стадиями НМКРЛ. Во второй части будет оценено применение атезолизумаба в адъювантном режиме до 12 месяцев больными с достигнутым патологическим ответом или без рентгенологического прогрессирования в первой части. После хирургического этапа пациенты могут получать стандартную послеоперационную ХТ (с лучевой терапией или без нее) перед адъювантным назначением атезолизумаба. К основным задачам исследования относится оценка безопасности и патологического ответа по результатам операций. Вторичные цели включают изучение частоты ответа опухоли в зависимости от статуса PD-L1, мутационной и антигенной нагрузки. Данное исследование представляет собой уникальную возможность оценить значение биомаркеров, связанных с иммунным ответом, на основе морфологических характеристик опухоли до и после лечения [27]. Кроме того, атезолизумаб изучается в неоадъювантном режиме в комбинации с цитостатиками. В работе будут использоваться стандартные режимы применения карбоплатина и наб-паклитаксела с введением 1200 мг атезолизумаба [28].
Еще один ингибитор контрольных точек иммунного ответа пембролизумаб также исследуется в качестве неоадъюванта в многоэтапном проекте MK3475-223, при этом будут оценены как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения [29].
Выводы
НАХТ цитостатиками в настоящее время нельзя считать стандартом при первично операбельном РЛ. Для повышения эффективности химиопрепаратов необходимо выделение молекулярно-генетических и патоморфологических предикторов ответа опухоли с целью индивидуализации лечения. Современные таргетные и иммунные препараты открывают новые возможности лечения НМКРЛ, в т.ч. при неоадъювантном применении.
