Пегилированный интерферон-альфа 2a: потенциальные возможности в терапии хронического гепатита В

В настоящее время хронический гепатит В остается одной из важных проблем медицины в связи с его широким распространением, определенными трудностями в лечении и, соответственно, достаточно тяжелыми медико-социальными последствиями заболевания, связанными с возможностью развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Наиболее значимой, с точки зрения распространенности, проблема хронического гепатита В остается в странах Юго-Восточной Азии, Австралии, Восточной Европы, Латинской Америки, некоторых странах СНГ и отдельных этногеографических зонах России (Якутия, Тува). В тоже время, следует подчеркнуть, что с внедрением в странах Западной Европы и США широкомасштабной вакцинации эпидемиологическая обстановка в этих регионах, связанная с распространенностью HBV-инфекции, значительно улучшилась [1].

Большие успехи в расшифровке тонкой биологической структуры вируса гепатита В (верификация наиболее часто встречающихся мутаций, выделение кольцевидной закрученной ДНК внутри пораженных вирусом клеток), тщательная оценка вариантов его естественного течения позволили не только существенно расширить наши представления об особенностях биологической фазы развития вируса, но и разработать ряд принципиальных направлений по оптимизации его терапии [2,3].

С клинико-эпидемиологической точки зрения в настоящее время целесообразно выделять, как минимум, два варианта хронического гепатита В: первый – с присутствием HBeAg, второй – с его отсутствием и/или наличием соответствующих антител при наличии иных маркеров репликации (в первую очередь, HBV DNA) и морфологической верификации поражения печени [1-3]. Подобная характеристика вируса позволяет не только прогнозировать варианты естественного течения хронического гепатита В, но и, что особенно важно, определять дальнейшую терапевтическую тактику. Первым лекарственным средством, показавшим свою клиническую эффективность при лечении хронического гепатита В был интерферон-альфа. По прошествии нескольких лет стало очевидным, что применять интерфероны-альфа целесообразнее у пациентов с позитивными результатами иммуноферментного анализа на HBeAg, в то время как использование этого препарата у HBeAg-негативных больных экономически и клинически неэффективно. Именно в группе HBeAg-негативных пациентов по завершении курса противовирусной терапии интерфероном-альфа по поводу хронического гепатита В наиболее часто отмечался рецидив заболевания (75-85%), что делает данный вид лечения в обозначенной популяции лиц неоправданным как с этической, так и с экономической точки зрения [2,3].

Значительный прорыв в лечении хронического гепатита В наметился с внедрением в клиническую практику нуклеозидных аналогов, и, если в терапии, например, хронического гепатита С, к настоящему времени не существует альтернативы альфа-интерферону (даже в комбинированном лечении), то, как показывает практика последних лет, безинтерфероновый подход к лечению хронического гепатита В может быть весьма оправданным и перспективным. Первым препаратом, использованным в режиме как комбинированного лечения (в сочетании с интерфероном-альфа), так и в монотерапии, был нуклеозидный аналог дезоксицитидина – ламивудин. Оценены его переносимость, профиль безопасности и клиническая эффективность с точки зрения влияния на динамику биохимических показателей, уровень виремии, редукцию морфологических изменений. Ламивудин продемонстрировал хорошую переносимость и сопоставимую с интерфероном-альфа клиническую эффективность у ряда пациентов с хроническим гепатитом В, имея при этом и ряд явных преимуществ – более низкую стоимость лечения, несомненно лучшую переносимость. Кроме того, учитывая крайне низкую степень эффективности интерферона-альфа у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В, ламивудин стал препаратом выбора в длительной терапии именно этой группы больных, а также практически единственным препаратом, используемым для контроля хронического гепатита В у больных, перенесших трансплантацию печени. Однако было бы некоторым заблуждением категорически утверждать, что возможности ламивудина в терапевтическом контроле над HBV-инфекцией безграничны и характеризуются исключительно позитивными моментами. Конечно, это не так: ламивудин также имеет ряд недостатков, например, способность индуцировать мутацию HBV, с чем связана возможность рецидива гепатита в процессе терапии (появление YMDD варианта HBV) [3,4].

Проведенное сравнительное исследование эффективности лечения хронического гепатита В ламивудином и комбинацией «интерферон-альфа + ламивудин» не продемонстрировали преимущества последней схемы с точки зрения устойчивого ответа в группе HBeAg-негативных пациентов (рис. 1), результаты же оценки подобной терапии в группе HBeAg-позитивных больных можно охарактеризовать как весьма противоречивые. Таким образом, сегодня стало очевидным, что основным лекарственным препаратом для лечения хронического гепатита В с негативным профилем по HBeAg является ламивудин или другие нуклеозидные аналоги, эффективность которых в последнее время активно изучается. К числу таких препаратов относятся: адефовир дипивоксил (уже зарегистрированный в ряде стран под коммерческим названием «Гепсера»), энтекавир, клевудин и ряд других. На очереди оценка клинической эффективности сочетанного применения этих препаратов как друг с другом, так и с интерферонами-альфа. Лечение HBeAg-позитивного варианта хронического гепатита В в настоящее время может осуществляться с использованием интерферона-альфа как в режиме монотерапии (6-9 млн. МЕ трижды в неделю на протяжении 24 недель), так и комбинированного лечения в сочетании с ламивудином. При этом практически всеми специалистами подчеркивается одно безусловное преимущество подобной программы лечения – существенное снижение вероятности возникновения YMDD-мутации HBV, традиционно связанной с использованием ламивудина [2-4].

На этом, характеризуя проблему терапии хронического гепатита В в целом, можно было бы, наверное, поставить точку, если бы не появление в практическом здравоохранении принципиально нового поколения интерферонов-альфа – пегилированных аналогов нативного белка. Принципиальное изменение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик нативного интерферона-альфа, подвергнутого процессу соединения с молекулой метоксиполиэтиленгликоля, открыло новые перспективы использования данного класса фармакологических препаратов в лечении хронических вирусных гепатитов. Сегодня уже стало очевидным несомненное преимущество пегилированных интерферонов-альфа перед их нативными аналогами в лечении хронического гепатита С, а схема терапии «пегилированный интерферон-альфа + рибавирин» является «золотым» стандартом терапии данного заболевания.

Опыт использования пегилированных интерферонов-альфа у пациентов с хроническим гепатитом В еще не велик, а проведенные к настоящему времени разрозненные клинические исследования, сильно различающиеся как по числу включенных пациентов, так и по дизайну, еще предстоит оценить. Наиболее корректно к настоящему моменту выполнена и проанализирована II фаза клинических испытаний пегилированного интерферона-альфа 2а с молекулярной массой полиэтиленгликоля 40 kDa (Пегасис). Это исследование отличалось безупречным дизайном и проводилось в Австралии под руководством известного специалиста в области клинической гепатологии профессора Cooksley. Также в Австралии стартовала III фаза двух других клинических исследований, в которых оценивается перспектива применения Пегасиса у пациентов с хроническим гепатитом В. Объектом первого из них стали 875 больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg, второго – 525 HBeAg-негативных пациентов. Все больные уже отобраны в исследования, о предварительных результатах которых предполагается сообщить медицинскому сообществу уже в 2004 г.

В настоящем сообщении мы хотели бы подробнее остановиться на результатах упоминавшейся выше II фазы клинических испытаний Пегасиса у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg. Эти результаты уже обобщены и недавно доложены группой специалистов под руководством Cooksley на Европейском обществе по изучению печени в 2002 г., а годом позднее – на Американском и Австралийском обществах по изучению печени. Дизайн исследования предусматривал оценку результатов 24-недельного лечения 4 групп пациентов: 1 группа получала интерферон-альфа 2а (Роферон-А) в дозе 4,5 млн. МЕ 3 раза в неделю; 2 группа – Пегасис по 90 мкг 1 раз в неделю; 3 группа – Пегасис по 180 мкг 1 раз в неделю; 4 группа – Пегасис по 270 мкг 1 раз в неделю. Период дальнейшего наблюдения после окончания лечения составил 48 недель. Всего было рандомизировано и включено в исследование 194 пациента. Лабораторные критерии (табл.) позволяли включать в исследование пациентов с подтвержденной по HBV виремией и морфологически подтвержденным гепатитом, при этом часть больных демонстрировала признаки цирротической трансформации (не более 20%): клинически это были пациенты А класса по Chaild-Pugh.

С демографической точки зрения данное исследование было интересно тем, что практически все пациенты были лицами азиатской расы, во всех выделенных группах преобладали молодые мужчины, а уровень аланиновой трансаминазы, в среднем, в 3,5 раза превышал норму. Количество пациентов в каждой анализируемой группе было приблизительно одинаковым, что отвечало принципам репризентативности и делало корректной дальнейшую оценку полученных результатов.

Основными критериями оценки эффективности проводимого лечения (табл. 2) являлись серологические параметры: конверсия по HBeAg (появление anti-Hbe), количественная динамическая оценка HBsAg, количественная оценка уровня HBV DNA, а также динамическая оценка уровня аланиновой трансаминазы. Таким образом, стойкий достигнутый ответ на лечение характеризовался потерей HBsAg, появлением anti-HBe, нормальным уровнем аланиновой трансаминазы и отрицательными тестами ПЦР на HBV DNA.

Согласно полученным результатам (рис. 2) наиболее стабильное снижение уровня HBsAg (измеряемое в единицах института Пауля-Эрлиха) было достигнуто в группе пациентов, получавших Пегасис в дозе 180 мкг/нед, тогда как у пациентов 1 группы, получавших Роферон-А, тенденция к снижению концентрации HBsAg отмечалась до 8 недели лечении, после чего его уровень повышался практически до исходных значений.

Окончательная оценка уровня HBsAg к 48 неделе (24 недели после окончания терапии) свидетельствовала, что его потеря произошла у 37% пациентов 2 группы, 35% - 3 группы, 29% - 4 группы и 25% - 1 группы. Таким образом, с точки зрения потери HBsAg, в данном исследовании наиболее эффективным было лечение Пегасисом в дозах 90 мкг и 180 мкг в неделю. Аналогичными были и результаты, оценивающие сероконверсию, – появление anti-HBe на этом же сроке наблюдения. Наибольшее число пациентов с наличием этого класса антител было зарегистрировано в группах пациентов, получавших Пегасис в дозах 90 мкг и 180 мг - 37% и 33% соответственно. В группе Роферона-А данный показатель составлял лишь 25%.

Уровень HBV DNA наиболее интенсивно снижался у пациентов, получавших Пегасис в дозе 180 мкг: к 24 неделе лечения данный показатель был ниже порога детекции у большинства больных указанной группы (рис. 3).

Анализируя достигнутый стойкий ответ на лечение в целом (рис. 4), следует отметить, что наиболее высоким он был в группах пациентов, получавших Пегасис в дозах 90 мкг/нед (27%) и 180 мкг/нед (28%), тогда как среди пациентов, получавших нативный интерферон-альфа, этот показатель не превышал 12%.

Авторами рассматриваемого исследования были подтверждены высказанные ранее предположения о факторах, негативно влияющих на результаты терапии интерфероном-альфа пациентов с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В. В частности, была отмечена неблагоприятная роль высокого уровня HBV DNA и низкой активности АЛТ перед началом лечения. Кроме того, больные с С генотипом HBV были менее чувствительны к терапии интерфероном-a, чем пациенты с В генотипом.

Так, например, было установлено, что наиболее часто потеря HBeAg наблюдалась в группах пациентов с относительно меньшим уровнем виремии (рис. 5). При этом во всех группах больных наибольший процент потери HBeAg независимо от уровня виремии отмечался среди больных, получавших Пегасис. Более высокие потенциальные возможности в плане достижения потери HBeAg Пегасис продемонстрировал также у пациентов с субнормальным уровнем аланиновой трансаминазы и высокой вирусной нагрузкой (рис. 6): в этой группе больных наибольший показатель потери HBeAg был достигнут при использовании Пегасиса (44%), тогда как среди пациентов, получавших Роферон-А, этот показатель не превышал 17%. Что касается генотипа HBV, то наилучшие результаты лечения Пегасисом были достигнуты у пациентов с генотипом В – стойкий ответ отмечался у 33% больных против 21% при генотипе С ( рис. 7). При применении нативного интерферона-альфа эти показатели составляли 25% и 6% соответственно.

Обращает на себя внимание динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов, оценивавшаяся на протяжении всего периода наблюдения за больными. Следует отметить, что нейтропения и/или тромбоцитопения являются лимитирующими факторами в отношении возможности проведения полного курса противовирусной терапии, включающей интерфероны-альфа. Наибольшее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов наблюдалось в группах пациентов, получавших терапию Пегасисом, причем этот эффект имел дозозависимый характер. Несмотря на это практически у всех больных количество указанных элементов крови оставалось в допустимых пределах, что позволяло полностью завершить запланированный курс лечения.

Таким образом, результаты II фазы клинических испытаний пегилированного интерферона-альфа 2а (Пегасис) свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этого препарата у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В. Наилучший ответ при применении Пегасиса был отмечен у больных с относительно невысокой виремией и с наличием В генотипа HBV. Результаты рассмотренного исследования позволили специалистам подойти к разработке дизайна испытания, в котором эффективность Пегасиса при хроническом гепатите В будет оценена в режиме комбинированного лечения в сочетании с ламивудином. Окончание этого исследования ожидается в 2004 г.