Восстановление баланса жидкости и электролитов, а также поддержание внутрисосудистого объема жидкости являются ключевыми факторами в лечении многих заболеваний человека. Эта цель может быть достигнута с помощью либо внутривенных растворов, либо напитков, содержащих электролиты в изотонических концентрациях. Идея возмещения жидкости и электролитов у больных холерой впервые возникла в 1830 г. у отечественных ученых из Института искусственных минеральных вод в Москве. Спустя год шотландский врач O'Shaughnessy W. уже установил потери электролитов с фекалиями при холере и еще раз подтвердил перспективность замещающей терапии при этом тяжелом, смертельно опасном заболевании. Однако потребовалось 120 лет для того, чтобы принцип регидратации восторжествовал как основной метод лечения изнуряющего поноса при холере, а летальность от этого заболевания снизилась с 50 до 1 % [74]. При эпидемических вспышках заболевания наряду с внутривенными инфузиями стали успешно использовать и пероральные замещающие растворы [4, 10]. Их применение базировалось на известном физиологическом принципе, что глюкоза повышает всасывание натрия в тонкой кишке даже при секреторных потерях, вызванных бактериальными токсинами.
Абсорбция электролитов в тонкой и толстой кишке
Абсорбция натрия в тонкой кишке осуществляется разными путями, среди которых особое значение имеет присущий только тонкой кишке транспорт натрия, сопряженный с глюкозой и другими нутриентами [31]. Эта транспортная система состоит из семейства апикальных мембранных переносчиков – транспортеров Na-глюкозы (Sodium Glucose Uptake Transporter – SGLT) и транспортеров глюкозы (Glucose Transporter – GLT), облегчающих ее диффузию [28, 29]. Это электрогенный транспорт: переносчик связывает два иона натрия и одну молекулу глюкозы, доставляя их внутрь клетки. Глюкоза аккумулируется в эпителиальных клетках в концентрациях, более высоких, чем в окружающей межклеточной жидкости. С помощью специфического мембранного белка – GLT2 она переносится через базолатеральную мембрану в межклеточное пространство, вызывая движение воды из просвета кишки через плотные контакты, поддерживая тем самым осмотический баланс [19, 39, 51, 72].
Помимо этого пути существенная порция натрия перемещается в сцепке с хлором посредством синхронных функций обмена Na-H и Cl-HCO3 [24, 35]. Так как скорость транспорта катионов и анионов одинакова, этот процесс является электрически нейтральным: натрий поступает в клетку в обмен на водород и ощелачивает среду, что благоприятствует градиенту HCO3. Это заставляет хлор снова вернуться в клетку для поддержания постоянства внутриклеточного рН. Точно так же, как натрий является главной управляющей силой для кишечной абсорбции воды, хлор выполняет ведущую роль в секреции жидкости. Кишечный эпителий характеризуется базальным уровнем секреции хлора, который может быть усилен гормональными, паракринными, нервными, просветными и воспалительными медиаторами. Эта базальная секреция призвана гидратировать кишечное содержимое, облегчая его пассаж по желудочно-кишечному тракту.
Абсорбция калия в тонкой кишке происходит пассивно и по интенсивности уступает его секреции [66]. Возврат калия в клетки происходит уже в толстой кишке с помощью К-АТФазы, локализующейся на поверхности клеток и в криптах кишечника [1, 37]. На процессы всасывания в толстой кишке оказывают влияние короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная, пропионовая и масляная), являющиеся продуктами бактериального метаболизма углеводов и белков. Они не только являются предпочтительным метаболическим субстратом для колоноцитов, стимулирующим рост и дифференцировку эпителия, но и активируют абсорбцию натрия в толстой кишке [58].
Холерный токсин блокирует электрически нейтральную абсорбцию хлористого натрия и стимулирует электрогенную секрецию хлора в тонкой кишке. Однако вне зависимости от этого специфические кишечные абсорбтивные пути остаются полностью интактными и действующими. Транспорт натрия, сцепленный с глюкозой и аминокислотами, под влиянием токсина не изменяется. Это и служит физиологической основой для пероральной регидратационной терапии, при которой управляемое нутриентами всасывание натрия повышает абсорбцию воды при сохраняющейся массивной диарее [17].
Механизмы развития диареи
С физиологических позиций диарея, как правило, является защитным ответом на агрессию и другие неблагоприятные кишечные события. В норме кишечник секретирует мало жидкости, и его моторика обеспечивает благоприятные условия для всасывания пищи. И наоборот, когда в кишке присутствуют инфекционные агенты, токсины и другие вредные внутрипросветные факторы, происходит стимуляция секреции жидкости и моторики кишечника для удаления нежелательного материала. Это обычно быстрый ответ, но он может приобрести хронический или неадекватный характер.
Исторически считалось, что диарея возникает как первичное расстройство моторики, но более глубокое понимание механизмов кишечного транспорта электролитов сместило акценты в сторону нарушения функции эпителия. Прерывание эпителиального транспорта электролитов является главной причиной диареи, как секреторной, так и осмотической. Тем не менее при диарее оба процесса изменяются скоординированно.
В норме через кишечник проходит около 10 л жидкости, часть из которой поступает извне (перорально), а другая – в виде секретов слюнных желез, желудка, печени и поджелудочной железы. В тощей кишке всасывается 6 л жидкости, в подвздошной – 2,5 и в толстой – 1,5 л. Диарея возникает в том случае, если после всасывания в просвете кишечника остается больше 1 % жидкости [64].
При секреторной диарее вне зависимости от этиологии подавляется всасывание натрия и происходит стимуляция секреции хлоридов и бикарбонатов [18]. Это наблюдается при инфекциях и эндокринных опухолях. При осмотической диарее потребление плохо абсорбируемых, осмотически активных субстанций удерживает воду в просвете кишечника, таким образом снижая ее всасывание. Это имеет место при приеме магнезии, сульфатов или лактозы при ее непереносимости. Для осмотической диареи характерно то, что всасывание электролитов не нарушено и их концентрация в фекальной жидкости может быть очень низкой [16, 26]. Однако в клинике диарею редко можно классифицировать однозначно, ее причины обычно множественные, а механизм развития – комплексный.
Пероральная регидратация при инфекционных кишечных заболеваниях
По статистическим данным, и в настоящее время от острых кишечных расстройств ежегодно в развивающихся странах погибают около 2 млн детей [3, 73]. Кишечные инфекционные заболевания развиваются у каждого ребенка до 2–3 раз в год [68]. Благополучие и спасение такого пациента подчас зависят от своевременного применения элементарных и дешевых мер, одной из которых, по существу, и является пероральная регидратация (ПР). Возмещения жидкости и электролитов пероральным путем обычно бывает достаточно, чтобы предотвратить тяжелую дегидратацию и ацидоз.
При анализе результатов 17 рандомизированных исследований, в которых сравнивали пероральную и внутривенную регидратацию у детей с острым гастроэнтеритом, показано, что пероральный путь коррекции водно-электролитных нарушений укорачивает продолжительность госпитализации, исключает развитие флебитов и лишь в 4 % случаев требуется вспомогательная внутривенная терапия из-за низкой эффективности пероральной терапии [27].
При своевременно начатом лечении регидратация достигается у большинства больных в течение 4 часов, что сокращает потребность в госпитализации [67]. В отсутствие готовых растворов для ПР их в ряде случаев можно заменить у детей раствором собственного приготовления (8 чайных ложек сахара, 1 чайная ложка поваренной соли, сок 2 апельсинов на 1 л воды) [36]. У взрослых вместо специальных растворов для ПР используют подсоленные супы (натрий), фруктовые соки (калий) и источники углеводов (печенье, рис, хлебцы, картофель), чтобы обеспечить больного моносахарами для глюкозо-натриевого котранспорта.
Для ПР ВОЗ рекомендовала состав, осмолярность которого составляла 331 мОсм/кг, а концентрация натрия в нем – 90 ммоль/л. Несмотря на имеющееся согласие относительно значения пероральных регидратационных растворов (ПРР) в лечении острой диареи, формула электролитов вызывала споры. Ряд авторов считают, что концентрация натрия в стандартной формуле слишком высока и может служить причиной гипернатриемии и судорог у детей [60–62]. Последующие исследования подтвердили, что снижение уровня натрия и осмолярности ПРР не сказывалось на эффективности восстановления водно-электролитного баланса [11, 13] и ассоциировалось с уменьшением суточной массы фекалий, длительности диареи и суммарного потребления жидкости [15, 33, 63]. Мета-анализ 11 испытаний, сравнивавших растворы со стандартной формулой и растворы с низкой осмолярностью, дал аналогичные результаты [25]. После этого в 2002 г. ВОЗ одобрила использование ПРР с низкой осмолярностью 245 мОсм/кг и концентрацией натрия 75 ммоль/л. Хотя уменьшение осмолярности несколько чаще сопровождалось эпизодами гипонатриемии, она не была тяжелой [46]. Судорожный синдром развивался реже (0,05 против 0,10 %) [2], снижалась частота рвоты, увеличивался диурез [54].
Манипуляции с формулами ПРР для улучшения их переносимости и эффективности не прекращаются и сейчас. Хотя глюкоза остается традиционным компонентом таких растворов, установлено, что ее замена на хлебные злаки, резистентный крахмал, другие неперевариваемые углеводы может повысить эффективность лечения. Это не только снижает осмолярность раствора, но и повышает активный транспорт натрия и воды в толстой кишке за счет синтеза короткоцепочечных жирных кислот [56, 70]. Например, амилазо-устойчивый крахмал добавляли в количестве 50 г на 1 л ПРР стандартной формулы у 183 детей с диареей. Это уменьшало массу фекалий в первые сутки, ускоряло исчезновение диареи и появление оформленного стула [55]. Включение крахмала повышало эффективность лечения холеры. При этом установлено, что Vibrio cholerae “прилипают” к гранулам крахмала, находящимся в ПРР [21]. Аналогичный результат обеспечивало добавление рисового отвара [42] или применение уже готового ПРР на основе риса у детей с диареей [75].
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке имеется много различных модификаций растворов для пероральной регидратационной терапии. Однако в нашей стране наибольший опыт применения накоплен в отношении препарата Регидрон, который используется в клинической медицине уже более 30 лет и можем быть отнесен к числу “традиционных” ПРР.
К ПРР (например, Регидрону) с успехом можно добавлять: висмута субсалицилат и диосмектит [12, 47], сироп с 15 и 30 мг цинка [5, 9, 57], бактериальные препараты на основе лакто- и бифидобактерий [23, 38, 65]. Эти добавки, по понятным причинам, неравноценны из-за различий в механизмах действия. Они не всегда непосредственно влияют на абсорбцию жидкости и электролитов, и поэтому врачу необходимо выбирать наиболее целесообразный препарат для дополнительного включения в терапию инфекционной диареи.
ПР при других заболеваниях
ПРР могут помочь восстановить водно-электролитные нарушения и смягчить хроническую диарею. Многие клиницисты используют их в комплексном лечении различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, хотя доказательной основы для этого нет. Включение Регидрона в терапию больных язвенным колитом и болезнью Крона позволяет уменьшить применение внутривенных инфузий или вовсе отказаться от них. Применение ПРР в сочетании с препаратами подорожника позволяет ослабить диарею у больных синдромом раздраженного кишечника. Успешным комбинированное лечение Регидроном и клонидином было у больных диабетической энтеропатией с ускоренным кишечным транзитом, обусловленным дисфункцией энтеральной нервной системы. Потребность в ПР может возникать у больных после резекций кишечника. Эта проблема может иметь “временный” характер и устраняется в последующем благодаря улучшению всасывания в оставшихся отделах тонкой и толстой кишки, т. е. адаптации [34]. Однако такой исход бывает не всегда. Ограничение обычного питья, прием (глотками) глюкозо-солевого раствора (с концентрацией натрия 90–120 ммоль/л) в сочетании с другими антисекреторными препаратами требуются большинству больных с еюностомой и оставшейся (в пределах метра) тощей кишкой [49].
Как известно, при синдроме короткой кишки калорические потребности еще можно восполнить перорально искусственными питательными смесями, но восстановление жидкости остается труднорешаемой задачей, т. к. осмотические градиенты снижают ее абсорбцию. Nauth J. и соавт. приводят описание трех случаев синдрома короткой кишки, когда водно-электролитные нарушения у больных восстанавливали энтеральной регидратацией в ночные часы [48]. Такие больные раньше прекращали полное парентеральное питание и имели улучшенное всасывание жидкости. Pironi L. и соавт. представили результаты открытого исследования влияния ПР на состояние 13 больных, подвергшихся тотальной колэктомии [53]. Для ПР использовали 1 л раствора, содержащего рисовые мальтодекстрины. Объем илеального содержимого у пациентов не изменялся, но их вес возрос, и наблюдалось быстрое восстановление водно-электролитного баланса.
При необходимости уменьшить объем выделений из тонкокишечной стомы мы обычно назначаем Регидрон в сочетании с кортикостероидами местного действия (будесонидом перорально в дозе 9 мг в течение 2 недель или октреотидом подкожно по 50–100 мкг 2 раза в сутки). Появление препаратов соматостатина с непрерывным высвобождением лекарственного вещества из инъекционного депо (ланреотид, ланреотид аутогель) облегчает возможность такой терапии, т. к. требует однократного введения препарата – 1 раз в 2–4 недели [22, 59, 71]. Все они созданы для лечения больных нейроэндокринными опухолевыми заболеваниями, но могут быть применены и в других клинических ситуациях.
ПР может быть необходима беременным женщинам с олигогидрамнией (маловодием) [40, 41], пациентам с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях, проявляющейся энцефалопатией [14]. Было показано, что у больных с легкой степенью гиперкальциемии на фоне ПР наблюдается нормальный процесс ремоделирования кости.
Дегидратация является часто встречающимся дисбалансом у пожилых людей, прикованных к постели. Особенно высокий риск дисбаланса электролитов был установлен у женщин [6]. И здесь ПРР могут быть полезны [30]. В одном из исследований показано, что у пожилых людей, находящихся в условиях высокой температуры воздуха и влажности, объем плазмы лучше поддерживать, принимая не обычную воду, а углеводно-электролитный раствор. Наконец, полной неожиданностью стал положительный эффект пероральных рисовых регидратационных жидкостей в предупреждении и контроле судорог у больных семейной дисавтономией [50]. У больных, которые ранее не реагировали на антиэпилептические средства, на фоне ПР нормализовались показатели электроэнцефалографии и в течение года поддерживающей регидратационной терапии отсутствовали судороги.
ПР в условиях повышенных физических нагрузок
Проблема ПР в условиях повышенных физических нагрузок представляется не менее важной, чем лечение инфекционных заболеваний, т. к. затрагивает множество людей, вынужденных испытывать значительные физические нагрузки в силу служебной необходимости в условиях жаркого производства или климата, а также касается спортсменов и даже лиц, находящихся на отдыхе в жарких странах. Выявлено, что для регидратации не требовались высококонцентрированные растворы. Исследование, проведенное у рабочих сталелитейного завода, показало, что потеря в весе была существенно меньше при употреблении разведенных углеводно-электролитных растворов, обладающих к тому же и более приятным вкусом [32].
Как известно, высокая температура окружающей среды снижает способность к длительному напряжению. При изучении утомляемости у здоровых испытуемых, развивающейся под влиянием физической нагрузки, установлено, что 15 %-ный углеводно-электролитный раствор, применяемый для восстановления исходного объема плазмы, не имел преимуществ перед
2 %-ным раствором [20]. Это означает, что потребление жидкости в условиях высокой температуры воздуха должно быть направлено прежде всего на поддержание водного баланса, а не на субстратное обеспечение.
Адекватная регидратация обязательно включает внеклеточное и внутриклеточное возмещение электролитов. Употребление обычной воды этого не обеспечивает. Данный вывод хорошо иллюстрирует исследование, выполненное у 18 солдат национальной армии Зимбабве, у которых был изучен водный баланс после 3-часовой нагрузки в виде ходьбы и пробежек на расстояние 20 км [45]. Общее содержание воды без питья снижалось на 4,9 л, при приеме обычной воды – на 2,4 л, при употреблении ПРР – на 1,5 л. Потеря внутриклеточной воды составила 1,3; 0,7 и 0,2 л соответственно.
ПР важна для спортсменов, для которых разработаны специальные формулы углеводно-электролитных растворов. Их следует применять, не ориентируясь на самочувствие. Так, были исследованы 18 бегунов, у которых после 80 минут беговой нагрузки были оценены самочувствие, объем питья и потери жидкости с потом [52]. Они употребляли 6 %-ный углеводно-электролитный раствор по потребности, и на этом фоне отмечалась
2 %-ная дегидратация в сравнении с исходным уровнем (средняя потеря пота – 21,6 мл/кг/ч). Углеводно-электролитный раствор позволял минимизировать дефицит жидкости и у теннисистов [7].
Пищевые добавки целенаправленного применения, в т. ч. для улучшения вкуса, могут изменять абсорбцию жидкости и электролитов за счет повышения осмолярности и влияния на транзит. Так, введение белков в форме молочной сыворотки и антиоксидантов в виде фруктового сока ускоряло эвакуацию содержимого из желудка [44] и могло ухудшить абсорбцию. Добавление к ПРР яблочного, апельсинового соков или оранжада, особенно при значительных их количествах, ослабляло у детей восстановление электролитного баланса [69]. В рандомизированном исследовании кофеинизированные углеводно-электролитные растворы хорошо поддерживали у спортсменов-велосипедистов гидратацию, но при интенсификации нагрузок повышали частоту сердечных сокращений и ректальную температуру [43]. Таким образом, добавки к ПРР могут повышать или снижать их эффект.
ПР – это простой и безопасный метод коррекции водно-электролитных нарушений и заслуживает того, чтобы широко использоваться в клинической практике.
