ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Персонифицированное лечение больных с синдромом слабости синусового узла на основе индивидуальных особенностей генотипа

А.А. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, С.С. Третьякова, Н.В. Аксютина, В.Н. Чернов

КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск
Проанализировано распределение частот генотипов и аллелей 4а/4b полиморфизма гена eNOS среди больных идиопатическим синдромом слабости синусового узла (мужчин, женщин, пробандов) в сравнении с контрольной группой. Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю 4b во всех обследуемых подгруппах. Определены рекомендации по подбору фармакотерапии пациентам в зависимости от генотипа.

Ключевые слова

синдром слабости синусового узла
полиморфизм гена eNOS
генетическая предрасположенность
рациональная фармакотерапия

Введение

Синдром слабости синусового узла (СССУ) – клинико-патогенетическое понятие, объединяющее ряд нарушений ритма, обусловленных снижением функциональной способности синусового узла. CCCУ является одной из причин развития жизнеопасных аритмий и внезапной смерти в молодом возрасте [1, 2]. Поскольку на начальных этапах нарушение функции синусового узла может протекать бессимптомно или малосимптомно, особое значение имеет раннее выявление данной сердечно-сосудистой патологии, которое позволит оптимизировать лечение и профилактику осложнений этого состояния.

В последнее время внимание врачей-клиницистов привлекает возможность персонифицированного подхода к лечению заболевания, основанного на генетических особенностях человека. Изучение структуры генетической предрасположенности к СССУ позволит идентифицировать лиц с высоким риском развития указанного синдрома и правильно подобрать лекарственную терапию с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Генетическая детерминированность идиопатического СССУ подтверждена рядом исследований. И.С. Батьянов и соавт. описали семейный случай СССУ. В этой семье мать пробанда, его тетя, старший брат и племянник страдали приступами синкопе, сопровождавшимися паузами на ЭКГ при холтеровском мониторировании. Сам пробанд предъявлял жалобы на головную боль, головокружение, колющую боль в области сердца, приступы потери сознания, умеренное повышение артериального давления [3].

D.W. Benson и соавт. опубликовали результаты обследования 10 детей из 7 семей с диагностированным СССУ. Всем обследованным диагноз был поставлен в первое десятилетие жизни [4]. Е. Nof и соавт. обследовали 16 членов семьи с синусовой брадикардией, у 8 из которых была выявлена изолированная дисфункция синусового узла. Сегрегационный анализ установил аутосомно-доминантный тип наследования [5]. Генотипирование больных идиопатическим СССУ выявило наличие однонуклеотидных замен в некоторых генах; отсутствие таких замен в геноме здоровых лиц (или незначительная их частота) позволяет предполагать их предикторную роль в развитии СССУ.

К таким генам относят ген сердечного миозина (MYH6), гены сердечных натриевых (SCN5A) и калиевых каналов (HCN4) [4-6]. Кроме того, интерес может представлять ген эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS); в литературе имеются данные о роли этого гена в развитии брадиаритмий в детском возрасте, а также ишемической болезни сердца и эссенциальной артериальной гипертензии [7–9].

Учтя актуальность изучения генетических факторов в развитии СССУ, нами была изучена распространенность полиморфизма 4а/4b гена eNOS среди больных идиопатическим СССУ по сравнению с контрольной группой.

Материал и методы

Настоящее исследование было проспективным. Из базы данных кафедры внутренних болезней № 1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого были отобраны семьи с идиопатическим СССУ. В исследование были включены пробанды и их родственники I, II и III степеней родства. Всего были обследованы 90 человек с СССУ (33 мужчины и 57 женщин), из них 29 пробандов. Всем пробандам и их родственникам было проведено клинико-инструментальное кардиологическое обследование (клинический осмотр, электро-, эхокардиография, холтеровское мониторирование), а также молекулярно-генетическое исследование 4а/4b полиморфизма гена eNOS. Генотипирование проведено с помощью полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ НИИ терапии СО РАМН Новосибирска. При оценке частот генотипов и аллелей 4а/4b полиморфизма гена eNOS у больных СССУ и их родственников в качестве контроля использовали популяционную выборку здоровых жителей Новосибирска, состоявшую из 220 обследованных в рамках международного проекта ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Данные генотипирования были предоставлены НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН (Новосибирск) в рамках договора о научном сотрудничестве от 01.12.2008. В соответствии с Хельсинкской декларацией для проведения исследования было получено разрешение локального Этического комитета при Красноярском государственном медицинском университете им. проф. В.Ф. ВойноЯсенецкого, а также информированное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования (Протокол № 1 от 22.06.2009).

Результаты

Результаты анализа 4a/4b полиморфизма гена NOS3 среди больных СССУ и в контрольной группе представлены в таблице.

Результаты исследования показали, что частота гомозиготного генотипа 4b/4b по редкому аллелю среди больных СССУ (31,1 ± 4,9 %) статистически значимо выше, чем в контрольной группе (3,2 ± 1,2 %; р < 0,001). Отмечено также статистически значимое снижение числа носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю 4а среди больных СССУ (38,9 ± 5,1 %) по сравнению с группой контроля (71,4 ± 3,0 %; р < 0,001). Анализ частот аллелей гена NOS3 также позволил выявить различия среди больных СССУ по сравнению с группой контроля. Среди больных СССУ отмечено статистически значимое преобладание редкого аллеля 4b по сравнению с контрольной группой. Суммарное значение частот гетерозиготного (4a/4b) и гомозиготного (4b/4b) генотипов по редкому аллелю (носители других генотипов) было в 2 раза выше среди больных СССУ (61,1 ± 5,1 %) по сравнению с контрольной группой (28,6 ± 3,0 %).

При анализе распределения частот генотипов и аллелей 4a/4b полиморфизма гена NOS3 среди женщин с СССУ были получены следующие результаты (рис. 1). Среди них в 3,8 раза чаще встречались носители редкого генотипа 4b/4b (26,7 ± 5,8 против 4,2 ± 2,0 % в группе контроля), но статистически значимо реже выявлялись носители распространенного генотипа 4а/4а (42,1 ± 6,5 против 68,8 ± 4,7 %).

Аллель 4b также был преобладающим среди женщин с СССУ (42,1 ± 4,6 против 17,7 ± 2,8 %; OШ = 3,846; 95 % ДИ – 2,451–6,024; p < 0,001). Суммарное значение частот гетерозиготного 4a/4b и гомозиготного 4b/4b генотипов по редкому аллелю у женщин с СССУ было значимо выше (57,9 ± 6,5 %), чем в группе контроля (31,3 ± 4,7 %; OШ = 3,021; 95 % ДИ – 1,531–5,988; p < 0,001).

Среди мужчин с СССУ достоверно чаще встречались носители редкого генотипа 4b/4b (39,4 ± 8,5 против 2,4 ± 1,4 % в контрольной группе) и статистически значимо реже – носители распространенного генотипа 4а/4а (33,3 ± 8,2 против 73,4 ± 4,0 %; p < 0,001). Аллель 4b также был преобладающим среди мужчин с СССУ (53 ± 6,1 против 14,5 ± 2,2 %; OШ = 5,952; 95 % ДИ – 3,460–10,309; p < 0,001). Суммарное значение частот гетерозиготного (4a/4b) и гомозиготного (4b/4b) генотипов по редкому аллелю (носители других генотипов) было достоверно выше у мужчин с СССУ (66,7 ± 8,2 %) по сравнению с группой контроля (26,6 ± 4,0 %; OШ = 5,525; 95 % ДИ – 2,415–12,658; p < 0,001; рис. 2).

В подгруппе пробандов с СССУ в 4 раза чаще встречались носители редкого генотипа 4b/4b (27,6 ± 8,3 %) по сравнению с контрольной группой (3,2 ± 1,2 %), но достоверно реже выявлялись носители распространенного генотипа 4а/4а (41,4 ± 9,1 против 71,4 ± 3,0 %).

Аллель 4b также был преобладающим среди пробандов с СССУ (43,1 ± 6,5 против 15,9 ± 1,7 %; OШ = 4,0; 95 % ДИ – 2,242–7,143; p < 0,001). Суммарное значение частот гетерозиготного (4a/4b) и гомозиготного (4b/4b) генотипов по редкому аллелю (носители других генотипов) было статистически значимо выше у пробандов с СССУ (58,6 ± 9,1 %) по сравнению с группой контроля (28,6 ± 3,0 %; OШ = 3,533; 95 % ДИ – 1,595–7,812; p < 0,001).

Заключение

Таким образом, среди больных СССУ, как мужчин, так и женщин, статистически значимо преобладает гомозиготный генотип по более редкому аллелю 4b гена NOS3. Генотип 4a/4a гена NOS3 в данных группах больных является протективным в отношении развития данной патологии. Полученные на сибирской популяции результаты могут быть использованы в клинической практике для подбора рациональной фармакотерапии пациентам с генетической предрасположенностью к СССУ с целью профилактики развития указанной патологии. Так, этой группе пациентов при лечении сопутствующих заболеваний (например, артериальной гипертензии) противопоказаны лекарственные средства, ухудшающие сердечную проводимость: антагонисты кальция группы верапамила и дилтиазема, β-адреноблокаторы, ингибиторы f-каналов.

Список литературы

  1. Бурова Н.Н. Синдром слабости синусового узла. Клиническая картина, диагностика, варианты течения и прогноз. Дисс. докт. мед. наук. СПб., 2004. 31 с.
  2. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Михальченко Е.В. Синдром слабости синусового узла // Серце і судини 2009. № 1. С. 105–11.
  3. Батьянов И.С., Тимофеева Н.И., Куприянова А.В. и др. Семейный синдром слабости синусового узла // Вестник аритмологии 2000. № 16. С. 71.
  4. Benson DW, Wang DW, Dyment M, et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J Clin Invest 2003;112(7):1019–28.
  5. Nof E, Luria D, Brass D, et al. Point mutation in the HCN4 cardiac ion channel pore affecting synthesis, trafficking, and functional expression is associated with familial asymptomatic sinus bradycardia. Circulation 2007;116: 463–70.
  6. Holm H, Gudbjartsson DF, Sulem P, et al. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus syndrome. Nature Genet 2011;43:316–20.
  7. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. Роль полиморфизма в гене eNOS в развитии кардиальных дизритмий у детей / I конгрессу Федерацii педиатрiв краiн СНД «Дитiна и суспiльство: проблеми здоровья, развитку та харчування». Киiв, 2009. С. 33.
  8. Casas JP, Bautista LE, Humphries SE, et al. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease. Dis Markers 2011;31(4): 215–22.
  9. Li YY. Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and essential hypertension in the Chinese population: a meta-analysis involving 11,248 subjects. Intern Med 2011;50(19):2099–106.

Об авторах / Для корреспонденции

Чернова Анна Александровна – к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, anechkachernova@yandex.ru
Никулина Светлана Юрьевна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, nicoulina@mail.ru
Шульман Владимир Абрамович - д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Третьякова Светлана Сергеевна – ординатор кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Аксютина Наталья Валерьевна – к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Чернов Владимир Николаевич – к.м.н., ассистент кафедры ортопедической стоматологии

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.