На сегодняшний день в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано отчетливое снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в результате длительного адекватного лечения артериальной гипертензии (АГ) [1–6]. Вместе с тем остается открытым вопрос: связан ли данный эффект антигипертензивной терапии только со снижением артериального давления (АД) или определенную роль в нем играют и специфические свойства тех или иных препаратов [1].
С одной стороны, эксперты Европейских обществ кардиологов и гипертензии считают, что все основные классы антигипертензивных средств обеспечивают выраженное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при АГ, причем между ними не было обнаружено значимых различий в отношении предупреждения развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых причин [6].
С другой стороны, современные требования к антигипертензивной терапии значительно шире, чем просто адекватное снижение АД. К числу этих требований относят метаболическую нейтральность, коррекцию дисфункции эндотелия и нарушений в системе микроциркуляции [7–10]. Клиническая значимость этих эффектов достаточно велика. Так, отрицательные метаболические эффекты диуретиков и бета-адреноблокаторов в виде ухудшения липидного профиля и усугубления инсулинорезистентности при длительной терапии АГ могут значительно чаще приводить к развитию сахарного диабета (СД), чем при применении более метаболически нейтральных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Это было убедительно продемонстрировано в недавно завершившихся крупномасштабных международных исследованиях.
Частота развития СД на фоне применения антагонистов кальция (верапамил СР) в исследовании INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study), ИАПФ (лизиноприл) в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (лозартан) в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) была достоверно ниже, чем среди пациентов, получавших бета-адреноблокаторы и диуретики [2–4, 11].
В настоящее время дисфункцию эндотелия рассматривают в качестве раннего маркера атеросклероза и атеротромбоза. Основным медиатором, определяющим функцию эндотелия, является оксид азота (NO). В физиологических условиях NO препятствует развитию атеросклероза и атеротромбоза. Дефицит NO при некоторых патологических состояниях, таких как АГ, дислипопротенемия, ишемическая болезнь сердца, СД, ожирение, хроническая почечная недостаточность (ХПН), может приводить к запуску целого ряда процессов, ведущих к развитию атеросклероза, атеротромбоза и их осложнений. Таким образом, коррекция дисфункции эндотелия и восстановление синтеза NO являются важнейшими терапевтическими задачами [7, 9, 12].
Наиболее часто при АГ нарушается вазомоторный тонус, что проявляется усилением вазоконстрикции или ослаблением вазодилатации. Также изменяется структура прекапиллярных резистивных сосудов с увеличением соотношения толщина стенки/просвет, т. е. уменьшается эффективный диаметр микрососудов. Кроме того, при АГ сокращается число или уменьшается плотность микрососудов, что является важным патогенетическим механизмом повышения периферического сопротивления и неадекватной перфузии тканей за счет сокращения площади поверхности сосудов, обеспечивающей доставку кислорода, и увеличения диффузного расстояния между капиллярами и клетками [10, 13]. Важное клиническое значение указанные нарушения имеют в системе микроциркуляции почек, сердца и головного мозга.
На сегодняшний день влияние различных типов антигипертензивной терапии на состояние микроциркуляции практически не изучено, однако оно чрезвычайно важно, поскольку, являясь показателем адекватности перфузии органов и тканей, может объяснить несоответствие реального и ожидаемого снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Таким образом, препараты, способные корригировать дисфункцию эндотелия, нарушения в системе микроциркуляции и не оказывающие неблагоприятных метаболических эффектов, потенциально должны более эффективно предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений, чем средства, не обладающие перечисленными свойствами. Огромное значение при антигипертензивной терапии имеют органопротективные свойства препаратов – кардиопротективный и нефропротективный эффекты.
Малоизученными остаются начальные этапы поражения почек при АГ. Одним из ранних маркеров прогрессирования гипертонической нефропатии является гиперфильтрация с последующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), преимущественно обусловленным уменьшением количества функционирующих нефронов с исходом в ХПН. Поэтому важнейшей клинической задачей является динамическая оценка СКФ на фоне проведения антигипертензивной терапии. Коррекция с помощью последней начальных нарушений фильтрационной способности почек потенциально может замедлить формирование гипертонической нефропатии и предотвратить развитие ХПН [14–19].
В этом плане ИАПФ обладают огромными возможностями. Механизм их действия предрасполагает к реализации многих положительных эффектов. Блокируя негативные аспекты действия ангиотензина II, ИАПФ способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка, улучшению функции эндотелия, оказывают нефропротективный эффект [18, 20–22]. Более того, существуют исследования, в которых снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении ИАПФ было значительно большим, чем можно было бы ожидать на основании достигнутого гипотензивного эффекта. Так, международное исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) включало 9927 больных с атеросклерозом различной локализации (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, коронарная ангиопластика, инсульты, периферический атеросклероз) и пациентов с СД, получавших ИАПФ и плацебо. За 4,5 года лечения в группе ИАПФ было отмечено снижение сердечно-сосудистой смертности на 26 %, частоты нефатального инфаркта миокарда – на 20 %, инсульта – на 32 %, а потребности в проведении и коронарной ангиопластики или аорто-коронарного шунтирования – на 15 %. Однако главное открытием исследования HOPE состояло в том, что степень снижения диастолического АД (всего на 1,5–3,0 мм рт. ст.) не могла объяснить столь значительное уменьшение риска осложнений [1].
В международном исследовании ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) в течение 5 лет сравнивали эффективность эналаприла малеата и нисолдипина у больных АГ с сопутствующим СД, при равном снижении АД, обеспечиваемым этими препаратами. Частота инфаркта миокарда в группе эналаприла малеата была в 5 раз ниже [23]. Следовательно, более эффективное снижение числа осложнений при применении эналаприла было достигнуто помимо гипотензивного действия за счет его дополнительных свойств, в частности влияния на эндотелиальную функцию и систему микроциркуляции.
В связи с этим мы провели исследование по изучению антигипертензивной эффективности, безопасности, а также влияния на микроциркуляцию, эндотелиальную функцию и функцию почек длительной терапии ИАПФ эналаприлом (Энаренал®, Польфарма) у 30 больных АГ в течение 12 недель.
Состояние эндотелиальной функции оценивалось по эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), т. е. приросту диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. Микроциркуляцию оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-01 (НПП “Лазма”, Россия).
Оценка функции почек проводилась на основании определения СКФ в пробе Реберга за 24 часа (креатинин мочи/креатинин крови) x минутный диурез (мл/мин) x 1,83/площадь поверхности тела (м).
В исследование было включено 30 больных АГ (14 мужчин и 16 женщин), средний возраст составил 55,7 ± 2,1 года, средняя длительность АГ – 12,4 ± 1,8 лет. У 30 % больных имела место АГ 1, у 70 % – 2 степени тяжести, согласно классификации ВОЗ 1999 г. по уровню АД.
На фоне терапии выявлено достоверное снижение систолического АД со 157,4 мм рт. ст. до 132 мм рт. ст. (D = -24,8 ё 4,2, р < 0,001) и диастолического АД с 93,6 мм рт. ст. до 85,5 мм рт. ст. (D = -7,1 ё 2,1, р < 0,01; рис. 1). Целевые уровни АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) были достигнуты у 50 % больных, что соответствует максимальным возможностям монотерапии [24].
На фоне терапии Энареналом® было отмечено достоверное (р < 0,02) увеличение прироста диаметра плечевой артерии. Установлено благоприятное влияние препарата на состояние микроциркуляции, обусловленное уменьшением спазма приносящих артериол и явлений стаза крови, преимущественно в венулярном отделе микроциркуляторного русла. Это подтверждается ростом индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ) и увеличением эффективного диаметра микрососудов (dM, р < 0,001; рис. 2).
При определении СКФ до начала терапии обнаружено, что только у 33,3 % больных ее уровень находился в пределах нормы, а у 66,7 % он был ниже нормы. В целом, по группе было выявлено достоверное увеличение СКФ через
1 месяц терапии (с 82 ± 3,5 до 110,8 ± 9,0 мл/мин, p < 0,05), сохранившееся на этом уровне после 3 месяцев лечения (111,2 ± 10,2 мл/мин). При сравнении динамики СКФ в подгруппах больных с исходно нормальным и сниженным ее уровнем через месяц после начала лечения отмечалась разнонаправленная динамика этого показателя (рис. 3).
У пациентов с исходно сниженным уровнем СКФ наблюдалось достоверное увеличение данного показателя с 72,9 ± 3,6 мл/мин до 105,5 ± 10,8 мл/мин (DСКФ = 32,6 ± 10,3 мл/мин p < 0,01), а в группе с нормальным уровнем СКФ достоверной динамики не отмечалось (97,1 ± 3,6 мл/мин против 96,3 ± 6,0 мл/мин межгрупповое различие статистически значимо – p < 0,01). К моменту завершения 3-месячной терапии межгрупповые различия сгладились: СКФ в группе с исходно сниженным уровнем СКФ составила 94,9 + 3,6 мл/мин, а в группе с нормальным ее уровнем – 106,6 ± 9,3 мл/мин (различия недостоверны).
Таким образом, терапия Энареналом® оказала корригирующее действие на СКФ. Ни у одного из пациентов в течение всего периода лечения не отмечалось каких-либо серьезных побочных эффектов. Не было также отмечено изменений со стороны биохимических показателей крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, АСТ, креатинин).
Учитывая полученные нами данные, можно сделать вывод, что ИАПФ Энаренал® отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным антигипертензивным препаратам. Энаренал® обладает не только адекватным антигипертензивным эффектом и хорошей переносимостью, но и улучшает фильтрационную способность почек, оказывает корригирующее действие на состояние микроциркуляции, улучшает ЭЗВД. Это позволяет утверждать, что лечение Энареналом® позволяет обеспечить не только адекватный контроль АД, но и эффек тивное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Иными словами, хорошо изученный препарат эналаприл проявил новые возможности. Не исключено, что именно эти дополнительные свойства эналаприла объясняют результаты исследования ABCD.
Учитывая все вышесказанное, возникает закономерный вопрос: почему имея огромный потенциал, заложенный в механизме их действия, ИАПФ не превосходят другие антигипертензивные средства в плане более эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений? Как уже было отмечено, в рекомендациях Европейских обществ кардиологов и гипертензии утверждается, что в целом, по данным большинства исследований, ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет преимуществ перед другими. Однако в тех же документах совершенно справедливо подчеркивается, что рандомизированные клинические исследования по изучению эффективности лекарств имеют серьезные ограничения, одним из которых является их сравнительно небольшая продолжительность (обычно 4–5 лет), в то время как продолжительность жизни пациентов с АГ среднего возраста составляет около 20–30 лет [6]. По всей видимости, за период исследований ИАПФ не успевают проявить свои дополнительные свойства.
Потенциал благоприятных эффектов препаратов этого класса огромен и не исчерпывается только снижением АД. Можно предполагать, что их значение при уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений выше, чем это следует из результатов клинических исследований. Поэтому при условии своевременного выявления больных АГ, ИАПФ в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, безусловно, способны более эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения.
