Результаты Всероссийской диспансеризации (2002) 30 млн 400 тыс. детей от 0 до 18 лет обозначили основные тенденции в состоянии здоровья детей: снижение доли здоровых (с 45,5 до 33,89 %) с одновременным удвоением удельного веса детей, имеющих хроническую патологию и инвалидность. На протяжении последних 5 лет болезни органов пищеварения стабильно занимают второе место в структуре заболеваемости по распространенности у детей и подростков, уступая лишь болезням костно-мышечной системы. Причем у детей в возрасте до 14 лет преобладают болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Распространенность хронической гастроэнтерологической патологии среди детского населения зависит от многих факторов, в т. ч. санитарно-гигиенических, социально-экономических, а также от антропогенной нагрузки территорий и колеблется от 80 до 300 промилле, составляя, по данным официальной статистики, в среднем 124,2 случая на 1000 детского населения; среди подростков этот показатель достигает порядка 550–600 промилле [1].
Выдающимся достижением гастроэнтерологии последних лет стало осознание роли Нelicobacter pylori (H. pylori) в этиологии и патогенезе заболеваний желудка и 12-перстной кишки. С 1990 г. H. pylori-инфекция официально включена в международную классификацию как хеликобактерная гастропатология. В настоящее время ведущая роль H. pylori в развитии патологии верхних отделов ЖКТ (гастритов, язвенных процессов и т. д.) не вызывает сомнений [2].
Хеликобактериоз является причиной гастритов в 50–96 % случаев. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки обусловлена H. pylori в 70–100 % случаев. Карцинома желудка и В-клеточная лимфома желудка – MALT (mucosa assciated lymphoid tissu) связана с H. pylori в 70–80 % случаев [3–6].
Первичное инфицирование человека H. pylori чаще всего происходит в раннем детстве. С возрастом частота встречаемости H. pylori увеличивается, достигая уровня у взрослых к 12–14 годам, а в развивающихся странах – к 8–10 годам. Распространенность H. pylori-инфекции в России составляет 60–70 %, что значительно превышает таковую в странах с высоким уровнем жизни (США, Бельгии, Италии) [7].
Большая распространенность заболеваний ЖКТ, ассоциированных с хеликобактериозом, особенно в детском возрасте, требует разработки эффективных методов элиминации возбудителя из организма [8, 9]. Современные эрадикационные схемы являются результатом более чем 15-летнего обсуждения существующей проблемы ведущими учеными мира, подписавшими уже три Маастрихтских консенсуса. Однако эта работа еще далека от завершения.
Как правило, в качестве антихеликобактерных средств используют препараты, относящиеся к определенным группам:
- антибиотики (полусинтетические пенициллины и макролиды): амоксициллин, кларитромицин; в основе их антибактериального действия лежит подавление биосинтеза белка микробной клетки;
- производные нитроимидазолов – метронидазол (Клион, Метрогил, Трихопол и др.), тинидазол, фуразолидон;
- коллоидные соли висмута: субцитрат висмута (Де-Нол), трикалия цитрат висмута (Вентрисол), субсалицилат висмута (Ятрокс, Пептобисмол, Десмол), висмута субнитрат + висмута субгаллат (Бисмофальк), имеют сродство к пристеночной слизи, что позволяет им лучше смешиваться с ней, более равномерно распределяться на поверхности. Соли висмута, накапливаясь в Н. liylori, инактивируют его ферментные системы (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу) и делают микроб нежизнеспособным и чувствительным к защитным иммунологическим реакциям макроорганизма;
- ингибиторы протонной помпы благодаря снижению активности уреазы H. liylori, ингибиции бактериальной аденозинтрифосфатазы, повышению активности антибиотиков вследствие сдвига рН среды из кислой в щелочную сторону и уменьшения объема секреции также обладают антихеликобактерным действием [10–12].
К сожалению, ни одно из сочетаний указанных препаратов не приводит к 100 %-ной эрадикации H. pylori; эффективность эрадикационной терапии постоянно снижается вследствие развивающейся резистентности H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. В настоящее время идет поиск новых, более эффективных в отношении H. pylori лекарственных средств, их сочетаний, а также изменение форм применения лекарственных средств [13–15].
Основными требованиями, предъявляемыми к антихеликобактерной терапии, являются:
- высокая эффективность с частотой излечения не менее 80%;
- хорошая переносимость с частотой побочных эффектов менее 5%;
- небольшая длительность лечения (до 2 недель);
- минимальная вероятность возникновения первичной и вторичной резистентности;
- невысокая стоимость.
Использование современных нитрофурановых препаратов, например нифуратела (Макмирора), вследствие низкой токсичности по сравнению с производными нитроимидазолов, обусловливает их широкое применение в педиатрической практике. В этом смысле интересным может оказаться изучение эффективности применения суспензированной формы нифуроксазида (Энтерофурила) в схеме эрадикационной трехкомпонентной схемы у детей с хеликобактер-ассоциированными заболеваниями верхних отделов ЖКТ [16–18].
Нифуроксазид является производным 5-нитрофурана. Подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной микрофлоры. Создает высокую концентрацию в кишечнике и почти не оказывает системных побочных эффектов, поскольку после перорального приема практически не всасывается в ЖКТ.
Целью исследования явился анализ эффективности и безопасности использования Энтерофурила в эрадикационной схеме терапии детей с хроническими гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с хеликобактериозом, по сравнению с традиционным лечением, включающим метронидазол.
Материал и методы
В стационаре ГУЗ ПКНИКИ ДЭП (Пермского краевого научно-исследовательского клинического института детской экопатологии) в 2006 г. с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) обследованы 117 детей с рецидивирующими абдоминальными болями на наличие антител к H. pylori в крови. Положительный результат получен у 63 (53,8 %) детей, в т. ч. у 30 девочек и 33 мальчиков. По возрасту больные дети распределялись следующим образом: 6–9 лет – 13 (20,6 %) детей, 10–12 лет – 20 (31,7 %), 13–16 лет – 29 (46,03 %), т. е. инфицированность H. pylori увеличивалась с возрастом. Пациенты с положительным ИФА-тестом на наличие антител к H. pylori чаще проживали в сельской местности, а не в городе – 35 (55,6 %) против 28 (44,4 %) соответственно, что указывает на зависимость распространенности H. pylori от уровня санитарно-гигиенических и социально-экономических условий.
В рамках клинических наблюдений, проведенных в 2007 г., активно был обследован 91 ребенок с жалобами на абдоминальные боли различной степени интенсивности и диспепсические симптомы. Из них 41 ребенок проживал в сельской местности, а 50 детей – в городских условиях. Положительный титр антител к Н. pylori обнаружен у 47 детей, в т. ч. у 22 из сельской местности и у 25 из города. Доля Н. pylori-позитивных пациентов составила 51,6 % (53,7 % – в селе, 50,0 % – в городе).
Таким образом, распространенность хеликобактериоза среди детей с рецидивирующими абдоминальными болями в разные годы имела стабильные значения: 53,8 % – в 2006 г. и 51,6 % – в 2007 г.
Подбор детей, которым рекомендовано проведение эрадикационной схемы лечения, осуществлен согласно критериям включения и исключения.
Критерии включения:
- возраст пациентов мужского или женского пола от 5 до 18 лет;
- соответствие данных пациента Маастрихтскому консенсусу (2005) для хеликобактериоза;
- наличие жалоб на боли в животе, диспепсические проявления (изжога, отрыжка);
- подтвержденный (эндоскопически) диагноз гастрита и/или язвенной болезни 12-перстной кишки (желудка);
- подтвержденное наличие H. liylori;
- информированное согласие родителей и пациента.
Критерии исключения:
- прием потенциально ульцерогенных лекарственных средств (кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств);
- применение ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторов гистамина, солей висмута, производных нитрофуранового ряда и других лекарственных средств, воздействующих на H. liylori на протяжении 5 последовательных дней в течение 4 недель, предшествующих исследованию;
- возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата;
- наличие у пациента тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем, заболеваний почек, печени, болезней крови, а также неврологических или психиатрических заболеваний;
- отказ больного от лечения;
- нарушение режима приема препаратов.
Диагноз хронической гастродуоденальной патологии, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, подтверждался с помощью эндоскопических, гистологических, иммунологических и биохимических методов исследования. Верификация хеликобактериоза осуществлялась с помощью следующих методов: быстрого уреазного теста (Хелпил-теста), дыхательного изотопного углеродного теста, гистоморфологического исследования биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка. Активность воспалительного процесса в верхних отделах ЖКТ оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА), С-реактивного белка в натощаковом желудочном содержимом и концентрации секреторного иммуноглобулина А. Об эффективности лечения судили по степени эрадикации H. pylori, динамике клинических симптомов и эндоскопической картине слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, изменению биохимических маркеров воспалительного процесса в желудочном соке.
В результате отбора больных в условиях стационарного отделения ПКНИКИ ДЭП эрадикационная терапия проведена 49 детям (19 мальчикам и 30 девочкам) с хроническими гастродуоденальными заболеваниями в возрасте от 7 до 16 лет.
В исследование были включены только пациенты с “позитивным” Хелпил-тестом на H. pylori и положительным углеродным изотопным дыхательным тестом. Длительность заболевания составила в среднем 3,8 ± 0,2 года. В анамнезе больных детей отмечено: у 19 (38,8 %) – отягощенная наследственность по язвенной болезни, у 24 (48,8 %) – перенесенные острые кишечные заболевания невыясненной этиологии, у 21 (42,8 %) ребенка в возрасте до 1,5–2,0 лет – явления дисбиоза, у 10 (20,4 %) детей – отставание в физическом развитии, у 20 (20,8 %) – астеническая конституция.
При поступлении в стационар все больные предъявляли жалобы на диспепсические явления: боль в эпигастрии – 11 (22,5 %), правом подреберье 8 (16,34 %), в околопупочной области – 3 (6,1 %), в зоне Губергрица – 9 (18,4 %) случаев. У остальных пациентов боль в животе не имела четкой локализации. Характеристики болевого синдрома были разнообразными и неоднородными. У каждого пятого ребенка боль возникала либо до приема пищи, либо после еды, либо отмечалась как до, так и после еды.
Диспепсические симптомы выявлялись в виде отрыжки: воздухом у 16 (32,7 %) детей, кислым – у 8 (16,3 %), пищей – 4 (8,2 %), горечью – 5 (10,2 %); изжоги – у 11 (22,5 %) больных, тошноты – у 17 (34,5 %) детей. Нарушения стула отмечены чаще в виде запоров – 23 (46,9 %) случая, реже определялась склонность к поносам – 4 (8,1 %).
При анализе объективного статуса обращали на себя внимание признаки хронической интоксикации у 35 (71,3 %) детей (периорбитальные тени, бледность и сухость кожных покровов, обложенность языка, увеличенные размеры печени). Болезненность при пальпации живота выявлена у всех детей, преимущественно с локализацией в эпигастрии, зоне Шаффара, зоне Губергрица – у 38 (77,6 %) больных.
С помощью фиброэзофагогастродуоденоскопии диагностирована язвенная болезнь 12-перстной кишки у 5 (10,2 %) детей (у 4 – впервые выявленная), эрозивный гастродуоденит у 7 (14,3 %) больных, из них у 1 ребенка эрозии обнаружены одновременно в пищеводе, желудке и 12-перстной кишке. Кроме того, у 3 детей были верифицированы полипозные изменения слизистой оболочки: у 1 ребенка – в 12-перстной кишке, у 1 – в антральном отделе, у 1 – бородавчатый гастрит. У остальных пациентов при проведении эндоскопического исследования определен поверхностный пангастрит или очаговый антральный гастрит и поверхностный дуоденит (бульбит). У 84,5 % обследованных детей при проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии выявлены лимфонодулярные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (зернистый гастрит и бульбит).
В зависимости от схемы лечения все пациенты были разделены на три группы. 1-я (16 детей) получала тройную схему эрадикации, включающую Геликол (лансопразол) в дозе 60 мг/сут, Кларомин (кларитромицин) у детей до 12 лет – 500 мг/сут, старше 12 лет – 1000 мг/сут и суспензированную форму Энтерофурила в рекомендуемой возрастной дозе 800 мг/сут (доза препарата делилась на 2 приема).
Вторая группа (17 детей) получала трехкомпонентную схему, в составе которой суспензию Энтерофурила назначали детям в суточной дозировке 400 мг на 2 приема.
Третья группа (16 детей) получала стандартную трехкомпонентную схему лечения, включающую Геликол, Кларомин и метронидазол (в возрастной дозе 500–1000 мг). Курс лечения составил 7 дней.
Первое контрольное исследование (на 10–14-й день) включало сбор анамнеза, жалоб, осмотр и клинико-лабораторные анализы. Его проводили в условиях стационара по окончании лечения.
Второе контрольное исследование (на 50–56-й день) осуществлялось в условиях поликлиники ПКНИКИ ДЭП или по месту жительства.
Результаты исследования, оценка эффективности тройной эрадикационной терапии
Во всех исследуемых группах на фоне проведенного лечения наблюдалась положительная клинико-лабораторная динамика. Уменьшилась интенсивность болевого синдрома на 3–5-й день лечения, изжога купировалась на 2–3-й день, у части пациентов нормализовался стул (табл. 1).
Однако полное исчезновение жалоб к концу исследования отмечено не у всех больных (табл. 2). Наиболее выраженная, статистически достоверная положительная динамика клинических симптомов регистрировалась только в группе больных, использующих в составе эрадикационной терапии Энтерофурил в дозе 800 мг/сут.
При оценке эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода, желудка и 12-перстной кишки после лечения отмечена существенная положительная динамика в виде эпителизации язвенных дефектов и эрозивных поражений у всех обследованных детей к 14-му дню наблюдения, уменьшения гиперемии, отечности слизистой оболочки, исчезновения признаков гиперсекреции слизи, забросов желчи в желудок из 12-перстной кишки.
Биохимический маркер воспалительных изменений слизистой оболочки желудка в виде высокого уровня МДА в натощаковом желудочном соке снизился после эрадикации только у детей из 1-й исследуемой группы. У них отмечено достоверное снижение концентрации недоокисленных продуктов обмена в интрагастральном секрете после лечения (р < 0,05) (рис. 1). В то же время в группах сравнения невысокая терапевтическая эффективность эрадикационных схем приводила к прогрессированию воспалительных процессов в желудке, проявлявшихся повышенным уровнем МДА в натощаковом интрагастральном содержимом.
У больных, получавших в составе эрадикационной терапии Энтерофурил в возрастной дозировке 800 мг/сут, отмечено достоверное повышение уровня секреторного иммуноглобулина А в желудочном содержимом (р < 0,001), что свидетельствовало о восстановлении защитных функций слизистой оболочки желудка либо о нивелировании ингибирующего влияния H. pylori на местную иммунную систему (рис. 2).
Эффективность лечения оценивалась по степени достижения эрадикации H. pylori, которая верифицировалась при отрицательном дыхательном изотопном уреазном тесте через 4–5 недель после лечения. Процент успешной эрадикации, соответствующий требованиям, предъявляемым к эрадикационным схемам, достигнут только у детей из 1-й исследуемой группы (табл. 3).
Побочных эффектов на фоне проводимой терапии Энтерофурилом зарегистрировано не было, восемь пациентов жаловались на чувство горечи во рту, но связывали его с приемом кларитромицина.
Таким образом, наилучший результат по достижении клинико-лабораторной ремиссии получен в 1-й группе пациентов, получавших тройную эрадикационную схему с включением лансопразола, кларитромицина и Энтерофурила в рекомендованной суточной дозе 800 мг у детей старше 7 лет. В этой группе гастроинтестинальный синдром купирован у 69 % детей, во 2-й и 3-й группах – соответственно у 23,5 и 25 % пациентов.
Только в 1-й группе больных достигнут процент эрадикации (87,5 %), соответствующий международным требованиям, предъявляемым к эрадикационным схемам (больше 80 %) [20].
Выводы
Тройная схема терапии хеликобактериоза, включающая Энтерофурил в виде суспензии в стандартной суточной дозе 800 мг, является эффективной эрадикационной программой, отвечающей международным требованиям. Данная схема хорошо переносится детьми, не вызывает побочных эффектов. Для достижения высокого эрадикационного эффекта у детей достаточно 7-дневного курса. При использовании этой схемы получен больший процент купирования гастроинтестинальных симптомов, чем при использовании схемы с половинной суточной дозой Энтерофурила и схемы с метронидазолом.
