Комбинации Элоксатина (оксалиплатина) с 5–Фторурацилом в настоящее время являются стандартом 1–й линии химиотерапии метастатического колоректального рака и одним из основных режимов адъювантной химиотерапии. Потенциал Элоксатина и его реальное место в лечении других злокачественных опухолей остается предметом интенсивного изучения.
Ранее в работах Borner М. и соавт. [1] была показана высокая эффективность комбинации Элоксатина и капецитабина, которая составила 44–50 % у больных метастатическим колоректальным раком в 1–й линии лечения. В работе Тournigand C. и соавт. [2] изучена эффективность режима FOLFOX–6 в 1–й линии химиотерапии колоректального рака, которая составила 56 %.
С недавнего времени препараты “таргетной терапии” нашли свое место в лечении распространенного колоректального рака в сочетании с режимами, включающими Элоксатин.
Hartmann J.T. и соавт. представили результаты исследования I фазы гефитиниба (Иресса) в комбинации с еженедельным введением Элоксатина, фторурацила, кальция фолината (FUFOX) во 2–3–й линиях химиотерапии метастатического колоректального рака. В исследование были включены 17 больных, получивших ранее химиотерапию, включавшую иринотекан и фторурацил. Изучались 4 режима терапии – гефитиниб 250 или 500 мг/сут + FUFOX (доза фторурацила — от 1600 до 2000 мг/м2) с Элоксатином 50 мг/м2. Клинический эффект был получен у 9 (53 %) пациентов: у 4 (24 %) – частичный эффект, у 5 (29 %) болезнь стабилизировалась. Время до прогрессирования составило 413 дней, одногодичная выживаемость – 67 %. В группе терапии с максимальными дозами гефитиниба и фторурацила у 3 пациентов была отмечена диарея, которая потребовала прерывания лечения. Обнадеживающие результаты исследования, приемлемая токсичность режима гефитиниб 250 мг/сут + FUFOX (фторурацил 2000 мг/м2, элоксатин 50 мг/м2) позволили автором рекомендовать эту схему для дальнейших клинических исследований [3].
Представляют интерес результаты II фазы исследования химиотерапии FOLFOX–4 в сочетании с цетуксимабом в 1–й линии лечения пациентов c метастатическим колоректальным раком с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста. В исследование были включены 62 пациента с неоперабельным метастатическим колоректальным раком, без предшествующего лечения, из них у 52 была доказана гиперэкспрессия ЕGFR.
Пациенты получили терапию в режиме: цетуксимаб (400 мг/м2 – 1–е введение, далее 250 мг/м2 еженедельно) в сочетании с FOLFOX–4. Были оценены 43 пациента. Общий эффект составил 72 %, в т. ч. 9 % (4) полных и 63 % (27) частичных эффектов. У 23 % (10) пациентов отмечена стабилизация болезни. Время до прогрессирования составило 10,2 месяцев. Восемь больных продолжают лечение; 10 пациентам удалось провести оперативные вмешательства в объеме радикальной резекции метастазов: у 8 – печеночных метостазов, у 1 – легочных, у 1 – метастазов в надпочечники. Побочные эффекты III–IV степени: кожная сыпь – 30,2 % случаев, диарея – 25,6 %, нейротоксичность – 25,6 %, нейтропения – 20,9 %, стоматит/мукозиты – 16,3 % [4].
Polikoff J. и соавт. [5] провели исследование комбинации цетуксимаба и FOLFOX–4 в сравнении с FOLFOX–4 (Элоксатин – 85 мг/м2 в виде 2–часовой инфузии в 1–й день цикла, кальция фолинат – 200 мг/м2 капельно в течение 2 часов в 1 и 2–й дни, фторурацил – 400 мг/м2 внутривенно струйно, фторурацил – 600 мг/м2 в виде 22–часовой инфузии в 1 и 2–й дни цикла) во 2–й линии терапии метастатического колоректального рака у 102 больных, получавших ранее химиотерапию с включением иринотекана. Всего оценено 85 больных. В группу терапии цетуксимабом и FOLFOX–4 были включены 43 больных, при этом у 9 был зарегистрирован частичный эффект, у 20 – стабилизация болезни против 4 частичных эффектов и 26 случаев стабилизации болезни среди 42 пациентов в группе терапии FOLFOX–4. Продолжают лечение 7 больных в группе терапии цетуксимабом и FOLFOX–4 и 5 пациентов – в группе терапии FOLFOX–4.
Giantonio B.J. и соавт, [6] опубликовали интересные данные сравнительного исследования следующих режимов: FOLFOX–4 против FOLFOX–4 в комбинации с бевацизумабом 10 мг/кг инфузии 1 раз в 2 недели против бевацизумаба в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели во 2–й линии химиотерапии у больных с метастатическим колоректальным раком. В исследование были включены 829 больных, ранее получивших лечение фторпиримидинами или иринотеканом в комбинации или в монорежиме. Эффективность режимов составила 9,2, 21,8 и 3,0 % соответственно. Общая выживаемость существенно различалась – 10,7, 12,5 и 10,2 месяцев соответственно. Выживаемость без прогрессирования составляла 5,5, 7,4 и 3,5 месяцев соответственно. При использовании комбинации бевацизумаб + FOLFOX–4 повысилась частота эпизодов кровотечения – 3,1 %, тромботических осложнений – 3,1 %, артериальной гипертензии III степени– 5,2 %.
Fernando N. и соавт. [7] исследовали у 30 больных метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, эффективность комбинации XELOX и бевацизумаба: Элоксатин 85 мг/м2 в виде 2–часовой инфузии в 1–й день цикла, капецитабин 1000 мг/м2 дважды в день 1–5 и 8–12–й дни цикла, бевацизумаб 10 мг/кг в 1–й день цикла, интервал между курсами – 2 недели. Общая эффективность режима составила 57 %. Полный эффект зарегистрирован у 1 больного (3 %), частичный – у 16 (53 %), стабилизация болезни – у 11 (37 %). Время до прогрессирования составило 11,9 месяцев. Режим продемонстрировал высокую эффективность и приемлемый профиль токсичности.
Gravalos C. и соавт. [8] опубликовали данные многоцентрового рандомизированного исследования II фазы комбинации ТОМОX (ралтитрексед (Томудекс) 3 мг/м2, Элоксатин 130 мг/м2 – курс каждые 3 недели) в сравнении с FOLFOX–4 в 1–й линии терапии метастатического колоректального рака. В исследование был включен 191 пациент. У 156 оцененных пациентов эффективность режимов составила 44 и 39 % соответственно, медиана время до прогрессирования – 7,4 и 8,8 месяцев (p = 0,9). Общая выживаемость больных в группах была схожей: 14,9 и 13,8 месяца. В группе FOLFOX–4 чаще отмечалась нейтропения III–IV степени (36 против 3,7 %), а в группе терапии ТОМОX – повышение уровня трансаминаз (18,5 против 1,3 %). Оба режима химиотерапии продемонстрировали сходную эффективность и приемлемую токсичность в 1–й линии химиотерапии колоректального рака. Амбулаторный режим ТОМОX и режим FOLFOX–4 имеют одинаковую эффективность.
Новые данные были получены в исследовании MOSAIC (адъювантная химиотерапия рака толстой кишки – Элоксатин + фторурацил + кальция фолинат в сравнении со схемой фторурацил + кальция фолинат) [9]. В результате 4–летнего наблюдения при применении режима FOLFOX–4 отмечено статистически значимое снижение риска рецидива (для всех стадий – на 24 %, для II стадии – на 20 %, для III стадии – на 25 %). Полученные данные позволили рекомендовать режим FOFOX–4 в качестве стандарта адьювантной химиотерапии при раке толстой кишки стадии Dukes C. Интересны данные о нейротоксичности у пациентов в группе FOLFOX–4: по истечении 4 лет только у 3 % больных сохранялась полинейропатия (умеренной степени выраженности – в 2,7 % случаев и с функциональными расстройствами в 0,7 % случаев).
Calvo F.A. и соавт. опубликовали результаты исследования по неоадъювантной химиотерапии в режиме FOLFOX–4 с последующей химиолучевой терапией при местно–распространенном раке прямой кишки у 67 больных с Т3–Т4 стадиями. Пациенты получили 2 курса химиотерапии FOLFOX–4 с последующим облучением таза с одновременным приемом тегафура в дозе 1200 мг/сут. Операция выполнялась через 4–6 недель после окончания лучевой терапии. Интраоперационное пресакральное облучение было выполнено 47 больным. Адъювантную химиотерапию получили 76 % больных (из их числа: 86 % – фторурацил + кальция фолинат, 10 % – FOLFOX–4). Оценены 62 больных, уменьшение стадии Т наблюдалось в 75 % случаев, снижение стадии N – в 40 %. Частота рТо стадии составила 26 %, рТ1 – 13 %.
По результатам 2–летнего наблюдения безрецидивная и общая выживаемость составили 88 и 93 % соответственно. Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями III–IV степени были проявления желудочно–кишечной и кожной токсичности (21 и 16 % соответственно) [10].
Если в лечении колоректального рака Элоксатин прочно занял ведущие позиции, то при злокачественных заболеваниях других локализациях продолжаются исследования схем терапии с включением Элоксатина в сравнении со стандартными режимами.
В Германии проведено сравнительное исследование комбинаций: фторурацил – в дозе 2600 мг/м2 24–часовая инфузия, кальция фолинат – 200 мг/м2, Элоксатин – 85 мг/м2 (FLO; цикл каждые 2 недели), фторурацил – 2000 мг/м2 24–часовая инфузия, кальция фолинат – 200 мг/м2 еженедельно, цисплатин – 50 мг/м2 (FLP; цикл каждые 2 недели) в 1–й линии терапии метастатического рака желудка. В настоящее время в исследование включены 105 пациентов. В группе терапии FLO полный эффект наблюдался в 4,9 % случаев, частичный – в 34,2 %, стабилизация – в 46,3 %, в группе терапии FLP полных эффектов не отмечалось, частичный эффект и стабилизация составили 24,2 и 45,5 % соответственно. Оба режима химиотерапии имеют приемлемый профиль токсичности: частота негематологической токсичности III–IV степени – 10 % в обеих группах [11].
Schinzari G. и соавт. [12] исследовали комбинацию доцетаксела 75 мг/м2 в
1–й день и Элоксатина 80 мг/м2 во 2–й день (курс – каждые 3 недели) во 2–й линии химиотерапии метастатического рака желудка. В исследование были включены 23 больных. При оценке эффективности химиотерапии у 20 пациентов получены следующие результаты: у 3 (15 %) больных зарегистрирован частичный эффект, у 8 (40 %) – стабилизация болезни. Время до прогрессирования составило 4,8 месяца. Данные по общей выживаемости в публикации не представлены, исследование продолжается. Из клинически значимой токсичности у 8 (40 %) больных были отмечены нейтропения III–IV степени (случаев фебрильной нейтропении не было), у 3 (15 %) – астения III степени и у 2 (10 %) – нейротоксичность III степени.
Kaechels V. И соавт. опубликовали результаты исследования I–II фазы комбинации Элоксатина и паклитаксела при раке пищевода и кардио–эзофагеальном раке. Элоксатин 85 мг/м2 и паклитаксел 90 мг/м2 назначались в 1, 15, 29–й дни цикла. Одним из критериев включения в исследование было отсутствие химиотерапии в течение последних 6 месяцев. Эффективность и токсичность были оценены у 16 больных. Частичный эффект зарегистрирован у 2 (12,5 %) пациентов, стабилизация болезни – у 7 (44 %). Трем больным, у которых регистрировалась стабилизация болезни, было выполнено паллиативное хирургическое вмешательство. Медиана времени до прогрессирования составила 4 месяца. Нейтропения III–IV степени встречалась в 12,5 % случаев, нейротоксичность – в 6,3 %. Нейропатия отмечена у 12 из 16 больных (у 8 – I степени) [13].
В Германии проведено большое рандомизированное исследование по изучению эффективности режима капецитабин + Элоксатин (CapОx) в сравнении с комбинациями капецитабин + гемцитабин (CapGem) и гемцитабин + Элоксатин (GemОx) при распространенном раке поджелудочной железы. Дозы препаратов: CapОx – Элоксатин 130 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 2000 мг/м2 1–14 день; CapGem – капецитабин 1650 мг/м2 1–14 день, гемцитабин 1000 мг/м2 инфузионно в 1 и 8–й дни; GemОx – гемцитабин 1000 мг/м2 инфузионно в 1 и 8–й дни, Элоксатин 130 мг/м2 в 8–й день.
Представлены данные об эффективности этих режимов у 190 больных. Частичный эффект отмечен в 22 % случаев в группе CapОx, в 16 % – в группе CapGem и 13 % – в группе GemОx, стабилизация болезни – в 33, 45 и 30 % случаев соответственно. Время до прогрессирования и общая выживаемость в группах достоверно не различались: 127, 143, 91 день и 243, 229, 241 день соответственно. Частота гематологической токсичности III–IV степени была наименьшей в группе CapОx – 6 % против 16 и 19 % в группах CapGem и GemОx соответственно. Нейротоксичность III–IV степени чаще отмечалась в группе CapОx – 7 % против 0 и 4 % в двух других группах. Ладонно–подошвенный синдром II–III степени отмечался в 9, 6, 2 % случаев соответственно [14].
Постоянно идет активный поиск различных путей введения химиопрепаратов с целью уменьшения токсичности и увеличения эффективности при резистентных опухолях.
Carr B.I. и соавт. [15] изучили эффективность и безопасность введения в печеночную артерию Элоксатина в дозах 80, 100, 110 или 120 мг/м2 больным гепатоцеллюлярным раком, холангиокарциномой, раком желчного пузыря, нейроэндокринными опухолями, которым ранее проводилась трансартериальная химиоэмболизация цисплатином, гемцитабином или доксорубицином. Пятидесяти шести больным Элоксатин вводился в сочетании с частичной окклюзией артерий микросферами 300–500 микрон каждые 8 недель под контролем функции печени и показателей крови.
Частичный эффект был зарегистрирован у 8 (28,5 %) больных гепатоцеллюлярным раком, у 3 (21,4 %) – холангиокарциномой, у 6 (54,5 %) – нейроэндокринными опухолями, у 1 из 3 пациентов с раком желчного пузыря. Стабилизация болезни отмечена у 12 (42,8 %) больных гепатоцеллюлярным раком, у 5 (35,7 %) – с холангиокарциномой и у 4 (36,3 %) – с нейроэндокринными опухолями. Шесть пациентов с гепатоцеллюлярным раком и 7 с холангиокарциномой живы в течение года, при этом нет признаков прогрессирования заболевания. Наиболее частым проявлением токсичности была холодовая парестезия, наблюдавшаяся у 18 больных; у 4 из них отмечено диспноэ, у 2 – эпизоды ларингофарингеальной дизестезии, еще у 2 – преходящая гипотензия.
Большой интерес представляет исследование I фазы [16] по использованию доцетаксела и Элоксатина, комбинация которых продемонстрировала противоопухолевую активность в доклинических исследованиях, у пациентов с распространенными солидными опухолями. В исследование были включены 16 больных с опухолями различной локализации; сравнивались следующие варианты: доцетаксел в дозах 20 и 25 мг/м2 еженедельно, Элоксатин – 85 мг/м2 1 раз в 2 недели, интервал между курсами – неделя. На основании полученных данных авторы рекомендуют доцетаксел в дозе 20 мг/м2 и Элоксатин – в дозе 85 мг/м2 для дальнейших исследований.
При раке яичников продолжаются исследования различных схем, содержащих Элоксатин. Комбинация Элоксатина 130 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели у 22 больных в 1–й линии лечения и у 4 – во 2–й линии (среднее время до прогрессирования после платиносодержащих режимов – 10,3 месяцев) была изучена в исследовании I–II фазы. Нейтропения III–IV степени встречалась у 9 (35 %) пациентов, имели место 2 эпизода фебрильной нейтропении, у 2 пациентов наблюдалась нейропатия II степени, у 1 – нейропатия III степени. Данные об эффективности терапии не представлены [17].
Проведено исследование комбинации Элоксатина и топотекана в 1–й линии химиотерапии распространенного рака яичников. Элоксатин в дозе 85 мг/м2 использовался у 12 больных, в дозе 100 мг/м2 – у 5. Топотекан в дозе 1,5 мг/м2 в виде 30–минутной инфузии вводился во 2–4–й дни, курсы проводились каждые 3 недели. Общая эффективность составила 70,5 %. У 5 (29,4 %) больных был отмечен полный эффект, у 7 (41,1 %) – частичный, у 4 (23,5 %) – стабилизация. Из гематологической токсичности нейтропения III степени отмечена в 17,3 % случаев, нейтропения IV степени, включая 1 эпизод фебрильной нейтропении, – в 6,6 % [18].
В доклинических исследованиях показан синергизм бортезомиба с производными платины. В исследовании Chang R. и соавт. [19] изучалась комбинация бортезомиба, оказывающего противоопухолевый эффект путем ингибирования протеасом и контроля клеточного цикла, с Элоксатином в терапии распространенных солидных опухолей. На основании данных анализа 17 больных раком желудка, пищевода, желчных путей, поджелудочной железы, ампулы Фатерова соска, толстой кишки, меланомой и цистаденокарциномой яичников, получивших неограниченное число линий химиотерапии, изучили комбинацию Элоксатина в дозе 65, 75 или 85 мг/м2 в 1–й день и бортезомиба в дозе 1,0, 1,3 или 1,5 мг/м2 в в 1 и 4–й дни (в 1 и 3–ю недели цикла). У 15 больных, которые закончили хотя бы один цикл лечения, оценивали его эффективность: у 1 пациента с кардиоэзофагеальным раком был зарегистрирован частичный эффект и в дальнейшем ему была выполнена радикальная резекция опухоли, у 5 наступила стабилизация болезни. При использовании бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 увеличивалась степень выраженности атаксии и мышечной слабости, чему также способствовало добавление в схему лечения Элоксатина. Авторы планируют в дальнейшем исследовать комбинацию Элоксатина в дозе 85 мг/м2 и бортезомиба в дозе 1,0 мг/м2.
Поиск места Элоксатина в химиотерапии злокачественных опухолей продолжается. В целом можно отметить вполне адекватную замену Элоксатином других препаратов платины в традиционных комбинациях без уменьшения эффективности, но с гораздо более выгодным профилем токсичности.
