В патогенезе идиопатической болезни Паркинсона (БП) и симптоматического паркинсонизма (атеросклеротического, постэнцефалитного и токсического) ведущую роль играют нарушения нейромедиаторных процессов в экстрапирамидной системе мозга. Поражения подкорковых узлов, прежде всего, substantia nigra и globus pallidus, характерные для БП, сопровождаются дегенерацией локализующихся в них дофаминергических нейронов, приводящей к выраженному снижению концентрации дофамина в стриатуме и, соответственно, падению эффективности нейротрансмиссии, необходимой для обеспечения адекватной двигательной функции. Свой вклад в патогенез БП вносит и повышение холинергической активности. Неврологическая симптоматика БП включает: ритмический мышечный тремор, ригидность движений, семенящую походку, согбенное положением тела и застывшее маскообразное выражение лица.
БП – заболевание пожилого возраста. По имеющимся приблизительным оценкам, только в США им страдают от 1 до 1,5 млн. человек, что составляет 2-3 % от всей популяции лиц старше 50 лет.
Современные средства терапии БП
В настоящее время наиболее распространенным базисным средством лечения БП является леводопа – синтетический предшественник дофамина. Леводопа способна проникать через гематоэнцефалический барьер и превращаться в дофамин, повышая его концентрацию в мозге. Иными словами, леводопа субстратно увеличивает продукцию дофамина. Внедрение этого препарата в практику имело революционное значение для лечения БП, так как позволило значительно повысить качество и продолжительность жизни больных. К сожалению, при всей его очевидной полезности, у большинства пациентов (до 90 %) монотерапия леводопой сопровождалась развитием целого ряда довольно серьезных побочных явлений, таких как гиперкинезы, психотические и параноидальные реакции, аритмии и др. При этом, однако, нельзя исключить, что причиной появления, по крайней мере, некоторых из них является собственно прогрессирование БП. По мнению некоторых исследователей, леводопа может оказывать повреждающее действие на нейроны substantia nigra, в следствие чего БП приобретает более злокачественное течение. Из-за этого начало ее терапевтического применения часто неоправданно задерживается, и препарат назначается только тогда, когда выраженность двигательных нарушений уже такова, что препятствует общему функционированию пациента, а чувствительность к лечению прогрессивно снижается. Это обстоятельство является предпосылкой для назначения леводопы (обычно в комбинации с другими дофаминомиметиками) на значительно более ранней стадии БП.
Леводопа стал прототипом других так называемых “пресинаптических” дофаминомиметиков. В эту группу объединяют вещества, способствующие накоплению дофамина в синаптической щели как за счет повышения его синтеза (высвобождения), так и подавления биодеградации (самого дофамина или леводопы). Помимо левадопы, к этой группе относят целый ряд противопаркинсонических лекарственных средств, существенно различающихся по механизму своего действия. Это – карбидопа, бенсеразид, амантадин, селегелин и др.
Хорошо известно, что в периферических тканях леводора подвергается декарбоксилированию и О-метилированию. Вещества, ингибирующие эти процессы, способны повышать поступление леводопы в мозг.
В настоящее время леводопа, как правило, применяется в сочетании с карбидопой и, реже, бенсеразидом, блокирующими ее периферическое декарбоксилирование. Эти комбинации позволяют снизить дозу леводопы и соответственно частоту ее побочных эффектов. Обычно левадопа и блокаторы ее декарбоксилирования объединяются в единую лекарственную форму.
В связи с тем, что ведущую роль в окислении дофамина принадлежит моноаминооксидазе (МАО) В, эффективным противопаркинсоническим средством является селегелин, который необратимо ингибирует этот фермент и, таким образом, повышает концентрацию дофамина в ЦНС, устраняя его дефицит в экстрапирамидной системе. Обычно препарат применяется в дополнение к комбинации леводопа/кардидопа.
Амантадин стимулирует выход дофамина из нейрального депо и одновременно повышает чувствительность дофаминовых рецепторов, совместим с другими противопаркинсоническими препаратами.
В последние 2-3 года в клиническую практику начали входить ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон), блокирующие периферическое О-метилирование леводопы. Сами по себе они обладают противопаркинсоническим действием, но при добавлении к леводопе (леводопе/кабидопе) повышает биодоступность и эффективность последней.
Имеются данные, что на самых ранних этапах БП эндогенный дофамин способен в достаточном количестве синтезироваться из тирозина, что позволяет несколько отсрочить назначение леводопы.
В отличие от “пресинаптических” дофаминомиметиков, “постсинаптические” агонисты дофамина не влияют на его концентрацию в мозге, но повышают и ускоряют дофаминергическую трансмиссию путем прямого взаимодействия с постсинаптическими рецепторами дофамина, в первую очередь, с рецепторами семейства D2, и в меньшей степени – с D1. Еще слабее они возбуждают серотониновые (5-HT) и альфа-адренорецепторы. К постсинаптическим противопаркинсоническим средствам относятся как неэрголиновые агонисты допамина прамипексол и ропинирол, так и эрголиновые – бромокриптин, каберголин, перголид, а также апоморфин.
Обычно постсинаптические агонисты дофамина назначаются в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой, когда суточная доза последней достигает 300-800 мг.
Постсинаптические агонисты дофамина выводятся из организма существенно медленнее, чем леводопа, что при их комбинации с последней способствует сглаживанию амплитуды двигательных флюктуаций, наблюдающихся у пациентов, принимающих только леводопу. Отмечено, что при применении в качестве адъювантной терапии некоторые агонисты дофамина способны увеличивать продолжительность противопаркинсонического действия леводопы на 90 %. Кроме того, их назначение способно снизить потенциальную токсичность леводопы. Наконец, необходимо отметить, что около 15 % больных с атипично протекающей БП не восприимчивы к лечению леводопой, а у остальных ее эффективность по мере увеличения продолжительности лечения снижается, что требует использования других, более специфических и эффективных терапевтических подходов.
Сравнительные клинические испытания агонистов дофамина при БП
Исходя из вышесказанного, более выгодным кажется начинать лечение БП на ее ранних стадиях агонистами допамина, воздействующими непосредственно на его интактные специфические постсинаптические рецепторы. Однако попытка использования с этой целью первого дофаминового агониста бромокриптина, предпринятая в 1981 г., оказалась неудачной. Тем не менее, спустя 16 лет повторная попытка раннего применения при БП агонистов дофамина, в качестве которых использовались более современные представители этого класса (ропинирол и прамипексол), оказалась более успешной. Как оказалось, их позитивное действие на моторную симптоматику БП статистически значимо превышало эффективность плацебо и поддерживалось в течение 6 месяцев. Возникавшие на фоне лечения побочные эффекты были довольно редкими. Вслед за этим международная группа по изучению БП в течение 2 лет проводила сравнительное испытание клинической эффективности и безопасности пре- и постсинаптических дофаминомиметиков: комбинации леводопа/карбидопа и прамипексола, использовавшихся в обычных терапевтических дозировках. Эффективность прамипексола оказалась более высокой с точки зрения частоты вызываемых эпизодов улучшения симптоматики, но он уступал леводопе/карбидопе по выраженности терапевтического воздействия. Частота побочных эффектов при обоих примененных способах лечения оказалась приблизительно сходной.
Пятилетнее клиническое исследование, проведенное в Европе и Канаде, в котором леводопа сравнивалась с ропиниролом и каберголином, продемонстрировало близкие значения их эффективности. Одновременно было установлено, что использование ропинирола в качестве средства первичной терапии БП существенно снижает частоту и выраженность гиперкинетических расстройств. В целом результаты указанных исследований свидетельствуют в пользу раннего применения агонистов дофамина при лечении БП, так как это значительно снижает риск развития тяжелых двигательных нарушений.
Агонисты дофамина как адъювантные средства
Наряду с эффективностью агонистов дофамина, применяемых в качестве монотерапии, значительный интерес представляет и их использование как адъювантных средств лечения БП на фоне леводопы в качестве базисной терапии. Результаты такого рода исследований оценивали в процентах объективного и субъективного улучшения показателей шкалы UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale). Ниже приводятся данные ряда испытаний, позволяющие сравнить эффективность этих двух способов терапевтического применения агонистов дофамина.
Прамипексол. В двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом испытании (55 пациентов), в котором прамипексол (0,1 мг 3 раза в день) в течение 9 недель назначался 28 больным на начальной стадии БП, он улучшал их состояние в среднем на 47 %, однако различие с группой плацебо (27 больных), в которой состояние пациентов улучшилось на 22 %, не было статистически значимым (р = 0.1). В аналогичном, но более длительном (6 месяцев) исследовании состояние 136 больных, получавших прамипексол, улучшилось на 25 %, тогда как под действием плацебо (137 пациентов) улучшения не наблюдалось. В целом отмечалась хорошая переносимость препарата, хотя 28 пациентов были вынуждены прекратить его прием из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и бессонницы. Монотерапия прамипексолом в наибольшей допустимой дозе (2 мг 3 раза в день) в течение 10 недель приводила к значительному ослаблению симптоматики БП в сравнении с плацебо (р< 0.01), но в такой дозе препарат плохо переносился больными.
Когда прамипексол в нарастающих дозах (до 1,5 мг/сут) в течение 10 недель назначался на фоне стандартной терапии леводопой 24 больным с двигательными флюктуациями, значимое улучшение (на 24 %; плацебо – на 1,4 %) отмечалось только в периоды флуктуаций, но добавление этого дофаминового агониста в качестве адъювантного препарата позволяло снизить поддерживающую дозу леводопы на 30 % (р = 0.004).
Ропинирол. Лечение ропиниролом в возрастающих дозах (до 8 мг/сут) в течение 6 месяцев 116 больных, не получавших ранее леводопу, в среднем улучшило их состояние на 24 % (в группе плацебо – ухудшение на 3 %; р < 0.001 ). Дополнительное назначение леводопы потребовалась для 11 % больных, леченых ропиниролом, и для 29 % - получавших плацебо (р < 0.001).
По данным двух 6-месячных периодов из 5-летнего сравнительного испытания ропинирола (9,7 мг/сут) и леводопы (464 мг/сут), состояние получавших их пациентов улучшилось на 32 % и 44 % (р < 0.05) соответственно. Леводопа оказалась эффективнее у пациентов с более тяжелым течением заболевания, но при этом только 4 % получавших ропинирол больных нуждались в дополнительной терапии леводопой. Комбинированное применение ропинирола и леводопы позволило снизить дозу последней на 20 %.
Каберголин. По данным сравнительного контролируемого испытания, в котором 208 больных на ранней стадии БП получали каберголин (0,25-4,0 мг/сут), и 205 – леводопу (100-600 мг/сут) в течение года, ослабление двигательных нарушений более чем на 30 % отмечалось у 79 % и 86 % входящих в эти группы пациентов соответственно, а частота побочных эффектов составляла в группах каберголина и леводопы 76 % и 66 % соответственно.
В открытом испытании, в котором 36 больным на поздней стадии БП в течение 14,2 месяцев назначали нарастающие дозы каберголина (в среднем до 12,2 мг/сут) на фоне лечения леводопой, общая длительность периодов двигательных флюктуаций снизилась на 82 %, шкальные оценки улучшились на 53 %, а у 28 % пациентов оказалось возможным снизить поддерживающую дозу леводопы на 60 %.
Таким образом, по данным клинических исследований, прамипексол, ропинирол и каберголин не только обладают собственным выраженным противопаркинсоническим действием, но при комбинированном применении с леводопой позволяют существенно (на 20-60 %) снизить дозировки последней и соответственно уменьшить ее токсическое действие.
Фармакоэкономические аспекты лечения БП
Лечение БП характеризуется высокой специфичностью, требует частых госпитализаций и обходится довольно дорого как индивидуальным пациентам, так и системе здравоохранения в целом. Достаточно сказать, что в США расходы, связанные с лечением БП, ежегодно составляют около $ 26 млрд., а госпитализация больного с БП в стационаре в 3 раза продолжительнее и более чем в 2 раза дороже по сравнению с госпитализацией среднестатистического пациента с неврологическим заболеванием ($ 10168 и $ 4743 соответственно).
Экономия при лечении БП может достигаться разными путями: использованием препаратов-дженериков, лекарственных форм с медленным высвобождением, наиболее дешевых агонистов дофамина (ропинирол и прамипексол на 20 % дешевле перголида), комбинацией нескольких препаратов с различными механизмами противопаркинсонического действия (например, леводопа + карбидопа + ингибитор МАО В или агонист дофамина), участием в различного рода лечебных программах, спонсируемых фирмами-производителями с рекламно-исследовательскими целями и др. Существуют весомые доказательства того, что раннее начало лечения БП агонистами дофамина замедляет прогрессирование заболевания и, тем самым, способствует снижению расходов на его лечение. Вероятностное моделирование с использованием реальных клинических и финансовых оценок продемонстрировало, что только замедление прогрессирования БП всего лишь на 10 % способно сберечь для бюджета США около $ 327 млн.
Заключение
До создания леводопы – синтетического предшественника дофамина, способного повышать его концентрацию в мозге, связанные с БП тяжелая инвалидность или смерть пациента часто наступали уже спустя всего лишь несколько лет после проявления первых характерных симптомов заболевания. В 1967 г., например, в течение первых 5 лет после дебюта БП становились инвалидами или погибали 25 %, в течение 10 лет – 33 % и в течение 15 лет – 80 % больных.
Широкое применение медикаментозных средств привело к увеличению показателя выживаемости больных с БП до среднего уровня, характерного для соответствующей возрастной популяции. Более того, появились надежды, связанные с возможностью радикального хирургического лечения БП. Речь идет о пересадке дофамин-продуцирующих клеток синокаротидных клубочков (гломусов) в нигростриальную область пациентов, страдающих этим заболеванием. В частности, в Испании уже проведены такого рода экспериментальные исследования на модели паркинсонизма у крыс.
Подсчитано, что собственные клетки гломуса пациента, пораженного БП, пересаженные в стриатум мозга, в состоянии производить в 45 раз больше дофамина, чем эмбриональные нейроны, трансплантация которых больным уже проводится, но демонстрирует умеренную доказанную эффективность только у части более молодых больных. Предполагается также, что гломусные клетки способны стимулировать в мозге синтез фактора роста нейронов substantia nigra, повреждение которых, вероятно, лежит в основе этиологии БП.
