Пиелонефрит: актуальны ли цефалоспорины III поколения

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в амбулаторной практике и являются частой причиной обращений к урологам, участковым терапевтам, гинекологам и другим специалистам. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100 тыс. населения. Наиболее распространен острый цистит; часто встречается и неосложненный пиелонефрит. Амбулаторные ИМП имеют большое медицинское, социальное и экономическое значение. Острый цистит, как правило, заканчивается выздоровлением и вызывает снижение качества жизни в течение непродолжительного времени. Напротив, обострение пиелонефрита является серьезным заболеванием, которое нередко требует госпитализации и может прогрессировать вплоть до развития уросепсиса и почечной недостаточности.

Основным и обязательным компонентом терапии ИМП являются антимикробные препараты. Они представляют собой уникальную группу лекарственных средств, так как: 1) их активность изменяется со временем; 2) антибиотики действуют в первую очередь на микроорганизм, а не на макроорганизм; 3) нерациональное назначение противомикробных средств может нанести вред не только самому пациенту, но и другим людям, для которых препарат окажется неэффективным вследствие развития резистентности. Перечисленные особенности антибактериальных средств существенно осложняют задачу их выбора. Чрезвычайно важно выбрать не только наиболее активные препараты в отношении возбудителей неосложненного амбулаторного пиелонефрита, но и самые безопасные среди них.

Основным возбудителем неосложненного амбулаторного пиелонефрита является E. coli. Ее удельный вес составляет 80–90 % от числа всех этиологических факторов данной инфекции [1, 2]. С учетом чувствительности кишечной палочки к противомикробным препаратам наиболее приемлемыми пероральными антимикробными средствами для лечения неосложненного пиелонефрита считаются фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины II–III поколений [3]. В России у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП отмечается высокая резистентность E. coli к аминопенициллинам и антифолиевым препаратам (сульфаниламидам, ко-тримоксазолу; рис. 1) [4].

В настоящее время появились возможности применения для терапии нетяжелых форм инфекций как в амбулаторных, так и в стационарных условиях пероральных лекарственных форм антибиотиков, разработанных на основе современных знаний о взаимосвязи фармакодинамики и фармакокинетики [5]. Определенные перспективы в лечении пиелонефрита с клинической и с фармакоэкономической точек зрения имеют пероральные цефалоспорины III поколения, в частности цефиксим.

Цефиксим характеризуется широким спектром бактерицидного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в т. ч. некоторые анаэробы (табл. 1). Отметим, что при контрольной точке для определения чувствительности к цефиксиму ≤ 1 мг/л (по критериям NCCLS – National Committee for Clinical Laboratory Standards) средневзвешенное значение минимальных подавляющих концентраций (МПК₉₀) в отношении высокочувствительных к антибиотику патогенов находится в диапазоне от 0,03–0,94 мг/л (максимальная концентрация препарата в крови превышает 3 мг/л).

Антимикробную активность бета-лактамных антибиотиков в значительной мере ограничивают бета-лактамазы, присутствующие в периплазматическом пространстве бактериальной клетки. Взаимодействие с этими энзимами уменьшает концентрацию антибиотиков, снижает степень их связывания с “мишенями” – пенициллинсвязывающими белками и нарушает основной механизм бактерицидного действия – угнетение синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефиксим, имеющий оригинальную структуру, проявляет более высокую активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, чем аминопенициллины и цефалоспорины предыдущих поколений. Он является слабым индуктором хромосомных AmpC бета-лактамаз Enterobacter spp. и других грамотрицательных микроорганизмов. Препарат проявляет выраженную активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, в частности E.coli, продуцирующих плазмидные бета-лактамазы широкого и даже расширенного спектра (ESBL) (табл. 2). Последнее обстоятельство принципиально по целому ряду причин: во-первых, эти

бета-лактамазы значительно снижают антимикробный потенциал других пероральных и парентеральных цефалоспоринов II–III поколений; во-вторых, продукция этих бета-лактамаз наиболее характерна именно для возбудителей ИМП – штаммов кишечной палочки, клебсиелы и протея; в-третьих, в последнее время появились сообщения о продукции некоторых типов ESBL внебольничными штаммами E. coli.

Цефиксим принимают в капсулах по 400 мг один раз в сутки. Его биодоступность составляет около 50 % и не зависит от времени приема пищи, однако всасывание препарата при приеме во время еды несколько ускоряется. Максимальная концентрация в крови создается через 3–4 часа и составляет 3,6 мг/л. Часть препарата (65 %) связывается с белками плазмы. Цефиксим хорошо проникает в различные органы и ткани. Его концентрация в моче не уступает таковой в плазме крови. Примерно половина дозы цефиксима выводится в неизмененном виде с мочой в течение суток. Важно, что препарат выделяется с мочой в концентрациях, превышающих МПК₉₀ для значимых уропатогенов, что обеспечивает стабильность эрадикационного эффекта. Заметим, что для получения постоянного во времени и сопоставимого с достигаемым при применении цефиксима эффекта цефуроксим, например, следует применять дважды в день по 500 мг, что более затратно. Период полувыведения цефиксима при нормальной функции почек составляет 3–4 часа. Он увеличивается при нарушении функции почек: при клиренсе креатинина 20–40 мл/мин – до 6–7 часов, при клиренсе креатинина 5–10 мл/мин – до 11–12 часов.

Фармакокинетические параметры позволяют применять цефиксим внутрь один раз в сутки, что обеспечивает хорошую комплаентность даже в случае среднетяжелого течения пиелонефрита. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о высокой эффективности цефиксима при пиелонефритах у детей [6]. Анализ исследований, охвативших 2812 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, показал, что антибиотик не только имеет высокий клинический и бактериологический рейтинг, но и предупреждает рецидивы заболевания. При тяжелых процессах цефиксим можно включать в схемы ступенчатой терапии после 3–4-дневного внутривенного введения других антибиотиков. Эффективность цефиксима при пиелонефритах у детей составляет не менее 92 % и не отличается от таковой при использовании более дорогих цефалоспоринов [7]. Надежность эрадикационного эффекта цефиксима продемонстрирована и у взрослых больных с ИМП [8].

Под нашим наблюдением находились 30 больных с обострением хронического пиелонефрита, которые методом рандомизации были разделены на 2 равные по численности и не отличавшиеся по основным демографическим показателям группы. Больные 1 группы получали цефиксим (Супракс, Gedeon Richter Rus, Венгрия-Россия) внутрь по 400 мг один раз в сутки в течение 12 дней, больные группы 2 – ципрофлоксацин (Цифран, Ranbaxy, Индия) внутривенно капельно по 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 11 дней. Суммарная продолжительность лечения пациентов в этой группе составила 14 дней.

В исследование не включали:

• беременных и кормящих грудью женщин;
• больных с аллергией к бета-лактамным антибиотикам и фторхинолонам;
• больных с признаками выраженной почечной или печеночной недостаточности (клиренс креатинина < 40 мл/мин или уровень АСТ и АЛТ в 2 раза выше нормы);
• больных с доказанным хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, протекающим с диареей, или другими гастроинтестинальными расстройствами, которые могли бы повлиять на всасывание препаратов;
• больных, ранее получавших антибиотики для лечения данного обострения;
• больных с иммунодефицитом, обусловленным наличием злокачественной опухоли, или получавших иммуносупрессивную терапию.

Клинические признаки оценивали:

• перед началом исследования;
• через 72 часа после начала лечения;
• на 12–14 день после начала лечения;
• перед выпиской из стационара.

Наличие и тяжесть симптомов оценивались в соответствии с критериями, представленными в табл. 3. Сумма всех баллов выражалась в виде общего клинического счета (ОКС).

У больных с лихорадкой температуру тела измеряли 3 раза в сутки через равные интервалы. В индивидуальной карте больного указывали максимальную температуру. Все дополнительные медицинские процедуры заносили в медицинскую карту.

Бактериологическое исследование мочи выполняли до начала антибиотикотерапии, через 72 часа, на 6 и 12 сутки лечения. Определяли чувствительность микроорганизмов к соответствующему антибиотику.

Лабораторные тесты (клинический анализ крови, определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина, креатинина, мочевины, натрия) проводили до начала и на 10–12 день лечения. Анализы мочи в период лечения выполняли каждые 3 дня.

У больных регистрировали побочные эффекты применявшихся препаратов. В индивидуальной карте в соответствии с протоколом указывали локализацию поражения (система или орган), вид побочной реакции, ее выраженность, длительность, меры по ее устранению и т. п.

Оценку клинической эффективности проводили в соответствии с условиями протокола.

Клиническая эффективность оценивалась как:

• излечение – полное исчезновение признаков заболевания (ОКС ≤ 1);
• улучшение – частичное исчезновение признаков заболевания без необходимости проведения дальнейшей антибактериальной терапии;
• без эффекта – персистенция или прогрессирование признаков инфекции через 72 ч от начала лечения, требующие смены антимикробного агента.

Исходный ОКС в группах больных, получавших цефиксим и ципрофлоксацин, составил 9,1 ± 0,7 и 8,6 ± 0,8 соответственно, что при р = 0,01 свидетельствует о недостоверности различий в группах. Статистически достоверное снижение ОКС (p < 0,05) в обеих группах наблюдалось уже через 3 дня после начала антибиотикотерапии, однако различий между группами не наблюдалось. Также не отмечено различий в ОКС на 6 день по сравнению с 3 днем. На 12–14 день показатели ОКС практически нормализовались у всех больных, закончивших исследование по протоколу (рис. 2). Статистически достоверных различий в группах на 10–12 день от начала антибиотикотерапии не было обнаружено, что позволяет считать, что цефиксим при неосложненном пиелонефрите среднетяжелого течения оказывает такой же клинический эффект, как и ципрофлоксацин.

Клиническая эффективность препаратов, оцененная на 12–14 дни после начала лечения в соответствии с протоколом, представлена в табл. 4.

Излечение было достигнуто у 10 больных, получавших цефиксим, и у 11 – получавших ципрофлоксацин. Улучшение в эти сроки наблюдалось в 4 и 3 случаях соответственно. Эффективность обоих препаратов составила 93,3 %. Эффект отсутствовал у одного больного в каждой группе. Таким образом, цефиксим и ципрофлоксацин продемонстрировали равную эффективность при пиелонефрите.

Бактериологический анализ мочи был выполнен у всех больных (табл. 5). Преобладающими возбудителями пиелонефрита были E. coli (15 штаммов) и S. saprophiticus (6 случаев), что соответствует имеющимся эпидемиологическим данным об этиологии этого заболевания. Реже высевался метициллинчувствительный бета-лактамазопродуцирующий золотистый стафилококк (5 штаммов). Результаты повторного бактериологического анализа представлены в табл. 5.

Выраженный бактериологический эффект цефиксима наблюдался при инфекции, вызванной всеми выделенными возбудителями, за исключением синегнойной палочки. Аналогичные результаты получены и при применении ципрофлоксацина: в этой группе также наблюдалась персистенция 1 штамма синегнойной палочки.

Учитывая одинаковую клиническую эффективность изученных противомикробных препаратов, мы проанализировали минимизацию стоимости. Курсовая стоимость лечения препаратом Супракс составляет в среднем 888 руб./чел. (согласно средневзвешенной цене за упаковку в 444 руб. [9] по состоянию на 6 сентября 2002).

Курсовая стоимость лечения препаратом Цифран складывается из стоимости 3 дней парентеральной терапии (по 400 мг/сут) и последующего перорального приема по 1 г/сут. Средневзвешенная стоимость ампулы Цифрана – 100 руб. Таким образом, стоимость внутривенного введения Цифрана в расчете на 1 пациента составляет 200 руб./сут. и 600 руб. на 3 дня лечения, затраты на системы капельного введения – 30 руб. Стоимость упаковки Цифрана в таблетках по 500 мг № 10 – 153 руб. Следовательно, затраты на лечение этим препаратом в течение 11 дней составляют 336 руб. Общая стоимость курсового лечения Цифраном составляет при этом 966 руб./чел., что превышает стоимость лечения Супраксом на 78 руб.

При внешней сопоставимости полученных экономических результатов заметим, что Супракс не требует парентерального введения, следовательно, его применение более безопасно. Кроме того, он обеспечивает лучшую комплаентность и экономит труд медперсонала. При пересчете на 100 больных дельта расходов составляет 7,8 тыс. руб. (меньшая стоимость Супракса). Это означает, что на сэкономленные ресурсы дополнительно Супраксом могли бы лечиться 9–10 человек.

Мы также изучили эффективность цефиксима у беременных женщин с пиелонефритом. Актуальность рационального применения антибиотиков в период беременности трудно переоценить, поэтому результаты, полученные даже на немногочисленной группе больных, крайне важны. Цефиксим в классификации категорий безопасности FDA отнесен к препаратам группы В*, поэтому его можно назначать беременным под строгим медицинским контролем.

Мы наблюдали 30 женщин на разных сроках беременности с подтвержденным диагнозом пиелонефрита (15 человек получали Супракс по 400 мг в течение 12 дней, 15 – цефотаксим внутримышечно по 1 г дважды в день в течение такого же периода). Излечение в обеих группах наступило в равные сроки, в каждой из групп отмечено по 1 случаю неэффективности антибиотикотерапии. Переносимость лечения была удовлетворительной, отмены препаратов из-за побочных эффектов не требовалось. Новорожденные по оценке Апгар не отличались от новорожденных, матери которых не получали антибиотики во время беременности [10]. Безусловно, пероральный цефиксим в данной ситуации предпочтительнее антибиотиков для парентерального введения.

Таким образом, проведенные рандомизированные сравнительные исследования эффективности и переносимости цефиксима (Супракс) у больных с неосложненным пиелонефритом, в т. ч. при беременности, показали, что:

• цефиксим обладает хорошей клинической и бактериологической эффективностью, сопоставимой с таковой ципрофлоксацина, и является альтернативой последнему, поскольку не требует парентерального введения;
• цефиксим имеет фармакоэкономические преимущества перед ципрофлоксацином и обеспечивает лучшую комплаентность;
• цефиксим можно использовать для лечения ИМП при беременности; в этом случае необходим более тщательный контроль врача за состоянием пациентки.