Введение
Нарушения акта мочеиспускания (НАМ) являются частым осложнением рассеянного склероза (10–97 %), нарушений мозгового кровообращения (24–78 %), болезни Паркинсона (до 43 %) и других неврологических заболеваний. В отдельных случаях, при развитии уросепсиса, они могут стать причиной смерти [8, 22, 26]. Указанные расстройства развиваются, как правило, вследствие частичной или полной утраты нервного контроля над функциями мочевого пузыря и его сфинктеров (накоплением мочи и опорожнением). Клиническими проявлениями НАМ являются так называемые симптомы нижних мочевых путей [17].
НАМ относят к числу весьма тяжелых инвалидизирующих осложнений неврологических заболеваний, существенными сторонами которых являются не только чисто медицинские, но и психологические аспекты, резко ухудшающие быт и состояние больных, их трудовую и социальную активность, т. е. те стороны жизни, которые определяют основные показатели ее качества. В связи с этим своевременная диагностика и лечение НАМ являются актуальными задачами. По мнению большинства авторов, лечение нейрогенных НАМ остается на сегодняшний день в основном консервативным и чаще всего предполагает использование лекарственных средств [9, 10, 19]. Несмотря на признанную роль фармакотерапии в лечении НАМ, недостаточно выяснены вопросы эффективности и переносимости таких симптоматических средств, как антихолинергические средства (АХС), применение которых нередко сопровождается побочными эффектами [18].
Работы Аль–Шукри С.Х. и соавт. (1999), Пушкаря Д.Ю. (2003) и др. показывают, что ни одно из лекарственных средств, применяемых для лечения урологических осложнений неврологических заболеваний, несмотря на их терапевтический эффект, не отвечает в полной мере современным критериям эффективности и переносимости [1, 17]. По мнению этих авторов, недостаточная эффективность и побочные эффекты как применяемых в течение многих лет, так и современных лекарственных средств являются причиной отмены или ограничения их использования. Это служит основанием для проведения дальнейших фундаментальных и прикладных исследований по созданию новых препаратов, отличающихся от существующих большей эффективностью, избирательностью действия и лучшей переносимостью.
Механизм действия АХС и развития основных побочных эффектов
Согласно классификации побочных эффектов Di Matei, побочные эффекты АХС относят к 3 типу – прямым побочным явлениям, вызванным непосредственным фармакологическим воздействием. Поэтому для понимания механизмов их развития необходимо указать основные точки приложения АХС, применяемых для лечения нейрогенных НАМ.
По современным представлениям, важную роль в функционировании нижних мочевых путей как в физиологических, так и в патологических условиях играет холинергическая иннервация [12]. Сокращения детрузора осуществляются, прежде всего, за счет стимуляции М–холинорецепторов. Известно несколько подтипов М–холинорецепторов (М1, М2, М3 и др.), различающихся как по строению, локализации, функциям, так и по отношению к агонистам и антагонистам [30]. Blok и соавт. (1997) и Chapple (2000) показали, что мочевой пузырь содержит М2– и М3–холинорецепторы. Хотя преобладают М2–рецепторы (около 80 % всей популяции М–холинорецепторов в мочевом пузыре), его сокращения осуществляются благодаря активации относительно небольшой популяции М3–холинорецепторов [27, 28]. Сaulfield и соавт. (1998) считают, что в мочевом пузыре, как и в других органах, активация указанных подтипов М–холинорецепторов может ингибировать (М2) или усиливать (М1) выделение ацетилхолина в синапсах. Полагают также, что активация пресинаптических М1–холинорецепторов способствует усилению процесса мочеиспускания [30].
Воздействие на постсинаптические рецепторы – не единственный возможный способ вмешательства в синаптическую передачу. Большое внимание фармакологов в последнее время привлекает возможность воздействия на синтез медиаторов и накопление их в пресинаптических депо – везикулах и гранулах.
Среди лекарственных средств, обладающих холинолитическим действием, имеются препараты, влияющие на синтез и выход ацетилхолина из пресинаптических образований. К их числу относится ботулотоксин А, который может быть назван пресинаптическим холинолитиком. Этот препарат способен снижать повышенный тонус детрузора, и за последние 5 лет появилось много публикаций о применении ботулотоксина А при детрузорно–сфинктерной диссинергии, хронической задержке мочи, хронической тазовой боли, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (инъекции в сфинктерный аппарат уретры), нейрогенной детрузорной гиперактивности, моторной и сенсорной формах императивного недержания мочи (инъекции непосредственно в детрузор). В то же время использование ботулотоксина А следует рассматривать как альтернативный метод лечения, применяемый только по специальным показаниям, поскольку его превосходство над другими видами терапии не доказано, а стоимость такого лечения значительна [25].
Ряд авторов считают, что при умеренной выраженности ирритативных симптомов нижних мочевых путей (императивных позывов на мочеиспускание, никтурии, эпизодов императивного недержания мочи) лекарственное средство подбирают эмпирически, путем проб и ошибок. Эти авторы также оспаривают роль уродинамических методов обследования в диагностике форм НАМ и необходимость их проведения перед назначением АХС [12, 13].
В настоящее время перечень АХС, применяемых при лечении нейрогенной детрузорной гиперактивности, включает пропантелин, гиосциамин (используется практически только в США), троспия хлорид, оксибутинин, толтеродин и др., оказывающие блокирующее влияние на М–холинорецепторы мочевого пузыря. По мнению Buyse и соавт. (1998) и Bulmer и соавт (2000), за счет этого уменьшается или полностью подавляется действие ацетилхолина на детрузор, что вызывает уменьшение его сократимости в условиях детрузорной гиперактивности [24]. Блокада М–холинорецепторов ведет к снижению тонуса детрузора (так как АХС, как правило, обладают миотропными спазмолитическими свойствами), подавлению непроизвольных позывов на мочеиспускание и уменьшению их частоты, увеличивает объем наполнения мочевого пузыря [11]. Характеристика АХС для коррекции нейрогенных НАМ дана в табл. 1.
Несмотря на довольно высокую эффективность, использование этих препаратов, в т. ч. наиболее широко применяемого оксибутинина (клиническая эффективность которого у больных с детрузорной гиперрефлексией по данным плацебо–контролируемых испытаний достигает 67 %), в ряде случаев ограничивается характерными для всех АХС побочными эффектами [31].
По данным Abrams и соавт. (1998), при применении оксибутинина, сочетающего умеренную миотропную спазмолитическую активность с относительно избирательной блокадой М3–холинорецепторов, у 50–70 % больных отмечаются побочные эффекты, наиболее частым из которых является сухость во рту [23].
К числу других побочных эффектов АХС, блокирующих М–холинорецепторы разных органов (экзокринные железы, глаза, сердце, ЖКТ и др.), относятся нарушения четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанные с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость) и др. [3, 8]. Все эти побочные явления связаны с недостаточной избирательностью действия АХС. В разных клинических исследованиях от 10 до 27 % больных прекращали прием оксибутинина из–за плохой переносимости препарата [31, 33].
В зарубежной литературе встречаются сообщения о декомпенсации закрытоугольной глаукомы под влиянием трициклических антидепрессантов и других препаратов, обладающих антихолинергическими свойствами (оксибутинин, толтеродин). Многие из этих исследований носили характер отдельных наблюдений, и соответствующие обобщающие выводы не всегда оказывались достаточно обоснованными.
Ведущая роль в регуляции внутриглазного давления отводится симпатическому отделу нервной системы, раздражение которого приводит к сужению артериол и снижению капиллярного и венозного давления в глазу, понижению проницаемости барьера “кровь – водянистая влага” и уменьшению образования последней. Парасимпатическим периферическим влияниям отводится незначительная роль в регуляции внутриглазного давления, однако в ряде работ указано на наличие парасимпатического центра, расположенного в промежуточном мозге и регулирующего офтальмотонус [20]. Результаты этих работ позволяют предположить центральный механизм развития офтальмологических побочных эффектов АХС, проникающих через гематоэнцефалический барьер.
В 1990 г. Гольдовская И.Л. опубликовала результаты исследования, в которое были включены более 15 тыс. больных, получавших амитриптилин. На фоне приема препарата отмечались парез аккомодации, “сухой” конъюнктивит и декомпенсация закрытоугольной глаукомы. При этом была доказана безопасность приема этого препарата у больных с открытоугольной формой заболевания, выделена группа риска по развитию острого приступа глаукомы под влиянием трициклических антидепрессантов (лица пожилого возраста с гиперметропической рефракцией) и выработаны меры профилактики (тонометрический и гониоскопический контроль при постепенном увеличении доз препарата) и лечения (временная очковая коррекция и профилактическое местное применение витаминов при расстройстве аккомодации и сухости конъюнктивы). Спазм аккомодации и транзиторная миопия не потребовали какой–либо коррекции вследствие их нерезкой выраженности и нестойкости [6].
Buyse и соавт. (1998) показали, что введение оксибутинина внутрипузырно уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов и одновременно усиливает его эффект. В частности, как показали опыты на кроликах, а также исследования у детей и взрослых, оксибутинин, растворенный в 0,9 % NaCl, при ежедневном введении в мочевой пузырь через катетер оказывает выраженный лечебный эффект, практически не вызывая изменений морфологии слизистой мочевого пузыря, а также, что весьма важно, характерных антихолинергических побочных эффектов [24]. По нашему мнению, при подобном пути введения лекарственного препарата высок риск развития катетерассоциированной инфекции нижних мочевых путей. К тому же высокое внутрипузырное давление (больше 40 см вод. ст.), характерное для нейрогенной детрузорной гиперактивности, опасно развитием пузырно–мочеточникового рефлюкса и забросом инфицированной мочи в верхние отделы мочевого тракта [7].
Другое направление повышения эффективности и улучшения переносимости данной группы препаратов – повышение органной избирательности действия при системном введении. В последние годы для лечения гиперактивного мочевого пузыря предложено новое АХС – толтеродин, являющийся смешанным антагонистом М2– и М3–холинорецепторов и отличающийся от оксибутинина отчетливой специфичностью действия в отношении мочевого пузыря.
Клиническая эффективность толтеродина была подтверждена в ряде контролируемых исследований. Так, Abrams и соавт. (1998) показали лучшую переносимость толтеродина по сравнению с оксибутинином. При длительном приеме толтеродина в дозе 2 мг 2 раза в день эффект наступал относительно быстро (на 1–2 неделе), однако, как и при применении оксибутинина, максимальной выраженности он достигал к 5–8 неделе [23]. Как показали работы Larsson и соавт. (1999) и Chappel и соавт. (2000), толтеродин достаточно хорошо переносится, о чем свидетельствуют данные клинических испытаний, в рамках которых 6– и 12–месячные курсы лечения закончили 582 из 700 (83 %) и 152 из 223 (70 %) больных соответственно [32, 28]. Тем не менее эффективность толтеродина при лечении урологических нарушений при нейрогенных НАМ нуждается в дальнейшем изучении.
Другие АХС уступают оксибутинину и толтеродину как по эффективности, так и по переносимости. В частности, как показали Gajewski и соавт. (1986), пропантелин в 2 раза уступает оксибутинину по эффективности, в т. ч. по способности повышать среднеэффективный объем мочевого пузыря [31].
Кроме того, Malone–Lee (2000) отметил, что АХС следует с осторожностью применять у пациентов с сердечными аритмиями и миастенией [33].
В комбинированной терапии урологических расстройств при рассеянном склерозе, особенно при наличии депрессии у пациентов с детрузорной гиперрефлексией, Castlieden и соавт (1981) рекомендуют использовать трициклический антидепрессант имипрамин [29]. Авторы связывают терапевтический эффект препарата с умеренной антиадренергической и антимускариновой активностью, с блокирующим влиянием на Са2+ и К+–каналы, а также ингибирующим воздействием на обратный захват моноаминов. Эти авторы показали, что применение антидепрессантов способствовало не только улучшению функционирования мочевого пузыря, но и нормализации настроения больных. Однако зачастую их использование сопровождалось рядом побочных эффектов, таких как кардиотоксическое действие и повышение частоты аритмий, по–видимому, за счет центральных влияний [29].
Остается открытым вопрос о влиянии АХС центрального действия на экстрапирамидную регуляцию сокращений детрузора. Нами было выдвинуто предположение о возможном положительном терапевтическом действии отечественного препарата Тропацин, обладающего центральной и периферической антихолинергической активностью и ранее применявшегося в неврологической и общетерапевтической практике с целью уменьшения тремора при болезни Паркинсона, спазмах гладкой мускулатуры матки и кишечника. Ранее Тропацин был изучен Шварцем Г.Я. и Машковским М.Д. [4, 5, 14–16, 21].
Высокая частота побочных эффектов при приеме АХС, связанная с малой избирательностью их действия в отношении М–холинорецепторов мочевого пузыря, стала основанием для проведения представленного ниже исследования, целью которого было определение более четких показаний к назначению АХС. В ходе исследования были выявлены ранее не описанные побочные эффекты, которые впоследствии были учтены в клинической работе ГУ НИИ неврологии РАМН.
Материал и методы
За период с 2001 по 2005 г. в ГУ НИИ неврологии РАМН было обследовано и пролечено 347 больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью, в т. ч. 165 мужчин и 182 женщины в возрасте от 19 до 76 лет (средний возраст – 47,6 ± 20,3 лет). Причиной НАМ были: у 215 больных – рассеянный склероз, у 76 – нарушения мозгового кровообращения, у 41 – болезнь Паркинсона и у 15 – дисциркуляторная энцефалопатия.
На этапе обследования проводили опрос больных по шкале IPSS, определяли наличие остаточной мочи с помощью УЗИ и выполняли цистометрию. Кроме того, проводили ЭКГ и осмотр окулиста. Критериями включения в исследование считали наличие ирритативной симптоматики (по шкале IPSS), появившейся после верификации неврологического диагноза, отсутствие остаточной мочи и непроизвольные сокращения детрузора (выше 15 см вод. ст.), выявляемые на цистометрии. Дополнительными критериями служили гиперсаливация (у 17 больных болезнью Паркинсона), спастический запор (у 18 больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения) и недержание кала (у 5 больных рассеянным склерозом и 4 пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения). В связи с явлениями депрессии психиатр назначил 28 больным Амитриптилин в дозе 25 мг 1–2 раза в сутки. С целью симптоматического лечения НАМ больным назначали АХС внутрь: Детрузитол в дозе 2 мг 2 раза в сутки, Дриптан – по 5 мг 2 раза в сутки, Спазмекс – по 5 мг 3 раза в сутки, Тропацин – по 3 мг 2 раза в сутки. В табл. 2 представлено распределение больных по заболеваниям и получаемым препаратам. Такое разделение было принято нами в связи с предположительно различными механизмами формирования нейрогенной детрузорной гиперактивности при указанных заболеваниях: повреждении центров мочеиспускания как последствии нарушений мозгового кровообращения и дисциркуляторной энцефалопатии; нарушении проведения от центров мочеиспускания к нижним мочевым путям вследствие демиелинизации на фоне рассеянного склероза; нарушении биологических ритмов при болезни Паркинсона. Повторное обследование больных проводили через месяц от начала лечения.
При неэффективности лечения препараты отменяли. При хороших результатах терапию продолжали. Максимальные сроки наблюдения: 4 года непрерывного приема Детрузитола и 1,5 года приема Спазмекса. Хорошими результатами лечения считали регресс симптомов нижних мочевых путей на 2/3 (по шкале IPSS), отсутствие остаточной мочи, увеличение цистометрической емкости более чем на 50 мл, снижение частоты и увеличение амплитуды непроизвольных сокращений детрузора при контрольной цистометрии (по отношению к исходным данным).
Результаты
Амитриптилин
По результатам повторного обследования у больных, получавших монотерапию Амитриптилином, не наблюдалось облегчения симптомов нижних мочевых путей. В то же время у 9 пациентов отмечали сухость во рту, у 3 – запоры длительностью 2–5 дней, что потребовало смены препарата. Кардиотоксических осложнений не было. У 2 больных, перенесших нарушения мозгового кровообращения, на фоне приема Амитриптилина отмечено урежение недержания кала. У 1 пациента с рассеянным склерозом появилось до 150 мл остаточной мочи, что потребовало отмены препарата.
Детрузитол
Основной терапевтический эффект развивался к концу 2–й недели приема препарата. При оценке эффективности и переносимости хороший результат был получен у 53 больных рассеянным склерозом (65 %); 12 пациентов отказались от дальнейшего приема препарата из–за сухости во рту, у 5 появилась остаточная моча до 210 мл, у 2 отмечена тахикардия и у 10 – атонический запор.
Среди больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, хорошие результаты отмечены у 19 (79 %). Сухость во рту была зарегистрирована у 3 пациентов, у 1 имел место приступ недиагностированной закрытоугольной глаукомы. Один больной отказался от лечения, не назвав конкретной причины.
При болезни Паркинсона эффект Детрузитола был расценен как хороший у 12 больных (63 %). У 3 больных отмечалось появление остаточной мочи до 100 мл, у 2 – уменьшение слюнотечения, у 3 препарат был отменен в виду назначения им центральных холинолитиков по основному заболеванию и опасности взаимного потенцирования эффектов.
У больных с дисциркуляторной энцефалопатией Детрузитол оказался неэффективен, побочного действия не вызывал.
За период наблюдения 35 больных получали Детрузитол более 2,5 лет без потери эффекта.
Дриптан
Основной терапевтический эффект развивался к концу 2–й недели приема препарата. Хороший результат был получен у 12 (34 %) больных рассеянным склерозом; 17 (42 %) больных отказались от приема Дриптана из–за сухости во рту, 3 – вследствие запора и 1 пациент причину не объяснил; у 2 больных появилась остаточная моча до 300 мл.
Среди больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, хороший результат отмечен у 4 (80 %), сухость во рту и учащенное сердцебиение (в сочетании) – у 1 пациента.
При болезни Паркинсона эффект Дриптана был расценен как хороший у 3 больных (75 %), у 1 пациента отмечено уменьшение слюнотечения.
У больных с дисциркуляторной энцефалопатией Дриптан оказался неэффективен, побочного действия не вызывал.
Спазмекс
Основной терапевтический эффект развивался в начале 2–й недели приема. Хороший результат отмечен у 52 (83 %) больных рассеянным склерозом; у 10 пациентов в связи с появлением остаточной мочи препарат отменили, у 12 наблюдалась сухость во рту, у 5 имели место запоры по 3–5 дней. У 6 больных отмечалось сочетание таких побочных эффектов, как появление остаточной мочи и запоры. При отмене Спазмекса побочные явления разрешались в течение 2–7 дней.
Среди 27 больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, хорошие результаты при лечении Спазмексом были отмечены в 93 % случаев; сухость во рту наблюдалась у 2 пациентов. У 14 больных со спастическим запором и у 3 пациентов с недержанием кала было отмечено восстановление нормального ритма дефекации.
При болезни Паркинсона эффект от приема Спазмекса был расценен как хороший у 11 больных (84 %); у 13 пациентов отмечено уменьшение слюнотечения.
У больных с дисциркуляторной энцефалопатией Спазмекс оказался неэффективен.
Тропацин
Основной терапевтический эффект развивался к концу 3–й недели приема. Хороший результат был отмечен у 18 (86 %) больных рассеянным склерозом; у 4 пациентов наблюдалась сухость во рту, у 1 – запоры по 2–4 дня. При отмене препарата побочные явления разрешались в течение 1–5 дней.
У 6 (60 %) больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, при применении Тропацина были получены хорошие результаты. При болезни Паркинсона эффект препарата был расценен как хороший у 4 пациентов (80 %). Отмечено уменьшение тремора у 2 больных.
У больных с дисциркуляторной энцефалопатией Тропацин оказался неэффективен.
В табл. 3 перечислены основные побочные эффекты АХС (в т. ч. и позитивные), выявленные при повторном обследовании больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью.
Следует отметить, что больные, у которых на фоне приема АХС облегчались симптомы нижних мочевых путей, продолжали самостоятельно соблюдать врачебные назначения. Максимальную длительность приема (4 года) зарегистрировали у 6 больных, получавших Детрузитол в дозе 4 мг/сут без нежелательных побочных эффектов и снижения эффективности лечения. Появление побочных эффектов, как правило, приводило к самовольному прекращению лечения. Знаменательно, что в ряде случаев причиной отказа от дальнейшего лечения послужило хорошее самочувствие больных (однако через 2–3 недели после отмены препарата большинство пациентов отмечали ухудшение симптомов нижних мочевых путей).
Очень важно, что неэффективность одного АХС у конкретного пациента не исключает возможности использования другого АХС. Так, у нас имеются наблюдения, когда у 13 больных рассеянным склерозом в виду отсутствия терапевтического эффекта Дриптана этот препарат был заменен Детрузитолом с положительным эффектом. А при неэффективности Спазмекса у 6 больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, выраженный лечебный эффект был достигнут при переходе на Дриптан. Отсюда следует, что существует индивидуальная чувствительность к разным АХС.
Заключение
Терапия нейрогенных НАМ с помощью АХС таит в себе потенциальный риск нежелательных побочных эффектов. Такие побочные эффекты, как появление остаточной мочи, декомпенсация глаукомы, тахиаритмия, сухость во рту и атония кишечника существенно снижают эффективность лечебных мероприятий, ухудшают качество жизни больных и уменьшают их приверженность лечению. Другие побочные эффекты – купирование спастических запоров у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, уменьшение гиперсаливации, наблюдающейся при болезни Паркинсона, и купирование недержания кала при рассеянном склерозе – позволяют назначать эти препараты по новым показаниям, что может обеспечить коррекцию иных, не урологических, проявлений этих неврологических заболеваний.
Неэффективность Амитриптилина при коррекции симптомов нижних мочевых путей на фоне неврологических заболеваний, по–видимому, обусловлена влиянием преимущественно на центральные нейромедиаторные процессы и слабым периферическим эффектом, особенно в условиях органического поражения центров мочеиспускания в головном мозге при нарушениях мозгового кровообращения и при нарушении проведения нервных импульсов при рассеянном склерозе. Эффективность Тропацина, вероятно, обусловлена многообразием механизмов действия этого АХС, и он может быть рекомендован как безопасный и эффективный препарат для лечения нейрогенных НАМ. Неэффективность АХС в лечении НАМ у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, по–видимому, указывает на незначительную роль парасимпатического отдела нервной системы в патогенезе урологических нарушений у таких больных.
Нельзя исключить роль симпатических влияний на функцию нижних мочевых путей. Поэтому, по нашему мнению, необходимы дальнейшие исследования в этой области, в т. ч. изучение препаратов других фармакологических групп (a1–адреноблокаторов, имипрамина). Многостороннее обследование, включающее уродинамическое исследование, определение остаточной мочи, ЭКГ, определение глазного давления и характера стула, до назначения АХС поможет подобрать наиболее эффективное и безопасное лечение для каждого конкретного неврологического больного.
