XX век ознаменован прогрессивными изменениями в лечении эпилепсии: в настоящее время полное выздоровление или уменьшение частоты приступов более чем наполовину достигается в 70 % случаев [1, 2]. Это стало возможным благодаря успехам фармакологии (создание эффективных антиэпилептических препаратов – АЭП), разработке новых подходов к терапии эпилепсии в связи с созданием современной классификации болезни и целому ряду достижений научно-технического прогресса (внедрение методов нейровизуализации, видео-ЭЭГ-моноторинга, фармакомониторинга в клиническую практику).
Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимости длительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приема АЭП. Как и все эффективные лекарственные средства, АЭП не лишены побочных эффектов: возможно негативное влияние как на нервную систему и психическую сферу, включая когнитивные функции, так и на внутренние органы; кроме того, с течением времени антиконвульсанты могут изменять клиническую картину и электрофизиологические показатели самой эпилепсии, т. е. обусловливать ее эволюцию. В отличие от побочных эффектов, связанных с прямым фармакологическим действием препарата, осложнения медикаментозной терапии могут характеризоваться включением новых патогенетических звеньев развития болезненного процесса, собственными законами течения, требовать проведения интенсивной терапии и полной отмены препарата [3].
Частота побочных эффектов и осложнений антиэпилептической терапии остается высокой и составляет 7–25 %, по данным разных авторов (Вайнтруб М.Я., 1999; Мухин К.Ю., 1997; Зенков Л.Р., 2001). При развитии тяжелых осложнений возникает необходимость отказаться от приема препарата (даже если он эффективен в отношении контроля приступов) и измененить схему терапии. Медикаментозные осложнения могут отрицательно сказываться на социальной и семейной адаптации пациентов, иногда даже в большей мере, чем само заболевание. При выборе препарата врач должен стремиться к балансу частоты приступов и выраженности побочных эффектов у каждого конкретного пациента. Рациональная антиэпилептическая терапия должна способствовать улучшению качества жизни пациента и его социальной адаптации.
АЭП условно разделяют на группы или “поколения” в зависимости от времени их создания. К I поколению относят бромиды, барбитураты (фенобарбитал, примидон, бензонал), бензодиазепины (клоназепам, диазепам, нитразепам), гидантоины (фенитоин), ко II – сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин, группу производных вальпроевой кислоты, бензодиазепины (лоразепам, клобазам) и к III (“новые и новейшие”) – ламотриджин, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, леветирацетам, зонизамид.
Условно принято считать, что вектор нарастания негативных влияний направлен от препаратов последнего поколения к “старым” антиконвульсантам. Это связано с тем, что конкурентоспособность новых АЭП базируется на принципах высоких стандартов эффективности и безопасности. Однако и для них это не всегда удается достичь. Эффективность антиконвульсантов обеспечивается в результате комплексного механизма действия на различные звенья эпилептогенеза. Однако характер побочных реакций в некоторой степени определяется также механизмами действия препарата [1]. Побочные эффекты и осложнения АЭП разделяют на реакции идиосинкразии, дозозависимые и хронические.
Реакции идиосинкразии являются следствием индивидуальной непереносимости химического субстрата препарата или его компонентов. Дозозависимые реакции обусловлены индивидуально высокой дозой препарата и его токсической концентрацией в крови; хронические побочные эффекты и осложнения возникают при длительном приеме антиконвульсантов.
Идиосинкразия обычно возникает в течение первых 3 месяцев (чаще первых недель) от начала приема препарата (Wyllie Е., 1993). К реакциям этого типа относятся агранулоцитоз, синдромы Стивенса–Джонсона и Лайэлла, синдром гиперчувствительности, апластическая анемия, токсический гепатит и панкреатит, сывороточная болезнь, аллергическая сыпь. В большинстве случаев реакции идиосинкразии (за исключением умеренно выраженной кожной сыпи без вовлечения слизистых оболочек и изменения общего состояния пациента) крайне тяжелы (нередко угрожают жизни) и требуют немедленной отмены препарата. Реакции идиосинкразии обычно возникают внезапно и их появление невозможно предсказать. Однако пациенты с отягощенным аллергоанамнезом, у которых (а также у их ближайших родственников) в прошлом возникали тяжелые аллергические реакции на прием каких-либо лекарственных препаратов, представляют собой группу риска по развитию аллергических осложнений.
Дозозависимые побочные эффекты могут проявляться в разные сроки применения АЭП и встречаются значительно чаще, чем реакции идиосинкразии (Wyllie Е., 1993). Уменьшению выраженности дозозависимых побочных эффектов способствует уменьшение дозы препарата и применение лекарственных форм с замедленным высвобождением (Депакин Хроно, Финлепсин ретард). Дозозависимые побочные эффекты могут быть стойкими и транзиторными. В последнем случае они возникают в начале терапии или после увеличения дозы. Во многих случаях транзиторные дозозависимые побочные эффекты по времени их развития в течение суток связаны с достижением максимальной концентрации препарата в плазме [8]. К наиболее частым дозозависимым побочным эффектам АЭП можно отнести нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе и др.) и нервной системы (атаксия, диплопия, тремор, сонливость и др.).
К побочным эффектам, возникающим при длительном приеме АЭП (хронические побочные эффекты), относятся гиперплазия десен (дифенин), повышение или снижение массы тела и др. В большинстве случаев отмена препарата приводит к обратному развитию или уменьшению отдаленных побочных эффектов терапии.
Некоторые побочные реакции, возникающие при приеме АЭП, связаны с влиянием препаратов на ферменты печени (индукция или ингибирование). Феномен индукции микросомальных ферментов печени (цитохром Р450) характерен для фенобарбитала, примидона, карбамазенина и фенитоина. Индукторы ферментов могут ускорять выведение назначаемых одновременно с ними препаратов, включая и другие АЭП [1, 2, 4]. Кроме того, для карбамазепина характерен феномен аутоиндукции (препарат активирует ферменты печени, участвующие в его метаболизме) [2]. Стабильный уровень аутоиндукции достигается через 3–4 недели терапии, при этом период полувыведения уменьшается с 11–30 до 5–14 ч, а частота побочных эффектов снижается от 15 до 7 % [8]. Дальнейшее увеличение дозы препарата часто возможно без возобновления нежелательных побочных реакций [8]. Ингибирующее действие на ферменты печени оказывает вальпроевая кислота. При совместном применении некоторых АЭП (например, карбамазепина, ламотриджина и особенно фенитоина) и вальпроевой кислоты повышается концентрация этих препаратов в крови, что может сопровождаться развитием токсических побочных реакций [1, 2]. Топирамат не оказывает индуцирующего или ингибирующего действия на ферменты печени, что, без сомнения, является важным достоинством препарата.
Побочные эффекты и осложнения АЭП целесообразно рассматривать в зависимости от влияния на системы органов.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, негативное влияние на функцию печени и поджелудочной железы
Желудочно-кишечные расстройства относятся к наиболее распространенным побочным эффектам АЭП. Они зарегистрированы при приеме:
- карбамазепина (чаще встречаются тошнота, рвота, реже наблюдаются запоры и анорексия, в крайне редких случаях возникают язвенный колит и холангит) [1, 8], этосуксимида (наблюдаются у 15–25 % детей и включают тошноту, дискомфорт в животе, анорексию, рвоту, диарею и икоту);
- барбитуратов, ламотриджина (возможны диарея, тошнота, боль в животе и запоры; рвота отмечена у 1,8 % детей, чаще при высокой дозе препарата);
- фелбамата [26];
- вальпроевой кислоты (25 % пациентов).
Применение вальпроатов с кишечно-растворимой оболочкой (Энтерик) и прием препаратов во время или после еды позволяют смягчить эти симптомы (Perucca Е., 2002). Желудочно-кишечные расстройства, как правило, ослабевают на фоне симптоматической терапии (гепатопротекторы, препараты, улучшающие моторику кишечника, антацидные средства).
Вальпроаты могут вызывать бессимптомное повышение уровня ферментов печени в 1,5–2 раза у 30–50 % больных, что может являться дозозависимым обратимым состоянием и наблюдаться в инициальном периоде терапии, а также при их назначении в сочетании с фенобарбиталом или фенитоином. В таких случаях целесообразно проводить курсы гепатопротекторной терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени следует отличать от развития лекарственного гепатита с явлениями печеночной недостаточности.
Токсический гепатит относится к реакциям идиосинкразии, развивается в течение нескольких месяцев от начала терапии и характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью. Риск развития этого редкого и опасного осложнения выше у детей до 2–3 лет, особенно в условиях политерапии (у 1 из 500 при политерапии; при монотерапии – у 1 из 7000 детей в возрасте до 2 лет и 1 из 37 тыс. взрослых) [13, Perucca Е., 2002], у пациентов с метаболическими нарушениями, заболеваниями печени в семейном анамнезе и при одновременном применении салицилатов (аспирин) [4].
Отмена вальпроатов и симптоматическая терапия в некоторых случаях не предупреждают прогрессирование печеночной недостаточности. Клинические проявления включают тошноту, рвоту, иногда в сочетании с отеками и желтухой; ранними признаками могут быть боли в животе, учащение приступов, неврологические симптомы (атаксия, астериксис, сонливость). Больные и их родственники должны быть проинформированы о проявлениях первых симптомов печеночной недостаточности, а при их появлении немедленно обратиться к врачу. Для снижения риска гепатопатии в первые 6 месяцев терапии необходимо регулярно контролировать уровень энзимов печени, билирубина, протромбина [13]. Рекомендуется прекращать лечение вальпроевой кислотой при превышении уровня ферментов печени в 3 раза.
Фенитоин также может вызывать гепатит (с летальным исходом в 15 % случаев). Фелбамат, положительно зарекомендовавший себя в терапии резистентных форм эпилепсии, включая синдром Леннокса–Гасто, способен вызывать тяжелые реакции идиосинкразии, включая токсический гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), что сделало его препаратом резерва [26]. В редких случаях возможно развитие гепатотоксического эффекта при приеме карбамазепина в высоких дозах [8, 23].
К числу серьезных и крайне редких осложнений при приеме вальпроевой кислоты (1/40 000) или карбамазепина относится панкреатит, поэтому нарушение функции поджелудочной железы является противопоказанием к на-значению этих препаратов. Развитие панкреатита наблюдалось через не-сколько месяцев терапии. Тошнота, рвота и анорексия могут быть первыми признаками этого заболевания. В случае возникновения симптомов острого живота для выбора тактики лечения рекомендуется определять уровень амилазы в сыворотке крови и выполнять УЗИ поджелудочной железы [13].
Гематологические побочные реакции
Выраженным гематотоксическим действием обладает фелбамат – препарат может вызвать апластичекую анемию с летальным исходом. К факторам риска ее возникновения относят: возраст старше 17 лет, женский пол, комбинированную терапию, включая не только АЭП, но и препараты других групп, аллергические реакции при приеме АЭП, иммунологические нарушения и заболевания крови в анамнезе [26]. Карбамазепин [8], вальпроевая кислота и этосуксимид также могут (правда, крайне редко) вызывать апластическую анемию. Фенитоин, карбамазепин (1/600 000) и этосуксимид крайне редко вызвают агранулоцитоз [8]. При лечении фенобарбиталом, примидоном и фенитоином может развиться мегалобластическая анемия.
Все АЭП могут вызывать лейкопению, чаще при политерапии. Довольно часто (у 10–20 % детей) на фоне лечения карбамазепином возникают транзиторная лейкопения и нейтропения (от 2000 до 4000/мм3), которые, по всей вероятности, не зависят от уровня препарата в плазме; только в 2 % случаев регистрируется длительная, стойкая, непрогрессирующая лейкопения [8].
Тромбоцитопения возможна при приеме карбамазепина (как правило, она не тяжелая и транзиторная; отмена препарата требуется в редких случаях при развитии стойкой и тяжелой тромбоцитопении), фенитоина, наиболее часто – вальпроевой кислоты. Последняя может также оказывать ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов, вызывать уменьшение содержания фибриногена в крови и/или VIII фактора свертывания крови, увеличение времени кровотечения, частичного тромбопластинового и протромбинового времени. Эти изменения чаще имеют субклинический характер, но могут приводить к повышению кровоточивости, появлению петехиальной сыпи, экхимозов и гематом. При небольшой тромбоцитопении возможно продолжение приема вальпроатов под контролем анализа крови [33].
Целесообразно назначать фолиевую кислоту как стимулятор гемопоэза в средней терапевтической дозе; при ее неэффективности показано уменьшение дозы вальпроата. Такие провоцирующие факторы, как инфекции и прием некоторых препаратов (антиагреганты, например, аспирин), могут усугубить имеющиеся нарушения и привести к декомпенсации видимого клинического благополучия. Поскольку прием вальпроатов может привести к повышению объема интраоперационной кровопотери, в предоперационном периоде необходимо проводить коагулограмму и определять содержание тромбоцитов в крови (Chambers H.G. и соавт., 1999).
Побочные реакции и осложнения со стороны кожи, ее придатков и слизистых оболочек
Кожные сыпи наиболее часто наблюдаются при применении карбамазепина (5–15 %; Elphik и соавт., 1988) и ламотриджина, реже – при назначении фенитоина (4 %), фенобарбитала, примидона, этосуксимида, фелбамата, бензодиазепинов, наиболее редко – на фоне приема вальпроевой кислоты (1 %) и практически не характерны (как и другие реакции идиосинкразии) для топирамата. Риск появления сыпи при назначении карбамазепина и ламотриджина может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низких доз и наращивать дозу медленно. При назначении ламотриджина риск развития кожных высыпаний повышается при применении препарата в детском возрасте и в высоких дозировках, при комбинированной терапии с вальпроевой кислотой и при быстром наращивании дозы. При появлении пятнисто-папулезной сыпи препарат нужно отменить.
Окскарбазепин вызывает кожные высыпания реже, чем карбамазепин, но около 25–30 % детей с повышенной чувствительностью к карбамазепину также плохо переносят окскарбазепин.
Наиболее редкими, но потенциально опасными осложнениями являются синдром Стивенса–Джонсона (большая мультиформная экссудативная эритема) и его крайнее проявление – токсический эпидермальный некролиз или синдром Лайэлла. Синдром Стивена–Джонсона зарегистрирован при приеме ламотриджина, фенитоина, карбамазепина и вальпроевой кислоты (крайне редко). Как правило, это осложнение развивается в течение 2–3 недель после начала приема АЭП [22]. В этот период необходимо тщательно наблюдать за пациентом. Обязательная отмена препарата при появлении даже незначительно выраженной сыпи связана с вероятностью ее трансформации в синдром Стивена–Джонсона. Латентный период для развития этого синдрома при применение АЭП может быть различным: 17 дней (пределы колебания 20–34 дня) для фенитоина, 18 (14–22 дней) – для ламотриджина, 16,5 (12,5–27 дней) – для карбамазепина [22] и более чем 365 (276–365 дней) – для вальпроевой кислоты.
Лекарственно индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) – редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулезную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетание с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и др. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко) [24]. Синдром гиперчувствительности может развиться через несколько недель приема АЭП и сопровождается пролиферацией моноцитов периферической крови в ответ на введение препарата (Brown K.L. и соавт., 1999). Описаны семейные случаи этого синдрома (Edwards S.G. и соавт., 1999).
Гиперплазия десен, в определенной степени зависящая от дозы, наблюдается у 25 % больных, получавших фенитоин [1, 4]. Выпадение волос (алопеция) возможно при применении вальпроевой кислоты (у 12 % больных; Gollnick H. и соавт., 1990; Fatemi S.H. и соавт., 1995), карбамазепина (не более 6 %) [8] и фенитоина [12]. АЭП могут способствовать преждевременной гибели волосяных фолликулов (телогеновое выпадение волос); алопеция становится заметной через 2–4 месяца (через 6–16 недель) на фоне приема препарата.
Лекарственная алопеция обратима. Выпадение волос становится менее выраженным при применении местного лечения – шампуни на основе плаценты и трав (крапива, корень лопуха и др.), уменьшается после снижения дозы и самопроизвольно прекращается через 8–12 месяцев терапии. Вырастающие вновь волосы могут быть более кудрявыми, чем прежде, иногда они несколько отличаются по цвету [6]. При выраженной алопеции и неэффективности симптоматических мероприятий рекомендуют уменьшать дозу АЭП.
С приемом АЭП может быть связан и избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз), что наиболее часто наблюдается при приеме фенитоина (у 9 % пациентов; Gollnick H. и соавт., 1990).
Коллагенозы
Это казуистически редкие осложнения АЭП. Волчаночно-подобный синдром может развиться на фоне приема фенитоина, этосуксимида, карбамазепина и ламотриджина [8, 18]. Echaniz Laguna A. и соавт. [18] рекомендуют определять волчаночный фактор всем пациентам, получающим ламотриджин в сочетание с вальпроатами.
Поражение дыхательной системы
При приеме карбамазепина может развиться острая интерстиальная пневмония аллергического происхождения (Schmidt M. и Brugger E., 1980), что является крайне редким проявлением непереносимости препарата. Лекарственные средства бензодиазепинового ряда могут вызывать дыхательные нарушения (в виде уменьшения частоты дыхания, эпизодов апноэ; в некоторых случаях необходимо проводить искусственную вентиляцию легких) при парентеральном или ректальном применении (для лечения эпилептического статуса или купирования судорожного приступа). Риск дыхательных нарушений возрастает при многократном введении бензодиазепинов. Кроме того, возможна гиперпродукция бронхиального секрета (бронхорея) при длительном пероральном применении бензодиазепинов, что у соматически ослабленных больных может осложняться развитием хронического бронхита и пневмонии (Kriel R.L., 2000; Norris E., и соавт., 1999; Stewerd W.A, 2002).
Поражение сердечно-сосудистой системы
Существует незначительный риск развития дисфункции сердечно-сосудистой системы на фоне приема карбамазепина: возможны нарушение сердечной проводимости, артериальная гипертензия и застойная сердечная недостаточность [8]. Риск подобных осложнений выше у лиц со слабостью синусового узла (Durelli и соавт., 1985), пожилых пациентов (Kasarkis и соавт., 1992), детей с туберозным склерозом и рабдомиомой. Другие АЭП, как правило, не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.
Нарушение функции почек
АЭП крайне редко вызывают изолированное поражение почек при применении терапевтических доз; почечная патология может входить в структуру полиорганного поражения (чаще по механизму идиосинкразии). Нефрит (остро развившийся) может быть компонентом синдрома гиперчувствительности, что крайне редко встречается при приеме препаратов фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроевой кислоты и окскарбазепина (Pastor-Milan E., 2003).
Имеются отдельные описания задержки мочи при приеме карбамазепина (Steiner и Birmanns, 1993), однако в целом нарушения со стороны почек, связанные с приемом этого АЭП, встречаются крайне редко. Они не дозозависимые и могут возникать в любое время в процессе терапии [8], в т. ч. через не-сколько недель после введения препарата (Eijgenraam J.W., 1997). Во многих случаях эти нарушения претерпевают обратное развитие при отмене АЭП (Lambert M. и Fournier A., 1992); иногда необходима гормональная терапия. Лечение ламотриджином и карбамазепином (Hegbrant J. и соавт., 1993) может осложниться развитием почечной недостаточности.
Нефролитиаз развивается у 1–1,5 % пациентов, получающих топирамат [29], чаще у больных мужского пола. Многие больные не нуждаются в хирургическом лечении в связи с аутоэкскрецией микролитов или эффективностью лизирующих препаратов, в отдельных случаях проводится литотрипсия [28]. Риск повышен при указании на мочекаменную болезнь в семейном анамнезе (группа риска) и у больных, принимающих препараты, способствующие нефролитиазу. Образование камней связывают со способностью препарата тормозить активность карбоангидразы (Калинин В.В., 2002). В целях профилактики рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать приема ингибиторов кальция, в частности ацетазоламида [29].
Влияние на костно-мышечную систему
Tjellesen и соавт. (1983) сообщают о карбамазепининдуцированном изменении метаболизма витамина D, что, по мнению Hoikka и соавт. (1984), может вызывать остеомаляцию, хотя сообщений о клинически выраженных нарушениях со стороны костной структуры нет. Sheth и соавт. (1995) сообщают о том, что вальпроаты способны снижать плотность костей [8].
Эндокринные нарушения
Увеличение массы тела наиболее часто ассоциируется с приемом препаратов вальпроевой кислоты (14 %), но также отмечается на фоне терапии вигабатрином (4,5–11 %; Guberman A. и Bruni J., 2000), карбамазепином (5 %) и габапентином. Прибавка в весе может стать причиной отмены препарата, особенно у девочек-подростков, однако при высокой эффективности антиконвульсантов необходимо продолжать терапию на фоне диеты и приема препаратов, улучшающих работу печени и желудочно-кишечного тракта. Выраженность нейроэндокринных нарушений при приеме вальпроатов нарастает постепенно, в течение первых 1–6 месяцев терапии, после чего состояние стабилизуется [4].
Наиболее подвержены ожирению пациенты с исходно повышенной массой тела, со склонностью к конституциональному ожирению, а также лица женского пола [25]. Demir E. и Aysun S. [9] предполагают, что ожирение может быть обусловлено повышением уровня инсулина плазмы, вероятно, за счет возрастания аппетита.
Снижение массы тела отмечается при приеме фелбамата (4 %) и является одним из основных отдаленных эффектов топирамата, возникающим примерно у 17 % больных [30], преимущественно с избыточной массой тела (ИМТ Ћ 30; Sharief M. и Vitari C., 1996). Снижение массы тела составляет обычно 1,6–6,5 кг (Reife и соавт., 2000), не вызывает ухудшения самочувствия пациентов и предположительно связано с блокирующим эффектом препарата на фермент карбоангидразу, в результате чего уменьшается подкожная жировая клетчатка. Данный эффект чаще возникает при применении высоких доз АЭП, в процессе терапии снижение массы тела принимает характер плато (Калинин В.В., 2002). У 5 % пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты, также регистрировалось снижение массы тела вследствие развития анорексии. Прием ламотриджина ассоциируется со “стабильной массой тела” [10].
Некоторые авторы отмечают, что препараты вальпроевой кислоты могут вызвать поликистоз яичников, особенно в тех случаях, когда лечение начинается до 20 лет. Об этом необходимо помнить лечащему врачу, который должен проводить мониторинг соматического состояния пациентки, исследуя гормональный профиль и проводя ультразвуковое исследование яичников [13, 14]. При приеме вальпроатов возможно нарушение менструального цикла (олиго- и аменорея; Isojarvi J.I. и Tapanainen J.S., 2000).
Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и вальпроаты, по данным ряда авторов (Eiris Punal J. и соавт., 1999), могут вызывать снижение уровня некоторых гормонов щитовидной железы (циркулирующий тироксин, свободный трийодтиронин и тироксин) и подъем концентрации ТСГ [8]. Эти изменения, вероятно, связаны с усилением метаболизма гормонов. Однако клинически выраженный гипотиреоз наблюдается редко (Byrne R. и соавт., 1984). Yueksel и соавт. (1993) указывают на целесообразность определять уровень гормонов щитовидной железы в процессе терапии карбамазепином, но терапевтическое вмешательство при отсутствии клинических проявлений дисфункции щитовидной железы не показано.
Фенитоин может угнетать высвобождение антидиуретического гормона (АДГ). Гипонатриемия представляет собой достаточно редкий дозозависимый эффект карбамазепина и его аналога окскарбазепина, может сочетаться с задержкой жидкости (Leiba и соавт., 1975) и служить причиной нарушений со стороны ЦНС, включая тошноту, летаргию и головокружение. Риск гипонатриемии повышается с возрастом пациентов [8], а также если первоначальный уровень натрия в плазме относительно низок (Yassa и соавт., 1988). В этой связи измерять уровень натрия в плазме целесообразно перед началом терапии карбамазепином. Этот АЭП может усиливать высвобождение АДГ и повышать чувствительность почек к антидиуретическому гормону. Есть сообщения о редких случаях развития неадекватной секреции АДГ на фоне терапии карбамазепином (1–2 %) [8]. Пациентам не следует употреблять избыточное количество жидкости на фоне терапии карбамазепином.
В некоторых случаях терапия вальпроатом натрия может осложняться снижением концентрации карнитина, иногда в сочетании с его истинным дефицитом, особенно у детей с неврологическими нарушениями, находящихся на политерапии. В этих случаях показана заместительная терапия карнитином (Verrotti A. и соавт., 1999).
Прием вальпроатов может вызывать гипераммониемию (у 1 % детей), не связанную с нарушением функции печени. Гипераммониемия и сопутствующий дефицит карнитина относятся к транзиторным и обратимым побочным реакциям. На фоне высокой гипераммониемии описано развитие обратимой энцефалопатии (появление летаргии, ступора, ригидности, астериксиса, изменений на ЭЭГ в виде трифазных волн с частотой 1–2 Гц) через несколько дней после введения вальпроатов (Nadkarni M.A., 1999). Их отмена приводила к редукции гипераммониемии в течение 2–3 дней и нормализации состояния пациентов.
При приеме вальпроатов, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина возможно повышение уровня гомоцистеина, снижение концентрации фолатов и витамина В6 в плазме (Tamura T. и соавт., 2000; Verrotti A. и соавт., 1999). Считается, что эти факторы в дальнейшем могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, однако в настоящее время это не доказано. При проведении антиэпилептической терапии целесообразно проводить заместительную терапию фолатами.
Нейропсихические расстройства
Большинство АЭП могут неблагоприятно влиять на функции ЦНС. Наиболее нейротоксичными препаратами считаются барбитураты, гидантоины и бензодиазепины. По данным Harbord M.G. [16], когнитивные и поведенческие нарушения в 3 раза чаще возникают у детей с предшествующими интеллектуальными нарушениями. Считается, что наибольший риск их развития существует при приеме препаратов, усиливающих ГАМК-ергическое торможение. В этом отношении уникален топирамат, сочетающий в себе, с одной стороны, ГАМК-ергический седативный механизм, а с другой – антиглутаматергический эффект активации, что объясняет некоторое “когнитивное замедление” и сонливость на этапе наращивания его суточной дозы (1–2 месяца), нивелирующиеся у большинства пациентов на этапе ее стабилизации [28].
Фенобарбитал чаще, чем фенитоин, карбамазепин или вальпроевая кислота, вызывает нарушения поведения. Прием фенобарбитала часто приводит к снижению успеваемости в школе и интеллектуально-мнестическим нарушениям [36]. Частота поведенческих нарушений при приеме барбитуратов составляет 20–40 % и может достигать 60 % у детей с задержкой развития [16]. Факторами риска являются: органическое поражение головного мозга, сложные парциальные приступы, височная и лобная формы эпилепсии. Барбитураты могут вызвать агрессию, аутоагрессию, симптомы депрессии, гиперактивность, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (у 18–40 % детей), раздражительность, нарушение сна, приступы гнева, оппозиционное поведение, отказ от выполнения врачебных назначений [11, 16]. В связи с этим Международная противоэпилептическая лига рекомендовала значительно сузить показания к применению барбитуратов, особенно в детской эпилептологии [27, 31, 32].
Агрессивность описана у детей, получавших вигабатрин, вальпроевую кислоту, этосуксимид и габапентин. В обзоре Levinsohn P.M. [19] отмечено, что наиболее частыми побочными эффектами топирамата со стороны нервной системы являются нарушения концентрации внимания, дисмнестический синдром, изменения поведения. Многие из когнитивных расстройств при применении топирамата имеют дозозависимый характер и наиболее часто возникают при политерапии.
Одним из побочных эффектов АЭП являются гиперкинезы. Тремор наиболее часто возникает при приеме вальпроевой кислоты (у 10 % всех пациентов и у 15 % детей) [1, 4, 6]; у 6–45 % больных он, по данным Perucca E. и соавт., (2002), может быть дозозависимым. Тремор зарегистрирован у 14 % детей, получавших фенитоин [38], у 1 % – принимавших карбамазепин, у 9 % взрослых, леченных тиагабином и 12,5 % – габапентином, возможен при приеме ламотриджина [21].
Астериксис (“порхающий” тремор) может развиваться при лечении карбамазепином и вальпроевой кислотой. Хореоатоз описан у 2 % детей, получавших фенитоин, дистония – у 1 % детей, леченных карбамазепином [34]. Карбамазепин может также спровоцировать появление хореи, тиков и миоклоний [8]. Ламотриджин способен вызывать тремор, тики (моторные и голосовые) [20], миоклонии.
Седативный эффект наблюдается в начале лечения фенобарбиталом, примидоном, карбамазепином (11 %) [8], этосуксимидом (13 %), вальпроатами (2 %), фенитоином, ламотриджином. Вигабатрин вызывает седативный эффект у 9 %, а в сочетании с вальпроевой кислотой – у 10 % детей [34]. При лечении фелбаматом у 6 % детей наблюдалась сонливость, у 5 % – бессонница.
Головная боль, сонливость и седация отмечались при назначении окскарбазепина (Barcs и соавт., 2000). При назначении фелбамата отмечены головная боль, головокружение, сонливость, нарушение поведения, депрессии [26]. Головные боли регистрировались у 14 % детей, получавших этосуксимид, у 10–15 % пациентов при приеме карбамазепина, а также у 1 % детей, леченных ламотрижином (дозозависимый эффект). Назначение тиагабина может приводить к возникновению головокружения, астении, невротических реакций, трудностей концентрации внимания, “замедлению мышления”, депрессии, речевым нарушениям, вплоть до “немоты”. Многие из описанных эффектов являются транзиторными и дозозависимыми, (Leppik L.E. и соавт., 1999).
Наиболее часто встречаемые побочные эффекты леветирацетама связаны с нарушениями центральной нервной системы, включая психические расстройства. Самые частые из них – сонливость, астения, головокружение, головная боль, нарушение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, невротические реакции, нарушение памяти и внимания, “замедление мышления”, депрессии (Biton V., 2002). При назначении габапентина отмечаются нарушения поведения, сна, головная боль, а вигабатрина – дисфория и депрессия (Trimble M., 2002).
Диплопия отмечается в основном при применении карбамазепина (3–5 %) [34] и является транзиторным дозозависимым эффектом, также может возникать при назначении окскарбазепина и габапентина, при использовании комбинации ламотриджина с карбамазепином или окскарбазепином.
Атаксия появляется на фоне высокой концентрации в плазме многих АЭП. Транзиторная атаксия зарегистрирована в начале лечения фенобарбиталом, примидоном, карбамазепином (у 4 % детей) [34], она развилась у 6 % детей, получавших ламотриджин [34]. Особенно характерна атаксия при приеме фенитоина (служит маркером нарушения функции мозжечка и часто сочетается с тремором).
Нервозность зарегистрирована у 12 % детей, получавших этосуксимид, и 2 % пациентов, леченных фелбаматом. Раздражительность отмечена при применении бензодиазепиновых производных, фенобарбитала, вальпроевой кислоты, бензодиазепинов и габапентина.
При длительном приеме вальпроатов возможно развитие энуреза (Choonara I.A., 1985; Panayiotopoluos C.P., 1985).
Психоз как осложнение антиэпилептической терапии впервые зарегистрирован при приеме этосуксимида и в настоящее время наиболее часто встречается на фоне терапии вигабатрином. Особым вариантом эпилептических психозов является синдром насильственный нормализации (синдром Ландольта). Он включает развитие психоза на фоне спонтанно или медикаментозно вызванного подавления эпилептиформной активности на ЭЭГ в сочетание с прекращением эпилептических приступов (на его долю приходится около 8 % всех психозов при эпилепсии) [35, 37]. Развитие синдрома насильственной нормализации впервые было описано на фоне приема этосуксимида (Roger и соавт., 1968) при лечении абсансных форм эпилепсии.
Нарушения слуха и зрения
Имеются сообщения о крайне редко встречающемся нарушении слуха в процессе длительной терапии вальпроатами в средней терапевтической дозе (Agapito C. и соавт., 2000), в некоторых случаях имеющем обратимый характер. При приеме вигабатрина возможно негативное влияние на зрение в виде стойкого сужения его полей (до 20 % пациентов; Neuman W.D., 2002), которое, по мнению некоторых авторов, представляет собой не дозозависимый эффект, а реакцию идиосинкразии, и не прогрессирует при продолжении терапии (Best J.L. и Acheson J.F., 2004; Neuman W.D., 2002).
Решение об отмене антиконвульсанта в связи с появлением побочных эффектов должно основываться на соотношении эффективности препарата и тяжести побочных явлений. Частота выраженных побочных эффектов, потребовавших отмены АЭП, при приеме фенобарбитала составляет 22 %, что достоверно чаще, чем при лечении фенитоином (9 %), карбамазепином (4–11 %) и вальпроатами (5 %) [2]. Безусловным показанием к отмене АЭП, независимо от эффективности терапии, является развитие таких серьезных осложнений, как идиосинкразия, тяжелые поражения печени и поджелудочной железы, когнитивные расстройства, выраженные нарушения поведения. При появлении обратимых реакций типа алопеции, ожирения, дисменореи, транзиторных желудочно-кишечных расстройств, нарушений аппетита при высокой терапевтической эффективности антиконвульсантов их применение может быть продолжено [4, 36].
Резкая отмена АЭП в случае его эффективности недопустима, так как может привести к резкому учащению приступов. Для двух групп препаратов – бензодиазепиновых производных и барбитуратов – наиболее характерно развитие лекарственной зависимости, и отмена препарата должна быть очень длительной (в течение нескольких месяцев) и осторожной. Однако даже в этом случае возможно развитие синдрома отмены, который может включать раздражительность, нарушение сна, увеличение частоты приступов вплоть до развития эпилептического статуса, поведенческие нарушения [27].
Повышение частоты, изменение характера эпилептических приступов
В некоторых случаях АЭП могут вызывать учащение и утяжеление приступов, а также появление их новых видов (аггравация), что более характерно для препаратов, действующих на ГАМК-ергическую систему и натриевые каналы. Основным механизмом аггравации является развитие извращенного фармакодинамического эффекта. Наиболее высока вероятность аггравации у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов и при идиопатических генерализованных эпилепсиях: типичные абсансы учащаются при приеме карбамазепина, вигабатрина, тиагабина, габапентина, фенитоина, фенобарбитала; миоклонии – при назначении карбамазепина, фенитоина и ламотриджина (при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества и некоторых других формах миоклонических эпилепсий). При роландической эпилепсии аггравация при назначении карбамазепина может проявляться в виде негативного миоклонуса, атипичных абсансов, дроп-атак и развития электрического эпилептического статуса в фазу медленно-волнового сна. Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать различные типы приступов, имеющихся у пациента и возникающих в рамках определенной формы эпилепсии [15].
Карбамазепин может вызвать появление парциальных (моторных) приступов при лобной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации (наиболее велика опасность учащение приступов, если очаг эпилептической активности располагается на медиальной поверхности лобной доли). В этих случаях карбамазепин следует применять с осторожностью [5, 7].
Среди бензодиазепинов клоназепам в редких случаях может усиливать миоклонические и тонические приступы (особенно при синдроме Леннокса–Гасто). Учащение приступов при приеме леветирацетама наблюдалось у 12 % пациентов (Bird J.M. и Joseph Z.A., 2003). При приеме вальпроатов аггравация встречается редко [17], топирамат ассоциируется с низким потенциалом аггравации.
В случае аггравации необходимо снизить дозу препарата или отменить его. Если новые приступы по характеру первично генерализованные, следует заменить препарат, вызвавший учащение приступов, вальпроатом или использовать последний в качестве дополнительного антиконвульсанта.
Правила, позволяющие свести к минимуму побочные эффекты антиэпилептической терапии, включают начало лечения с монотерапии, назначение низких начальных доз препарата, постепенное повышение дозы, подбор индивидуальной поддерживающей дозы, в случае необходимости – переход на рациональную политерапию (с учетом спектра действия препаратов и их потенциальных побочных эффектов). Соблюдение этих правил позволяет снизить риск развития побочных эффектов.
В соответствии с международными стандартами лечение эпилепсии нужно начинать с монотерапии. Зачастую, у 70 % больных правильно подобранная монотерапия обеспечивает адекватный контроль приступов [2, 7]. Лечение начинается с препарата первого выбора при данной форме эпилепсии. При неэффективности выбранного препарата применяют альтернативную монотерапию, т. е. постепенно переходят на монотерапию другим АЭП. Необходимость в назначении политерапии возникает приблизительно в 30 % случаев.
Одним их основных требований международных стандартов ведения больных, страдающих эпилепсией, является определение концентрации АЭП в крови (фармакомониторинг) [2, 7]. Фармакомониторинг рекомендуется при применении фенитоина, карбамазепина, вальпроатов, этосуксимида и барбитуратов и особенно важен при появлении признаков интоксикации, неэффективности препарата в терапевтической дозе, заболеваниях печени и почек, беременности, у пациентов раннего и пожилого возраста, при применении фенитоина (препарат обладает нелинейной фармакодинамикой), политерапии (в связи со взаимным влиянием препаратов) [5]. Однако решающее значение имеет не концентрация АЭП в крови, а его переносимость (отсутствие побочных эффектов) и эффективность.
