Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].
В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.
В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.
Нейропсихические реакции
Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые (< 1/100) и редкие (< 1/1000). Наиболее частыми побочными реакциями всех противоэпилептических средств (антиконвульсантов) являются нарушения со стороны центральной нервной системы: седативный эффект, расстройства сна и координации движений, головокружение, когнитивные расстройства и др.
Старые препараты, особенно барбитураты, обладают выраженным седативным действием. Фенобарбитал лидирует среди антиконвульсантов по частоте развития поведенческих побочных реакций. Фенитоин чаще других препаратов вызывает двигательные расстройства [5].
Новые противэпилептические средства могут вызывать те же побочные реакции, однако в целом обладают менее выраженным седативным эффектом. Применение препаратов с ГАМКергическим механизмом действия (вигабатрин и тиагабин) сопряжено с достаточно высоким риском психических и поведенческих нарушений [5-7]. В клинических исследованиях психозы и депрессии при применении вигабатрина наблюдались достоверно чаще, чем в контрольных группах пациентов [7-9]. Нарушения поведения являлись одной из ведущих причин отмены вигабатрина. У детей, получавших вигабатрин и габапентин, отмечались приступы агрессивности [5, 10]. При лечении тиагабином и окскарабазепином могут развиваться депрессии [10]. Ламотриджин, напротив, обладает умеренной антидепрессивной активностью [11].
Нарушение концентрации внимания характерно для топирамата, тиагабина и зонисамида. Топирамат приводит к затруднению подбора слов, тиагабин – к афазии [12]. Расстройства мышления чаще наблюдаются при лечении тиагабином и зонисамидом. Последний вызывает ажитацию, раздражительность, нервозность и спутанность сознания [13]. Двигательные расстройства относительно часто развиваются при применении габапентина, типарамата и тиагабина. Характерным побочным эффектом леветирацема является астения [12, 14].
Центральные побочные эффекты обычно возникают на начальном этапе лечения, коррелируют с концентрацией препарата в крови и исчезают при уменьшении дозы или отмене препаратов [12]. У больных пожилого возраста они могут стать причиной падений и связанных с ними переломов костей и внутричерепных кровотечений [14]. Риск падений особенно высок при применении фенобарбитала и примидона [15]. Опыт применения новых противосудорожных средств у лиц пожилого возраста ограничен [14].
Некоторые противоэпилептические препараты могут приводить к обострению судорожного синдрома [16]. Предполагают, что усиление судорог обусловлено двумя механизмами: во-первых, проявлением интоксикации, во-вторых, непосредственным первичным побочным действием препарата в отношении специфического типа судорог [17]. В первом случае обычно помогает снижение доз или устранение полипрагмазии. Второй механизм, по-видимому, присущ карбамазепину, который наиболее часто среди всех антиконвульсантов вызывает обострение абсансов, атонических или миоклонических судорог у больных с генерализованными припадками [17]. Фенитоин и вигабатрин чаще приводят к утяжелению генерализованных судорог, а габапентин и тиагабин – миоклонических [5, 10, 17]. При применении тиагабина может наблюдаться бессудорожный эпилептический статус, однако на сегодняшний день факторы риска развития этого состояния не установлены [10, 18]. При внутривенном введении бензодиазепинов описано развитие тонических судорог [17].
К частым побочным эффектам ряда противоэпилептических препаратов относится тремор. В целом он развивается примерно у 10 % пациентов, получающих вальпроевую кислоту. У детей частота этого побочного эффекта составляет 15 % [5]. Тремор является дозозависимым и обратимым эффектом [19]. У пожилых больных диагноз вальпроат-ассоциированного тремора затруднен в связи с постепенным развитием симптоматики и сходством клинических проявлений с болезнью Паркинсона [20]. Тремор также часто вызывают топирамат, тиагабин, габапентин, карбамазепин и окскарбазепин [5, 12].
У пациентов, длительно получающих фенитоин, может развиться периферическая полинейропатия, преимущественно сенсорная [21]. У 15 % пациентов, получающих топирамат, развиваются парестезии конечностей [22]. Обычно эти симптомы не резко выражены и имеют транзиторный характер. Однако в некоторых случаях пациенты испытывают дискомфорт, приводящий к необходимости снижения дозы.
Противоэпилептические препараты могут вызывать разнообразные нарушения зрения. Диплопия наиболее характерна для карбамазепина, однако достаточно часто возникает и при использовании новых препаратов – окскарбазепина, топирамата, ламотриджина и габапентина [11, 22-25].
Серьезные нарушения зрения выявлены при применении вигабатрина. У 29-50 % пациентов под его влиянием происходит сужение полей зрения, сопровождающееся электрофизиологическими признаками дисфункции сетчатки [26, 27]. Данный побочный эффект может развиваться уже в первый месяц терапии. По мере увеличения продолжительности лечения риск его развития возрастает. Поражение носит необратимый или не полностью обратимый характер. В большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует, поэтому поражения сетчатки легко пропустить, если не проводить активный мониторинг зрения в период лечения. Вигабатрин может также вызвать снижение остроты зрения и нарушение цветового зрения.
Кожные, иммунологические и соединительнотканные реакции
Противоэпилептические средства, наряду с антибактериальными, наиболее часто вызывают кожные и иммунологические реакции. Большинство кожных реакций имеют доброкачественный характер, однако, в редких случаях, возможно и развитие тяжелых поражений. Доброкачественная кожная сыпь развивается у 7-12 % пациентов при приеме фенитоина, карбамазепина или ламотриджина [30-33]. Чаще она представляет собой кореподобные высыпания, возникающие через 2-8 недель после начала лечения.
Кожные высыпания часто наблюдаются также при применении фенобарбитала (10 %), примидона, фелбамата, этосуксимида, реже – вальпроевой кислоты, топирамата и габапентина [5, 12, 22]. Обычно сыпь имеет транзиторный характер. Однако с целью предупреждения ее прогрессирования и развития тяжелых кожных реакций при возникновении сыпи рекомендуется отменить препарат и, при необходимости, назначить антигистаминные средства. Высыпания проходят через 1-2 недели. При возобновлении лечения карбамазепином или ламотриджином, рецидивов сыпи обычно не наблюдается [22, 34]. При повторном назначении фенитоина высыпания имеют тенденцию к рецидивированию и более тяжелому течению [22]. Факторами риска кожной сыпи при применении ламотриджина является ранний детский возраст, быстрая титрация доз и комбинированное применение с вальпроевой кислотой [29, 33, 35].
Окскарбазепин вызывает появление сыпи реже, чем карбамазепин [36] и фентитоин [37], но чаще, чем вальпроевая кислота [38]. Между карбамазепином и окскарбазепином существует частичная перекрестная сенсибилизация. Сыпь при приеме окскарбазепина отмечается у 16-27 % больных с повышенной чувствительностью к карбамазепину [12].
Противоэпилептические препараты могут вызывать и другие виды кожных высыпаний – крапивницу, пурпуру, мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит [39]. К числу редких тяжелых осложнений относятся синдром Стивенс-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Чаще они наблюдались при применении антиконвульсантов на фоне легкой сыпи или повторном назначении препарата, вызывавшего сыпь [40]. Смертность при токсическом эпидермальном некролизе составляет около 30 % [40, 41].
Данные международного мониторинга побочных реакций свидетельствуют о значительном риске серьезных кожных поражений при лечении карбамазепином. По состоянию на февраль 1999 г. в мире было зарегистрировано 544 случая синдрома Стивенс-Джонсона и 168 случаев токсического эпидермального некролиза, связанных с применением карбамазепина [42]. Напротив, его активный метаболит окскарбазепин, по данным производителя (Novartis Pharmaceuticals Corp.) на 1 марта 2000 г., не вызвал ни одного случая синдрома Стивенс-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Аналогичные результаты были получены и в клинических исследованиях. Если в целом окскарбазепин не отличался от карбамазепина по частоте развития побочных реакций, то серьезные побочные реакции достоверно чаще наблюдались при применении карбамазепина [36]. Наряду с серьезными кожными реакциями, карбамазепин может вызывать тяжелые гематологические осложнения и синдром гиперчувствительности, имеет высокий потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий, в связи с чем в настоящее время поднимается вопрос о целесообразности его применения для лечения невралгий и в качестве стабилизатора настроения [42].
Синдромы Стивенс-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зарегистрированы и при использовании зонисамида [14], фенитоина, ламотриджина и фенобарбитала [43]. Риск их развития при лечении тремя последними препаратами в 50-130 раз выше, чем у населения в целом [43]. Фактором риска тяжелых кожных осложнений зонисамида является аллергия к сульфаниламидам [14]. Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях при лечении метсуксимидом и этосуксимидом [22]. При применении вальпроевой кислоты, топирамата и габапентина подобные реакции не зарегистрированы или отмечались в единичных случаях [22].
В клинических домаркетинговых исследованиях ламотриджина частота госпитализаций, вызванных серьезными кожными реакциями, составила 0,3 % (11/3348) у взрослых пациентов и 1,1 % – у детей [32]. В течение 2 лет постмаркетингового применения препарата зарегистрировано 57 случаев синдрома Стивенс-Джонсона и токсического эпидермального некролиза [44]. Синдром Стивенс-Джонсона примерно в 10 раз чаще развивался у детей, чем у взрослых пациентов [32]. Риск увеличивался при применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой, при быстром повышении дозы и у пациентов с реакциями гиперчувствительности к лекарственным средствам в анамнезе [32, 45]. В клиническом исследовании показано, что снижение начальной дозы препарата и уменьшение скорости титрации приводит к значительному уменьшению частоты серьезных кожных реакций – с 1,5 % (12/805) до 0 % (0/245) [44]. Титрацию доз ламотриджина рекомендуют проводить в течение 6-8 недель. В случае одновременного применения с вальпроевой кислотой начальная доза ламотриджина должна составлять 25 мг/сут через день в течение первой недели и 25 мг/сут ежедневно в течение второй недели терапии [46].
Лечение тяжелых кожных реакций, особенно токсического эпидермального некролиза, представляется достаточно сложной задачей. Эффективность кортикостероидов остается недоказанной [47]. Предполагают, что они могут оказывать терапевтический эффект в случае раннего назначения [48]. Необходимо предпринимать меры, направленные на предупреждение инфицирования поражений. За рубежом пациентов с токсическим эпидермальным некролизом рекомендуют помещать в специализированные ожоговые центры и применять такую же тактику лечения, что и при тяжелых ожогах [49].
Имеются немногочисленные сообщения о дефиците иммуноглобулинов IgA и IgG2, развивающемся при лечении зонисамидом. Однако в связи с тем, что на сегодняшний день препарат применяли у относительно небольшого числа пациентов, оценить частоту этого эффекта и его клиническую значимость не представляется возможным [10].
Фенитоин часто вызывает гиперплазию десен, огрубение черт лица и гирсутизм у детей и подростков. Гиперплазия десен может развиваться и у взрослых, но ее обычно удается контролировать с помощью гигиенических мер и частых посещений стоматолога [22]. При применении вальпроевой кислоты и окскарбазепина может наблюдаться алопеция [46, 50]. Под влиянием фенитоина и фенобарбитала у ряда пациентов развивается контрактура Дюпюитрена – укорочение сухожилий ладоней и стоп [22]. В редких случаях при применении фенитоина, этосуксимида, карбамазепина, примидона и вальпроевой кислоты наблюдается волчаночноподобная реакция (51). К числу кожных и иммунологических побочных реакций противоэпилептических средств относят также васкулит мелких сосудов, сывороточную болезнь и ангионевротический отек [22].
Синдром гиперчувствительности
Синдром гиперчувствительности развивается при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и ламотриджина [52]. Он также описан при лечении препаратами других фармакологических групп – сульфаниламидов, сульфонов, аллопуринола и нестероидных противовоспалительных средств [53]. Клинически синдром проявляется лихорадкой, сыпью, гепатитом и поражениями других висцеральных органов. Обычно он развивается через 2-4 недели после начала приема препарата, однако описаны случаи проявления синдрома через 3 месяца после начала терапии. Частота синдрома гиперчувствительности при применении вышеуказанных противоэпилептических средств составляет 1:3000 [52], летальные исходы наблюдаются в 10 % случаев [53]. Недавно опубликовано сообщение о первом зарегистрированном случае синдрома гиперчувствительности при лечении габапентином [54].
Гепатит развивается примерно у 50 % больных. Смертность у пациентов с гепатитом возрастает до 18-40 % [55]. Показатели функциональных печеночных тестов обычно резко повышены и часто продолжают увеличиваться после отмены препаратов. Возвращение показателей к норме может занимать до года [53].
У большинства больных c синдромом гиперчувствительности наблюдается болезненная лимфоаденопатия. Могут отмечаться нефрит, кардит, спленомегалия [55]. Примерно у половины пациентов имеются гематологические нарушения – лейкоцитоз с атипическим лимфоцитозом и эозинофилия [56]. Возможны коагулопатии [55].
Механизм развития синдрома гиперчувствительности неизвестен. Корреляция между дозой препарата или его концентрацией в сыворотке крови отсутствует. Предполагают аллергическую этиологию синдрома. Все антиконвульсанты, вызывающие синдром гиперчувствительности (за исключением габапентина), подвергаются биотрансформации в печени под влиянием ферментов системы цитохрома Р450 с образованием промежуточных метаболитов (ареноксидов), которые стимулируют иммунологический ответ в организме и могут приводить к гибели клеток [57]. В норме ареноксиды подвергаются дальнейшей биотрансформации под влиянием эпоксидгидроксилазы. Лица с синдромом гиперчувствительности не способны к детоксификации ареноксидов, по-видимому, вследствие генетически обусловленного дефицита фермента. Это предположение подтверждают семейные случаи развития синдрома гиперчувствительности [58].
Лечение синдрома симптоматическое. Необходимо немедленно отменить препарат, приведший к его развитию. При кожных сыпях назначают антигистаминные средства и местные глюкокортикоиды. Часто применяют и системные глюкокортикоиды, хотя клинических исследований по изучению их эффективности не проводилось. Создается впечатление, что они оказывают благоприятный эффект при кожных, но не системных поражениях [59]. Необходимо контролировать гематологические и биохимические показатели. Пациентам, у которых имеется в анамнезе синдром гиперчувствительности, в связи с риском рецидива не следует назначать фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и ламотриджин [59].
Фелбамат может вызывать апластическую анемию с частотой 1:4000-5000. Риск развития анемии при его применении оценивается в 27-209 случаев на миллион по сравнению с 2-2,5 на миллион среди населения в целом [60]. Реакция развивается между 5 и 30 неделями лечения у генетически предрасположенных пациентов, не способных инактивировать токсический метаболит препарата [12]. Факторами риска анемии являются возраст до 14 лет, женский пол, дискразии крови, аутоиммунные заболевания, например, волчанка, гематологические побочные эффекты в анамнезе [60]. Смертельные исходы наблюдаются в 20-30 % случаев [22].
Гематологические побочные реакции могут возникать и при лечении карбамазепином [42]. Тяжелая или умеренно выраженная лейкопения наблюдалась в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших препарат. Небольшое понижение числа лейкоцитов отмечалось у 30 % участников исследования [61]. Поскольку в большинстве случаев дискразии крови развивались в первый месяц лечения, необходимо тщательно контролировать картину крови в течение 4-6 недель. При снижении количества лейкоцитов до 3000/мм3 или нейтрофилов до 1000/мм3 препарат следует отменить, так как возможно развитие апластической анемии и агранулоцитоза [42]. Частота агранулоцитоза при применении карбамазепина составляет 6:1000000, апластической анемии – 2-5:1000000 в год [22]. В базе данных ВОЗ по состоянию на февраль 1999 г. содержалось 208 сообщений об агранулоцитозе, 306 сообщений о гранулоцитопении и 126 сообщений об апластической анемии, зарегистрированных при лечении карбамазепином [42]. Агранулоцитоз и апластическая анемия также являются редкими побочными реакциями этосуксимида [5].
Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как необъяснимая лихорадка, кровоточивость, склонность к образованию синяков, изъязвлений полости рта или петехий. Эти предостережения относятся также к фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, которые изредка тоже вызывают идиосинкразические реакции [22].
Легкая или умеренная лейкопения наблюдалась при применении всех противоэпилептических средств, особенно часто она возникает при комбинированной терапии [22].
К гематологическим побочным реакциям вальпроевой кислоты относят тромбоцитопению, угнетение агрегации тромбоцитов и нарушение факторов свертывания, в частности, снижение уровня фибриногена [5, 12, 22, 44). Тромбоцитопения является дозозависимым эффектом. Ее риск значительно увеличивается при превышении концентрации препарата в крови уровня 110 мг/мл у женщин и 134 мг/мл у мужчин [62]. При применении низких доз вальпроевой кислоты данный побочный эффект развивается у 1 % больных [22]. Геморрагии наблюдаются редко, однако перед хирургическими вмешательствами следует обязательно определять уровень тромбоцитов [19]. В одном исследовании было показано, что у пациентов с травмой головы частота смерти была выше при внутривенном применении вальпроевой кислоты, чем фенитоина [63].
У больных с дефицитом фолиевой кислоты возможно развитие мегалобластической анемии на фоне длительной терапии фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. Фенитоин может вызывать местную или генерализованную лимфоаденопатию [5].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, выявлены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания при использовании ламотриджина [64].
Поражения печени и желудочно-кишечного тракта
Умеренное повышение уровня печеночных ферментов при лечении антиконвульсантами наблюдается относительно часто. Так, в исследовании, включавшем 786 пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы в 2-3 раза было зарегистрировано у 14 % больных, повышение уровня билирубина – у 9 % [65]. Дозозависимое увеличение аспартатаминотрансферазы встречается примерно у 20 % пациентов, принимающих вальпроевую кислоту [66]. Гамма-глютамилтранспептидаза повышается почти у половины больных, получающих фенитоин [67]. Как правило, изменения активности ферментов не сопровождаются клинической симптоматикой.
Серьезные гепатотоксические эффекты очень редко (с частотой не более 1:3000) наблюдаются при применении ароматических противоэпилептических средств, таких как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал [22]. Чаще гепатиты проявляются как компонент синдрома гиперчувствительности. Клинически они напоминают вирусные гепатиты с повышенной активностью печеночных ферментов и нарушением синтеза факторов свертывания и альбумина в печени. Перекрестная реактивность между ароматическими антиконвульсантами составляет 70-80 % [52].
Гепатотоксические реакции вальпроевой кислоты отличаются от реакций, вызванных другими противосудорожными препаратами по гистологической картине, представляя собой микровезикулярный стеатоз [22]. Максимальный риск развития гепатотоксичности существует у детей в возрасте до 2 лет, особенно при одновременном приеме ферментоиндуцирующих препаратов и аспирина, а также на фоне врожденных нарушений метаболизма и тяжелых судорог, сопровождающихся задержкой умственного развития или органическим заболеванием головного мозга [5, 68]. Чаще гепатотоксичность проявляется в первые 6 месяцев лечения.
Вальпроевая кислота может приводить к развитию недостаточности печени. Частота данной побочной реакции при монотерапии составляет 1:37000 для взрослых и 1:7000 для детей до 2 лет [5]. При комбинированной терапии недостаточность печени у детей младше 2 лет развивается с частотой 1:500. Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями или выраженной дисфункцией печени. При повышении в процессе лечения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, препарат рекомендуют отменить [5].
Существует по крайней мере 18 сообщений о печеночной недостаточности при применении фелбамата, причем в 7 из них не было никакой другой потенциальной причины для ее развития [60]. Поскольку препарат получает ограниченное количество больных, истинную частоту недостаточности печени при его использовании установить трудно, однако считают, что она сопоставима с частотой развития этого осложнения при применении вальпроевой кислоты [60].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, были отмечены случаи угрожающей жизни недостаточности печени при применении ламотриджина [64].
Примерно у половины больных, получающих монотерапию вальпроевой кислотой, развивается гипераммониемия [69]. Ее риск повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами [70]. Гипераммониемия обычно не сопровождается изменением активности ферментов и клинической симптоматикой. В редких случаях возможно развитие летаргии, спутанности сознания и утяжеления судорог. При появлении этих симптомов вальпроевую кислоту следует отменить.
Другим редким осложнением вальпроевой кислоты является панкреатит [71]. Обычно он наблюдается у больных в возрасте до 20 лет. У 70 % пациентов панкреатит возникает в первый год лечения. В 76 % случаев он развивается на фоне политерапии и в 41 % случаев сочетается с хронической энцефалопатией [72]. Панкреатит чаще носит обратимый характер, однако смертность при нем составляет 21 %. Неблагоприятный прогноз характерен для больных с сопутствующей печеночной недостаточностью [72]. Рутинный мониторинг уровня амилалазы при лечении вальпроевой кислотой не рекомендуют, так у многих больных встречается асимптоматическое повышение уровня фермента. С другой стороны, описан по крайней мере один случай вальпроат-ассоциированного панкреатита с нормальным уровнем амилазы, но повышенной активностью других энзимов (эластазы, липазы и трипсина) [73]. Панкреатит может также развиваться при применении карбамазепина [5].
Тошнота, рвота и нарушения пищеварения являются дозозависимыми эффектами, которые часто наблюдаются в начале лечения практически всеми противоэпилептическими средствами [22]. Эти побочные эффекты наиболее характерны для карбамазепина, этосуксимида, фелбамата и, особенно, вальпроевой кислоты (25 %). Их можно избежать путем уменьшения начальной дозы и скорости титрации доз.
Побочные реакции со стороны почек
Легкая асимптоматическая гипонатриемия наблюдается у 5-40 % больных при лечении карбамазепином [74]. Ее риск увеличивается при одновременном приеме диуретиков, истощающих запасы натрия [14]. Хотя точный механизм этого эффекта карбамазепина не выяснен, предполагают, что он связан с нарушением чувствительности гипоталамических осморецепторов. В большинстве случаев уровень натрия в крови можно нормализовать путем ограничения потребления жидкости или уменьшения дозы препарата, хотя иногда гипонатриемия развивается и на фоне низких доз. Снижение уровня натрия в сыворотке крови до 120 мэкв/л приводит к гипоосмолярности плазмы, сопровождающейся симптомами водной интоксикации – рвотой, головной болью, летаргией, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, включая судороги [74].
С целью профилактики осложнений, возникающих вследствие водной интоксикации, гипонатриемию необходимо выявлять как можно раньше. Уровень натрия в крови следует определять до назначения препарата и контролировать в процессе лечения. Если не удается скорректировать уровень натрия консервативными методами, следует назначить доксициклин. В большинстве случаев он позволяет восстановить нарушенный водно-электролитный баланс и избежать отмены карбамазепина [75].
Гипонатриемия, преимущественно асимптоматическая, отмечалась также при применении окскарбазепина [74]. Факторами риска гипонатриемии являлись пожилой возраст и дозы, превышающие 30 мг/кг/сут [12, 76].
При применении топирамата и зонисамда возможно образование камней в почках. В клинических испытаниях топирамата нефролитиаз наблюдался у 1,5 % пациентов, преимущественно мужчин [77]. Хирургическое вмешательство не потребовалось ни в одном случае, 83 % пациентов продолжали лечение препаратом после выхода камня. Образование почечных камней под влиянием топирамата обусловлено его слабыми ингибирующими свойствами в отношении карбоангидразы, что приводит к уменьшению экскреции цитрата с мочой и увеличению ее рН. Риск образования камней можно снизить путем адекватной гидратации. Следует также избегать одновременного назначения других ингибиторов карбоангидразы, например, ацетазоламида. К побочным эффектам, связанным с угнетением карбоангидразы, относятся также извращения вкуса и парестезии [77].
Частота нефролитиаза при применении зонисамида в исследованиях, проведенных в США и Европе, составила 2,6 % [78], тогда как в Японии это осложнение встречалось лишь у 0,2 % пациентов [79]. Развитию нефролитиаза способствовало неадекватное потребление жидкости и сопутствующее применение ацетазоламида, топирамата или триамтерена [80].
Имеются сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением ламотриджина [64].
Метаболические эффекты
Многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия антиконсульвантов опосредуются их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450. К числу мощных индукторов ферментов печени относятся фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и этосуксимид. Слабыми индуцирующими свойствами обладают тиагабин, топирамат и ламотриджин. Габапентин и бензодиазепины не оказывают индуцирующего эффекта. Вальпроевая кислота, напротив, может ингибировать ферменты цитохрома Р450 [81, 82].
Индукция ферментов печени вызывает усиление метаболизма эндогенных веществ. Например, фенобарбитал и фенитоин способны вызывать нарушение метаболизма витамина D в результате интенсификации превращения его активного метаболита в неактивный [5, 83, 84]. Снижение плотности костей и нарушение метаболизма кальция при лечении противосудорожными индукторами ферментов было показано в нескольких исследованиях. С целью выявления этого осложнения и предупреждения остеомаляции больным, получающим длительную противоэпилептическую терапию, рекомендуют периодически проводить ультразвуковое исследование костей [84]. Для профилактики костных поражений при длительном применении фенобарбитала, фенитоина и, возможно, карбамазепина, показаны препараты кальция или витамина D [85]. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани, так же как и центральные побочные эффекты, является фактором риска переломов у лиц пожилого возраста.
У новорожденных, особенно недоношенных, матери которых принимали в период беременности противосудорожные средства с мощным ферментоиндуцирующим действием, описаны геморагические осложнения, обусловленные усилением метаболизма витамина К и снижением его уровня в крови [86-88]. В результате индукции ферментов наблюдается и снижение сывороточного уровня фолатов [89], что при длительной терапии может приводить к мегалобластической анемии [5].
Частым побочным эффектом большинства противоэпилептических препаратов является изменение аппетита и массы тела. Механизмы развития изменений аппетита неизвестны, но, по-видимому, связаны с влиянием на гипоталамус и другие центральные структуры. Увеличение массы тела наиболее часто наблюдается при применении вальпроевой кислоты [5, 12, 22]. У подростков и лиц молодого возраста она развивается чаще, чем у пожилых больных [5]. В одном из клинических исследований в период лечения вальпроевой кислотой 57 % взрослых пациентов прибавили в весе более 4 кг [90]. В другом исследовании прибавка в весе наблюдалась у 50 % взрослых пациентов на фоне обычной диеты и физической нагрузки, составляя в среднем 7 кг [91]. В ретроспективном исследовании у детей достоверное увеличение массы тела наблюдалось у 44 из 100 больных [92]. Данный побочный эффект не является дозозависимым и поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений.
Изменения массы тела относительно часто наблюдаются у больных, получающих вигабатрин. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, средняя прибавка в весе у взрослых пациентов составила 3,7 кг [93]. Риск этого осложнения значительно возрастает при одновременном применении с вальпроевой кислотой [5]. Реже увеличение массы тела наблюдается при лечении габапентином и ламотриджином [22].
Потеря веса отмечается под влиянием этосуксимида, топирамата и фелбамата [10]. Она также развивается у небольшого числа больных при применении вальпроевой кислоты и вигабатрина, что связывают с их способностью вызывать анорексию [12, 22]. Анорексия относится к достаточно частым побочным эффектам зонисамида [14] и карбамазепина [5].
Все противосудорожные средства, за исключением вигабатрина и габапентина, способны вызывать обострение порфирии [94].
Эндокринные эффекты
У больных, получающих антиконвульсанты, иногда наблюдаются клинические признаки нарушения гормонального гомеостаза. У мужчин, страдающих эпилепсией, часто снижаются либидо и сексуальная потенция [95]. Женщины могут испытывать нарушения полового возбуждения [96]. Хотя эти нарушения бывают непосредственно связаны с заболеванием, известно, что противоэпилептические препараты изменяют уровень циркулирующих половых гормонов [97]. Препараты с индуцирующим действием на ферменты снижают концентрацию свободного тестостерона в крови путем стимуляции синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, и превращения тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы [98]. Поскольку эстрадиол снижает либидо и половую потенцию, для лечения мужчин следует использовать не один тестостерон, а его комбинацию с ингибитором ароматазы тестолактоном [98].
В последние несколько лет привлекает внимание синдром поликистоза яичников, который развивается у некоторых женщин при длительной терапии вальпроевой кислотой [99, 100]. Его клинические проявления включают нерегулярные менструации, гирсутизм и ожирение, возникающие у 50 % пациентов. Часто наблюдается бесплодие. У 70 % больных отмечается дислипидемия, у 40 % - непереносимость глюкозы [99]. У больных с синдромом поликистоза яичников повышен риск рака эндометрия.
Диагноз ставится на основании: 1) повышенного уровня андрогенов и наличия ановуляторных циклов, определяемых по клинической симптоматике (нарушения менструального цикла), данных лабораторного и ультразвукового исследования; 2) исключения других возможных причин, таких как андрогеносекретирующая опухоль, гипрелактинемия или врожденная гипоплазия надпочечников. Предполагают, что синдром обусловлен инсулинорезистентностью, развивающейся у генетически предрасположенных женшин вследствие прибавки в весе на фоне лечения вальпроевой кислотой. Коррекцию инсулинорезистентности проводят с помощью диеты и физических упражнений. С целью профилактики синдрома поликистоза яичников в случаях, когда прибавка в весе не поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, необходимо заменить вальпроевую кислоту на другой противосудорожный препарат.
Результаты ретроспективных исследований позволяют предположить, что длительное применение противосудорожных средств является фактором риска развития рака яичников [101].
Фенитоин и карбамазепин вызывают выраженное уменьшение (на 60-74 %) концентраций тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в крови. Одновременно эти препараты вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы, поэтому уровень несвязанной биологически активной фракции гормонов обычно не изменяется [102]. Чаще у пациентов сохраняется эутиреоидное состояние и нормальный уровень тиреотропного гормона. Для подтверждения эутиреоидного статуса у больных с низкими концентрациями Т3 и Т4 следует определять уровень тиреотропного гормона [102].
Другие побочные эффекты
Лечение карбамазепином сопряжено с риском нарушений сердечной проводимости. Возможны атриовентрикулярные блокады и угнетение синусного узла. Кардиотоксический эффект препарата проявляется преимущественно у больных с исходными заболеваниями сердца [103]. Перед назначением карбамазепина следует проводить исследование сердечной функции, особенно у пожилых больных [14].
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов
Риск клинически значимых лекарственных взаимодействий следует учитывать как при комбинированной терапии эпилепсии, так и при сопутствующем применении лекарственных средств из других фармакологических групп. Он наиболее высок для препаратов, являющихся мощными индукторами ферментов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоион, карбамазепин и этосуксимид).
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов между собой имеют сложный механизм развития и трудно предсказуемы. Комбинированная терапия всегда сопряжена с повышенным риском побочных реакций. Во многих случаях возникает усиление токсичности, не сопровождающееся возрастанием терапевтического эффекта. С целью профилактики серьезных побочных реакций при применении комбинированной терапии рекомендуется мониторинг концентраций препаратов в крови [81, 82].
Среди лекарственных взаимодействий с другими средствами следует отметить риск значительного снижения эффективности пероральных комбинированных или прогестерон-содержащих контрацептивов под влиянием карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона и топирамата [81, 104, 105]. Фелбрамат, габапентин, ламотриджин, тиагабин не влияют на эффективность гормональных контрацептивов [106, 107], поэтому более предпочтительны для назначения женщинам детородного возраста, эти препараты использующим.
Противоэпилептические препараты способны вступать во взаимодействия, в т. ч. клинически значимые, со многими лекарствами из других фармакологических групп. При их назначении всегда следует собирать лекарственный анамнез. Подробная таблица лекарственных взаимодействий противосудорожных средств приведена в приложении 3 “Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств” [108].
Заключение
Выбор лекарственного препарата для лечения эпилепсии определяется, прежде всего, его эффективностью в отношении специфического типа судорог. Однако при назначении противосудорожного средства всегда необходимо взвешивать соотношение польза/риск и осуществлять подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и профиля побочных реакций препарата. За последнее деcятилетие появилось достаточно много новых противоэпилептических средств. Опыт применения в широкой медицинской практике позволил выявить у некоторых из них серьезные побочные эффекты. В частности, применение фелбамата ограничено тяжелой рефрактерной эпилепсией из-за редких, но тяжелых поражений крови и печени. По частоте отмены в связи с побочными реакциями фелбамат, наряду с фенитоином, лидирует среди всех антиконвульсантов [5]. Широкое применение вигабатрина сдерживают серьезные поражения зрения. Ламотриджин рекомендуют назначать с осторожностью из-за риска серьезных кожных поражений. Наиболее безопасным препаратом среди новых противосудорожных средств является габапентин, однако он характеризуется не очень высокой терапевтической эффективностью [109].
