Готовность матки к родам является одним из главных факторов, определяющих их течение и исход как при спонтанном развитии родовой деятельности, так и при родовозбуждении [1, 2]. Клиническим отражением готовности матки к родам является степень зрелости ее шейки [3].
В настоящее время применяют как медикаментозные, так и механические методы подготовки шейки матки (ШМ) к родам. Наиболее часто используемыми медикаментозными средствами являются простагландины (ПГ) и антипрогестины (мифепристон). Из механических методов чаще всего
применяют введение в ШМ баллона Фолея, ламинирий или гигроскопических расширителей.
применяют введение в ШМ баллона Фолея, ламинирий или гигроскопических расширителей.
Имеются сообщения о применении релаксина [4], гиалуронидазы [5], эстрогенов с целью созревания шейки матки [6]. Однако данных этих исследований недостаточно для подтверждения эффективности указанных методов.
ПГ являются одними из наиболее распространенных медикаментозных средств, используемых для подготовки ШМ к родам. ПГF2α повышает чувствительность адренергической передачи в гладкомышечных клетках, способствует высвобождению ионов кальция. ПГЕ2 усиливает миграцию
нейтрофилов и продукцию интерлейкина-8, повышает синтез коллагеназы и деградацию коллагена в ШМ, способствует развитию координированной сократительной деятельности миометрия. В отличие от окситоцина и ПГF2α он стимулирует синтез сурфактанта в легких плода, поддерживает адекватный уровень эндорфинов, что повышает устойчивость плода к стрессорным воздействиям [7]. В настоящее время в акушерской практике распространены аналоги ПГF2α – карбопрост, динопрост; ПГЕ1 – мизопростол; ПГЕ2 – динопростон, сульпростон. При внутривенном введении максимальная концентрация ПГ в крови достигается через 10–30 минут. ПГ быстро метаболизируются, период полувыведения составляет от 1 до 5 минут. При интрацервикальном или влагалищном введении препаратов максимальная концентрация ПГ в плазме крови достигается через 30–45 минут, продолжительность действия – 6–8 часов [7].
нейтрофилов и продукцию интерлейкина-8, повышает синтез коллагеназы и деградацию коллагена в ШМ, способствует развитию координированной сократительной деятельности миометрия. В отличие от окситоцина и ПГF2α он стимулирует синтез сурфактанта в легких плода, поддерживает адекватный уровень эндорфинов, что повышает устойчивость плода к стрессорным воздействиям [7]. В настоящее время в акушерской практике распространены аналоги ПГF2α – карбопрост, динопрост; ПГЕ1 – мизопростол; ПГЕ2 – динопростон, сульпростон. При внутривенном введении максимальная концентрация ПГ в крови достигается через 10–30 минут. ПГ быстро метаболизируются, период полувыведения составляет от 1 до 5 минут. При интрацервикальном или влагалищном введении препаратов максимальная концентрация ПГ в плазме крови достигается через 30–45 минут, продолжительность действия – 6–8 часов [7].
С целью подготовки ШМ и индукции родов используют разные пути введения ПГ. Lucas M. и Bricker L. (2000) оценили результаты 13 рандомизированных клинических исследований (1165 женщин) и пришли к заключению, что внутривенное введение ПГF2α и ПГЕ2 более эффективно, чем окситоцина (относительный риск [RR] – 0,85; 95 % доверительный интервал [CI] – 0,61–1,18). Однако использование ПГ достоверно чаще сопровождалось гиперстимуляцией матки и побочными эффектами (тромбофлебит, гипертермия, тошнота, диарея) [8].
Другое большое исследование посвящено оценке эффективности и приемлемости орального пути введения ПГЕ2 в сравнении с плацебо или введением окситоцина (орально или внутривенно) [9]. По сравнению с плацебо оральный прием ПГЕ2 закономерно чаще приводил к созреванию ШМ и развитию родовой деятельности, что сочеталось со снижением частоты абдоминального родоразрешения. Однако в сравнении с внутривенной инфузией окситоцина частота родоразрешений в течение 24 часов была ниже и применение ПГ сопровождалось большей частотой гастроинтестинальных побочных эффектов.
Hutton E.K. и Mazurkewich E.L. исследовали экстраамниальный путь введения ПГ [10]. Как показали полученные результаты, экстраамниальное введение ПГЕ2 чаще способствовало созреванию ШМ по сравнению с плацебо или использованием катетера Фолея (RR – 0,59; 95 % CI – 0,41–0,86). В то же время экстраамниальное введение ПГF2α было менее эффективным, чем ПГЕ1 во влагалище (RR – 2,43; 95 % CI – 1,42–4,15). В целом авторы пришли к заключению, что в настоящее время недостаточно информации о применении этого метода в клинической практике.
Наиболее разработанными и распространенными путями введения ПГ с целью подготовки ШМ к родамявляются интрацервикальный и влагалищный. В настоящее время в базе данных Cochrane имеется более 60 исследований, посвященных этим методам. Анализ 28 работ (3764 женщины) показал, что в сравнении с плацебо или отсутствием лечения интрацервикальное введение ПГЕ2 достоверно чаще приводит к созреванию ШМ и развитию родовой деятельности [11]. При этом у женщин с исходно незрелой ШМ и целым околоплодным пузырем достоверно снижается частота родоразрешения путем кесарева сечения. Вероятность гиперстимуляции матки у женщин этой группы была выше. Однако она не сопровождалась возрастанием частоты нарушений сердечного ритма плода по данным кардиотокографии. В настоящее время в некоторых странах подготовка ШМ к родам влагалищным введением динопростона считается “золотым стандартом” [12].
По сравнению с плацебо при влагалищном введении ПГЕ2 число женщин со зрелой ШМ увеличилось в 2 раза (21,6 против 40,3 %), вероятность естественного родоразрешения в течение 24 часов – в 5 раз (18,1 против 98,9 %), потребность в применении окситоцина снизилась в 1,5 раза (35,1 против 43,8 %) [13]. Однако при этом существенно возросла частота гиперстимуляции матки с изменениями ритма сердцебиения плода по данным кардиотокограммы (4,4 против 0,49 %). Некоторые исследования показали более высокую эффективность влагалищного пути введения по сравнению с интрацервикальным [11].
Fekih M. и соавт. (2009) сравнили два режима введения влагалищного геля, содержащего динопростон: по 0,5 мг каждые 6 (№ 3) или 12 (№ 3) часов. Для исследования были выбраны женщины с одноплодной прогрессирующей беременностью в сроке более 36 недель, которым было показано родовозбуждение. Оценка зрелости ШМ по шкале Бишоп у всех женщин была менее 5 баллов. Лучшие показатели созревания ШМ, частоты родоразрешения в течение 24 часов от начала подготовки были в группе женщин, получавших гель каждые 6 часов. Частота побочных эффектов составила 8,1 и 1,4 % соответственно [14].
Несмотря на достаточно высокий процент созревания ШМ после применения ПГ, у довольно большого числа женщин их использование ока-зывается неэффективным. Melamed N. и соавт. (2010) провели исследование, посвященное выявлению факторов риска неэффективности ПГЕ2 для подготовки шейки матки перед родовозбуждением [15]. Полученные данные показали, что независимыми и значимыми факторами, влияющими на неэффективность ПГЕ2 для подготовки ШМ, являются возраст беременной более 30 лет, первые предстоящие роды, индекс массы тела до беременности более 25 кг/м2, раскрытие ШМ на 1 см и менее, укорочение ШМ на 50 % и менее, срок беременности – 37 недель и менее.
С 1987 г. с целью подготовки ШМ и индукции родов используют ПГЕ1 мизопростол. В литературе представлены разные режимы и способы применения мизопростола. Wolf S.B. и соавт. (2005) обнаружили, что при сублингвальном его использовании в дозе 100 мкг, эффективность преиндукции и индукции родов в два раза выше, чем при 50 мкг: 63 и 36 % соответственно. Однако большая доза сопровождается более высокой частотой гиперстимуляции матки и тахикардии плода [16]. Kipikasa J.H. и соавт. (2005) показали эффективность мизопростола в дозе 25 или 50 мкг внутрь каждые три дня (№ 3) для профилактики перенашивания беременности у женщин со сроком беременности более 40 недель и незрелой ШМ [17]. Средняя продолжительность периода от начала подготовки ШМ до родоразрешения составила 3,9 ± 0,7 и 2,4 ± 0,3 для женщин, получавших по 25 и 50 мкг мизопростола соответственно. Побочных эффектов зафиксировано не было. Следует отметить, что подготовка проводилась в амбулаторных условиях. Подобное исследование эффективности орального применения мизопростола, но в дозе 100 мкг ежедневно проведено Gaffaney C.A. и соавт. (2009) [18].
Влагалищное введение мизопростола в настоящее время является одним из наиболее распространенных способов подготовки шейки матки и индукции родов. По сравнению с плацебо влагалищное введение мизопростола увеличивает число естественных родоразрешений в течение 24 часов от начала подготовки ШМ (RR – 0,36; 95 % CI – 0,19–0,68) [19], однако возрастает частота гиперстимуляции матки (RR – 11,66; 95% CI – 2,78–49,00). При сопоставлении с влагалищным или интрацервикальным введением ПГE2 или инфузией окситоцина мизопростол более эффективный, реже требуется последующая родостимуляция окситоцином и анальгезия в родах [19, 20]. При этом остается также повышенной частота гиперстимуляции и мекониальной окраски околоплодных вод. Частота этих неблагоприятных эффектов находится в прямой зависимости от дозыпрепарата. В то же время Szczesny W. и соавт. (2009) показали, что при проведении подготовки ШМ у первородящих женщин мизопростолом в начальной дозе 25 и 50 мкг с последующим переходом на 25 мкг каждые 6 часов в обеих группах большая эффективность была достигнута у женщин с меньшей начальной дозой (75 против 58 %) [21].
Несмотря на ряд побочных эффектов, подготовка ШМ к родам низкими дозами мизопростола считается достаточно безопасной. По данным Martinez de Tejada B. и соавт. (2010), частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты при использовании мизопростола и динопростона у женщин с преэклампсией составила 1,3 и 1,8 % [22]. Исключение – преиндукция и индукция родов мизопростолом у беременных с рубцом на матке. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют исключать возможность этого редкого, но серьезного осложнения [19].
В то же время в литературе имеются сообщения о серьезных побочных эффектах и осложнениях применения ПГЕ2 для подготовки ШМ. Так, Dede H. и соавт. (2010) сообщают о материнской смертности в трех наблюдениях применения динопростона [23]. В двух наблюдениях имела место атония матки и профузное кровотечение с ДВС-синдромом, в третьем – тяжелые респираторные нарушения с гемодинамическими сдвигами и тетаническими маточными сокращениями. Все женщины погибли от остановки сердца, несмотря на интенсивное медикаментозно лечение.
Таким образом, данные литературы показывают, что наиболее часто применяют влагалищный путь введения ПГ. Однако при риске влагалищной инфекции или отсутствии возможности постоянного наблюдения за женщиной (амбулаторные условия) предпочтительным является применение
малых доз (мизопростол 20–25 мкг в растворе) внутрь [24].
малых доз (мизопростол 20–25 мкг в растворе) внутрь [24].
В 1980 г. в лаборатории фирмы “Russel Uclaf” был разработан и лицензирован первый антигестаген – мифепристон (Ru 486). С начала 1990-х гг. он стал широко применяться для проведения медикаментозного аборта в I триместре, прерывания беременности во II в связи с антенатальной гибелью или пороками развития плода, подготовки ШМ и индукции родов при доношенной и переношенной беременности, а также при консервативном лечении эктопической беременности.
Мифепристон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона, а также глюкокортикоидов, что определяет рецепторный механизм его действия [25, 26]. Он связывается с рецептором прогестерона, что ведет к его конформационной перестройке, и дальнейшие транскрипционные
эффекты становятся невозможными. Таким образом, мифепристон блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецептора.
эффекты становятся невозможными. Таким образом, мифепристон блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецептора.
Мифепристон также влияет на активность многих других систем [27], в т. ч.:
• восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину;
• увеличивает уровень цАМФ и снижает уровень цГМФ, что приводит к релаксации ШМ;
• повышает чувствительность миометрия к интерлейкину-1β;
• ингибирует синтез рецепторов ПГЕ2 в эндометрии;
• ингибирует влияние эстрогенов на матку;
• повышает концентрацию эстрогенов, прогестерона, кортизола в крови [28];
• оказывает смешанный агонистический/антагонистический эффект на иммунные клетки [29];
• предотвращает сокращение миометрия, индуцированное кальцием, окситоцином и ПГ, оказывая релаксирующий эффект [30].
• восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину;
• увеличивает уровень цАМФ и снижает уровень цГМФ, что приводит к релаксации ШМ;
• повышает чувствительность миометрия к интерлейкину-1β;
• ингибирует синтез рецепторов ПГЕ2 в эндометрии;
• ингибирует влияние эстрогенов на матку;
• повышает концентрацию эстрогенов, прогестерона, кортизола в крови [28];
• оказывает смешанный агонистический/антагонистический эффект на иммунные клетки [29];
• предотвращает сокращение миометрия, индуцированное кальцием, окситоцином и ПГ, оказывая релаксирующий эффект [30].
При пероральном приеме 100–800 мг мифепристона препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и через час его концентрация в плазме крови составляет в среднем 2,5 мг/л. В плазме 98 % мифепристона находится в связанном с белком состоянии. Через 12–72 часа концентрация препарата снижается наполовину [31].
Эффективность мифепристона в подготовке ШМ к родам подтверждена во многих исследованиях. Так, Синчихин С.П. и соавт. (2009) назначали мифепристон беременным с преэклампсией легкой и средней степени тяжести, при фетоплацентарной недостаточности, тенденции к перенашиванию по 200 мг внутрь 1 раз в сутки в течение двух дней. Созревание ШМ произошло в 97 % случаев, при этом в 83,3 % наблюдений развилась родовая деятельность [32].
Миляева Н.М. и соавт. (2007) показали, что на фоне применения мифепристона укорачивается продолжительность подготовки родовых путей с 6,4 ± 0,7 (группа контроля) до 2,8 ± 0,3 суток и повышается эффективность последующей индукции родов [33]. При этом не было зафиксировано нарушений в состоянии фетоплацентарной системы. D. Gallot и соавт. (2004) обратили внимание, что если через три дня от начала приема мифепристона при сроке беременности более 41 недели не наблюдается достаточной зрелости ШМ или развития родовой деятельности, также высока вероятность неудачи попыток применения ПГ для родовозбуждения [34]. Сходные результаты получены в исследовании [35] у женщин в доношенном сроке беременности. Эти данные следует учитывать при планировании индукции родов у женщин с пролонгированной и переношенной беременностью.
Мифепристон эффективен при подготовке ШМ к завершению беременности как при живом плоде, так и мертвом, а также при наличии рубца на матке [36, 37]. Предварительная подготовка мифепристоном повышает эффективность индукции родов ПГ и снижает необходимую для достижения результата дозу мизопростола [38, 39]. Сочетание мифепристона с мизопростолом для завершения беременности при мертвом плоде по эффективности не уступает инфузии сульпростона, а при живом – более эффективно [40].
Заслуживают интереса данные о применении мифепристона для созревания ШМ у беременных с доношенным сроком беременности в амбулаторных условиях. В проспективном исследовании [35] беременные с незрелой ШМ после приема 400 мг мифепристона уходили домой. Если роды не начинались в течение 48 часов, беременные госпитализировались и получали по 50 мг мизопростола внутрь каждые 4 часа для индукции родов. Полученные результаты показали, что у 66 % женщин в течение 48 часов наступили роды или произошло достаточное созревание ШМ.
Последний систематический обзор базы данных Cochrane, посвященный подготовке ШМ к родам с применением мифепристона, включает 10 рандомизированных исследований (1108 женщин) [41]. Результаты анализа показали, что мифепристон значительно чаще, чем плацебо, вызывает созревание шейки матки или развитие родовой деятельности в течение 48 часов (RR – 2,41; 95 % CI – 1,70–3,42) и этот эффект сохраняется в течение 96 часов. Несмотря на то что частота влагалищных родоразрешающих операций была выше в группе женщин, получавших мифепристон (RR – 1,43; 95 % CI – 1,04–1,96), у них реже встречались отсутствие эффекта от родовозбуждения или слабость родовой деятельности (RR – 0,80; 95 % CI – 0,66–0,97), ниже частота кесарева сечения (RRN – 0,74; 95 % CI– 0,60–0,92). Не было различий в частоте разрыва матки или расхождения рубца. Несмотря на более высокую частоту изменений сердечного ритма плода на кардиотокограмме, различий в неонатальных исходах также не зафиксировано.
Пероральный прием мифепристона целесообразен при выраженной незрелости шейки матки, а также в тех случаях, когда назначение вагинальных форм препаратов для подготовки ШМ к родам ограничено нарушением влагалищного биоценоза.
С учетом предполагаемого участия оксида азота в процессах созревания ШМ в последние годы появились работы, в которых с этой целью применяют препараты, повышающие его концентрацию в ткани [42]. Однако имеющиеся в литературе исследования малочисленны и их результаты часто имеют противоречивый характер. Так, Bullarbo M. и соавт. (2007) [43] и Rameez M.F. и соавт. (2007) [44] показали, что введение 40–60 мг изосорбида мононитрата эффективнее плацебо в созревании ШМ и индукции родов. В другом исследовании проведено сравнение изосорбида мононитрата и мизопростола, показавшее значительно более высокую эффективность ПГ при одинаково высокой частоте побочных эффектов [45]. При оценке состояния гемодинамики было отмечено, что влагалищное применение изосорбида мононитрата сопровождается повышением уровня артериального давления и ускорением пульса [46]. Но авторы не считают этот эффект клинически значимым. Кроме умеренного повышения давления и тахикардии для применения изосорбида мононитрата были характерны побочные эффекты в виде головной боли и дрожи [47].
Хотя частота гиперстимуляции матки при использовании глицерила тринитрата для созревания ЩМ была ниже, чем ПГЕ2, он, так же как изосорбида мононитрат, уступал ПГ в эффективности, и его применение часто сопровождалось головной болью и дрожью [48, 49].
Подводя итог, следует отметить, что в настоящее время в мировой литературе имеется масса исследований, посвященных оценке эффективности, безопасности, определению оптимальных доз и режимов использования, частоте побочных эффектов медикаментозных средств подготовки ШМ к родам. Ряд методов, таких как введение эстрогенов, релаксина, гиалуронидазы, пока не прошел проверки в рандомизированных клинических исследованиях достаточного уровня. В настоящее время убедительно доказана эффективность и целесообразность применения ПГ и мифепристона. Из ПГ чаще применяют аналоги ПГЕ (динопростон) или ПГЕ1 (мизопростол), вводимые, соответственно, интрацервикально и влагалищно. Оральное применение ПГ является предпочтительным при риске инфекции родовых путей. ПГ для созревания ШМ обычно применяют в стационаре, т. к. они могут вызывать побочных эффектов, кроме того, нельзя исключать их хотя и крайне редкие, но серьезные осложнения. Мизопростол показывает бóльшую эффективность, чем динопростон, однако не рекомендуется к применению у женщин с рубцом на матке в связи с риском ее разрыва. В РФ мизопростол пока не лицензирован к применению с целью подготовки ШМ к родам.
Мифепристон характеризуется как препарат, моделирующий естественные процессы созревания ШМ и фактически не имеющий клинически значимых побочных эффектов. В РФ Мифепристон лицензирован как препарат для подготовки и индукции родовой деятельности с 2006 г. Его применение не дает окситотических реакций, поэтому он может применяться у женщин с рубцом на матке. Допускается использование мифепристона для дородовой подготовки в амбулаторных условиях. В доступной нам научной литературе нет исследований, сравнивающих эффективность применения мифепристона и ПГ для преиндукции родов, а вопросы использования препаратов, стимулирующих образование оксида азота, в настоящее время остаются недостаточно изученными.
