Мифепристон в преиндукции и индукции родов

Введение

В современном акушерстве подготовка шейки матки (ШМ) к родам и родовозбуждение получили широкое распространение. Однако их применение является обоснованным при условии, что оно улучшает материнские и перинатальные исходы и не приводит к увеличению числа осложнений.

Необходимым условием успешности преиндукции и индукции родов является наличие стратегии их проведения, включающей четкую оценку показаний и противопоказаний, выбор времени индукции и главное – определение метода или последовательности применения методов, обоснованных в конкретной клинической ситуации.

В настоящее время существует спектр механических и медикаментозных методов подготовки ШМ к родам и родовозбуждения. К механическим методам относится введение в ШМ катетера Фолея, ламинарий или гигроскопических дилататоров. Медикаментозные методы включают применение аналогов простагландина (ПГ) Е₁ (мизопростол), ПГЕ₂ (динопростон) и антипрогестина (мифепристона). Однако в нашей стране аналог ПГЕ₁ не разрешен к применению, следовательно основной существующей возможностью проведения медикаментозной преиндукции и индукции родов остаются динопростон и антигестаген – мифепристон.

Мифепристон – это препарат, имеющий структуру 19 нор-стероида, обладающий высокой аффинностью к рецепторам прогестерона (выше, чем у самого прогестерона). Интересным является то обстоятельство, что не только сам препарат, но и его ключевые метаболиты обладают высоким сродством к прогестероновым рецепторам, следовательно, комбинированный пул мифепристона и его метаболитов обеспечивает биологическое действие препарата, блокируя синтез прогестерона на клеточном уровне [1].

Несмотря на то что мифепристон преимущественно рассматривается как антигестаген, он обладает набором различных метаболических эффектов, сопровождаемых комбинированным воздействием на маточно-плацентарный комплекс.

Мифепристон приводит к увеличению синтеза ПГ, в частности ПГF2α, в децидуальной ткани, при этом не увеличивая синтез ПГЕ2 в амнионе. Кроме того, препарат восстанавливает чувствительность утеромиоцитов к окситоцину и повышает чувствительность миометрия к интерлейкину-1β. Отмечено также его влияние на релаксацию ШМ, которая достигается путем увеличения уровня цАМФ и снижения концентрации цГМФ.

Таким образом, действие данного препарата реализуется через различные механизмы: гормональные изменения, систему ПГ и цитокинов, что соответствует современным взглядам на инициацию и развитие родовой деятельности.

Для подготовки ШМ и родовозбуждения мифепристон принимается перорально в дозе 200 мг и с учетом особенностей его фармакокинетики (быструю абсорбцию и период полувыведения от 25 до 30 часов) назначается повторно с интервалом 24 часа.

Важным положительным свойством мифепристона является неинвазивность его применения, что обеспечивает отсутствие дискомфорта и болезненности. B.A. Prairie и соавт. [2] обнаружили, что болезненность, связанная не только с введением, но и с созреванием ШМ при использовании мифепристона по сравнению с ламинариями была значительно меньше и по 11-балльной шкале оценки боли составила 1 против 6.

Некоторые авторы считают, что в настоящее время имеется недостаточно данных для поддержания мифепристона в качестве метода индукции родов [3]. В то же время J. McGill и соавт. [4] обнаружили, что в течение 48 часов от момента приема мифепристона у 66 % пациенток ШМ стала зрелой или роды начались спонтанно. D. Gallot и соавт. [5] продемонстрировали, что более чем среди 50 % пациенток при сроке беременности 41 неделя и более препарат был успешен в индукции родов. По данным систематического обзора [6], эффективность мифепристона по сравнению с плацебо в созревании ШМ в течение 48 часов была в 3,38 раза выше.

Мифепристон способствует активации сократительной активности матки. При ее изучении с помощью наружной токографии после назначения мифепристона или плацебо пациенткам при сроке беременности более 41 недели обнаружено, что применение мифепристона приводит к повышению сократительной активности матки в течение 7 часов после приема без дополнительного назначения утеротонических средств (р = 0,001) [7, 8].

Важно отметить, что мифепристон позволяет не только развивать маточные сокращения, но и поддерживать их силу, а также эффективность в процессе родов. Это отражается в низкой частоте использования утеротоников (относительный риск [ОР] – 1,25; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,66–0,97) [6]. Вызывают интерес данные о влиянии мифепристона на течение 3-го периода родов. В экспериментальном исследовании на животных была выявлена высокая частота нарушения отделения плаценты. Подобных данных о родах после их преиндукции/индукции мифепристоном нет. Однако M.H. Miao и соавт. [9] провели исследование, в которое включили первородящих женщин, имеющих в анамнезе одно прерывание беременности с помощью мифепристона. Авторы изучали продолжительность и течение 3-го периода родов и обнаружили, что предшествовавший медикаментозный аборт не повышал риска его удлинения.

Среди пациенток, которым проводилась подготовка ШМ мифепристоном, отмечена более низкая частота родоразрешения путем операции кесарева сечения по сравнению с теми, у кого родовая деятельность развилась спонтанно [4, 6]. Следует отметить, что снижалась не только общая частота кесарева сечения, но и непосредственно частота операций, связанных с отсутствием эффекта от родовозбуждения (ОР – 0,40; 95 % ДИ – 0,2–0,8). Однако G. Hapangama и соавт. [6] отметили увеличение частоты влагалищных родоразрешающих операций (ОР – 1,43; 95 % ДИI – 1,04–1,96).

Важным условием применения лекарственных препаратов беременными является отсутствие неблагоприятного воздействия на плод. Влияние мифепристона на состояние плода оценивалось с помощью кардиотокографии (КТГ) и допплерометрии. Среди пациенток, получавших мифепристон, чаще, чем при применении плацебо, наблюдались изменения на КТГ-кривых (ОР – 1,6; 95% ДИ – 1,12–2,29) [6]. Но, несмотря на их наличие, разницы в неонатальных исходах обнаружено не было [4, 6]. Кроме того, сравнение данных КТГ при родовозбуждении окситоцином и мифепристоном показало, что выраженная брадикардия и повторные поздние децелерации при применении мифепристона встречались реже [10].

При допплерометрическом исследовании установлено, что мифепристон, используемый для индукции родов, не влияет на кровоток в артерии пуповины плода [11]. Следовательно, мифепристон можно рассматривать как препарат, который хорошо переносится матерью и плодом [12].

Основываясь на данных литературы, мы определили задачи собственного исследования:

1. Оценить эффективность мифепристона в подготовке ШМ к родам и развитии родовой деятельности.
2. Охарактеризовать особенности течения родового акта, продолжительность родов после преиндукции мифепристоном.
3. Определить частоту и показания к операции кесарева сечения при спонтанном развитии родовой деятельности и при применении мифепристона.
4. Изучить неонатальные исходы.

Материал и методы

В ходе исследования нами были обследованы 135 женщин.

Критерии включения в исследование:

• срок беременности – 40 недель и более;
• самопроизвольное наступление беременности;
• одноплодная беременность;
• головное предлежание плода;
• паритет не более 2;
• наличие интактных плодных оболочек;
• отсутствие противопоказаний к применению мифепристона.

Критерии исключения:

• наличие противопоказаний к родам через естественные родовые пути;
• рубец на матке;
• пороки развития плода.

Перед проведением подготовки шейки матки к родам проводилась оценка состояния матери и плода, включившая проведение КТГ перед преиндукцией, а также выполнение КТГ-контроля в динамике. Степень зрелости ШМ перед преиндукцией оценивали с помощью шкалы Burnhill (в модификации Е.А. Чернуха). Оценка от 0 до 3 баллов соответствовала незрелой ШМ, 4–6 баллов – недостаточно зрелой, 7 баллов и более – зрелой ШМ.

Первую группу (опытную) составили 72 пациентки, которым провели подготовку ШМ к родам путем применения мифепристона (миропристон) в дозе 200 мг дважды с интервалом 24 часа. Вторая (контрольная) группа включила 63 женщины с самопроизвольными родами со спонтанным началом. В процессе исследования первая группа была разделена на 2 подгруппы: 1-ю составили женщины (n = 50), у которых после преиндукции мифепристоном развилась регулярная родовая деятельность; 2-ю – пациентки (n =22), которым после применения мифепристона потребовалось использование дополнительных методов преиндукции/индукции родов.

Эффективность миропристона оценивали по следующим критериям: созревание ШМ, потребность в дополнительных методах индукции, самостоятельное развитие регулярной родовой деятельности, достижение активной фазы родов, развитие аномалий родовой деятельности, частота родов через естественные родовые пути и путем операции кесарева сечения, неонатальные исходы.

Статистическая оценка полученных данных проведена с помощью расчета ОР, теста Вилкоксона.

Результаты

Средняя оценка состояния шейки матки по шкале Burnhill до приема миропристона (мифепристон) составила 3,8 ± 1,5 балла. После применения миропристона изменения в состоянии шейки матки отмечены у 66 из 72 (83 %) обследованных женщин. При этом исходная оценка возросла до 6,1 ± 1,1 балла, и ШМ была расценена как зрелая более чем в 80 % наблюдений.

Следует отметить, что у 65 % пациенток после применения мифепристона развилась регулярная родовая деятельность (из них в 46 % наблюдений после приема одной дозы препарата). Развитие родовой деятельности 35 % женщин произошло в течение 12 часов после приема препарата, 16 % – в интервале от 12 до 24 часов, и 49 % пациенток – позднее 24 часов.

ШМ женщин, которые после преиндукции не вступили в роды, в 47 % наблюдений была зрелой, в 53 % – недостаточно зрелой. При наличии зрелой ШМ в дальнейшем была произведена амниотомия с целью родовозбуждения. Остальным (53 %) женщинам с учетом недостаточной зрелости родовых путей провели следующий этап подготовки ШМ к родам путем интрацервикального введения ПГ-содержащего геля (0,5 мг динопростона).

Важным критерием эффективности препаратов, используемых для преиндукции и индукции родов, является не только развитие регулярной родовой деятельности после их применения, но и достижение пациентками активной фазы родов без дополнительного назначения утеротонических средств. В нашем исследовании активная фаза родов была достигнута среди 83,5 % женщин.

Сравнительный анализ течения родового акта после подготовки ШМ мифепристоном и при спонтанном развитии родовой деятельности выявил различия как в особенностях сократительной активности матки, так и в общей продолжительности родов. В отличие от родов со спонтанным началом риск развития слабости родовой деятельности после преиндукции мифепристоном был в 2,5 раза ниже (ОР – 2,5; 95 % ДИ – 1,1–5,6; p = 0,03). Продолжительность родов у первородящих после преиндукции мифепристоном и при спонтанных родах статистически значимо не различалась (606 ± 151 и 559 ± 162 минуты соответственно). В то же время у повторнородящих продолжительность родов была меньше после подготовки ШМ мифепристоном (354 ± 110 и 476 ± 125 минут соответственно; р = 0,07).

Следующим критерием, характеризующим эффективность подготовки ШМ к родам и родовозбуждение, является частота родов через естественные родовые пути. Данный параметр различался в группе пациенток, вступивших в роды после приема мифепристона, и у женщин, которым потребовалась дополнительная преиндукция/индукция другими методами. В 1-м случае роды через естественные родовые пути произошли в 78,7 % случаев, во 2-м – в 45,5 %.

Следовательно, пациентки, у которых подготовка ШМ мифепристоном являлась недостаточно эффективной, чаще были родоразрешены путем операции кесарева сечения.

Для определения взаимосвязи между применением мифепристона и частотой родоразрешения путем операции кесарева сечения мы провели сравнительный анализ индуцированных и самопроизвольных родов. Было выявлено, что преиндукция/индукция данным препаратом не повышает статистически значимо риск кесарева сечения в сравнении с родами со спонтанным началом (р = 0,15). Следует отметить, что в отсутствие развития регулярной родовой деятельности после применения мифепристона, а также продолжения индукции другими методами риск кесарева сечения возрастал в 1,9 раза (ОР – 1,9; p = 0,059).

Основным показанием к операции кесарева сечения послужили клинически узкий таз, острая гипоксия плода, аномалии родовой деятельности.

Важно отметить, что в нашем исследовании среди 20 % пациенток имелись крупные размеры плода, что, по всей видимости, являлось ключевым фактором формирования клинически узкого таза, риск кесарева сечения при котором был в 4,4 раза выше, чем при наличии плода средних размеров (ОР – 4,4; 95 % ДИ – 1,5–12,7; р = 0,005).

В группе преиндукции мифепристоном средняя оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте составила 7,7 ± 0,9 балла, на 5-й – 8,7 ± 0,7; в группе самопроизвольных родов – 7,8 ± 0,4 и 8,8 ± 0,4 балла соответственно. Характеризуя состояние детей, родившихся от матерей, получавших мифепристон, следует отметить, что оценка по шкале Апгар от 1 до 4 баллов на 1-й минуте отмечена у одного из 72 (1,3 %) новорожденных (3 балла), причем у ребенка имелось тугое обвитие пуповины вокруг шеи и роды произошли в заднем виде затылочного предлежания. Оценка 5–6 баллов дана 4,1 % детей, состояние остальных (94,6 %) новорожденных на 1-й минуте соответствовало 7–9 баллам. При использовании мифепристона несколько чаще встречалась оценка по шкале Апгар в 6–7 баллов, однако статистической значимости в сравнении с контрольной группой не отмечено (ОР – 2,2; 95 % ДИ – 0,6–8,9; р = 0,25).

В нашем исследовании 11 % женщин получали миропристон амбулаторно с ежедневным контролем состояния матери и плода (КТГ). Все они поступили в стационар с началом родовой деятельности. У пациенток, которым подготовка шейки матки проводилась амбулаторно, не было отличий в материнских и перинатальных исходах по сравнению с теми женщинами, которые получали мифепристон в условиях стационара.

Заключение

Таким образом, после преиндукции мифепристоном (миропристон) созревание ШМ произошло в 83 % наблюдений. При этом важным аспектом является то обстоятельство, что большинство женщин вступили в роды самостоятельно и в 83,5 % случаев достигли активной фазы родов без дополнительного назначения утеротонических средств.

Влияние подготовки ШМ мифепристоном на течение родового акта характеризовалось снижением частоты аномалий родовой деятельности, что выражалось в статистически значимом уменьшении риска слабости родовой деятельности по сравнению со спонтанными самопроизвольными родами. Кроме того, преиндукция мифепристоном влияла на продолжительность родов у повторнородящих женщин, что выражалось в наличии тенденции к ее укорочению.

Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения у женщин, которые вступили в роды после приема мифепристона (1-я подгруппа), составила 21,3 %. Следует отметить, что у пациенток, которые после подготовки ШМ мифепристоном не вступили в роды самостоятельно, риск операции кесарева сечения возрос в 1,9 раза.

Следовательно, наиболее благоприятное течение процесса родов после применения мифепристона, характеризующееся низкой частотой аномалий родовой деятельности и кесарева сечения, отмечено при развитии регулярной родовой деятельности на фоне преиндукции.

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что успешное применение мифепристона (миропристон) для подготовки ШМ и родовозбуждения возможно и в амбулаторных условиях под динамическим наблюдением за состоянием матери и плода. Это является перспективным направлением в разработке современных подходов к подготовке ШМ и родовозбуждению.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что миропристон является высокоэффективным препаратом подготовки ШМ к родам и родовозбуждению.

В стратегии проведения преиндукции и индукции родов он может занимать лидирующее положение с учетом высокой частоты развития родовой деятельности после его применения, а также возможности его использования в качестве начального этапа в последовательной схеме проведения преиндукции родов.

Информация об авторах:
Баев Олег Радомирович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель родильного отделения ФГУ “ Научный
центр акушерства, гинекологии и перинатологии” Минздравсоцразвития Российской Федерации.
Тел. 8 (495) 438-11-88, e-mail: metod_obsgyn@hotmail.com;
Румянцева Валентина Петровна – аспирант кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ.
Тел. 8 (495) 438-25-44, e-mail: valya-ru@yandex.ru