ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Реализация репродуктивных возможностей и продление ремиссии миомы матки после хирургического лечения

С.В. Апресян (1, 2), В.И. Димитрова (1), О.А. Слюсарева (1), В.А. Любешкина (1), Т.Г. Мустафаева (1)

1 Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, Россия; 2 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
Цель исследования. Оценка реализации репродуктивных возможностей и частоты рецидивов заболевания у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение по поводу миомы матки (ММ) и курс адъювантной терапии мифепристоном (Гинестрил) в течение двух лет после отмены препарата. Методы. В когортное проспективное сравнительное исследование были включены 136 женщин, перенесших органосохраняющее лечение (миомэктомия или эмболизация маточных артерий) по поводу ММ. Мифепристон назначался в дозе 50 мг/сут (1 таблетка) с 1-го дня менструального цикла после оперативного лечения в непрерывном режиме в течение 3 месяцев с учетом противопоказаний к его применению. Результаты. Показано, что использование мифепристона в непрерывном режиме после оперативного лечения по поводу пролиферирующей ММ привело к отсутствию рецидивов заболевания в течение двух лет после отмены препарата. Применение мифепристона после эмболизации маточных артерий позволило достоверно уменьшить размеры узлов на 25% через 12 месяцев и на 50% (p<0,05) спустя 24 месяца. Комплексное лечение ММ, включившее проведение миомэктомии и медикаментозной терапии препаратом мифепристон, позволило реализовать репродуктивную функцию 46% пациенток. Заключение. Отдаленные результаты исследования позволяют рекомендовать мифепристон в послеоперационном периоде пациенткам, перенесшим органосохраняющее лечение по поводу пролиферирурющей ММ, с целью предотвращения рецидивов заболевания в течение 24 месяцев после отмены препарата.

Ключевые слова

пролиферирующая миома матки
мифепристон
эмболизация маточных артерий
лапароскопическая миомэктомия
репродуктивная функция

Введение

В структуре гинекологической заболеваемости миома матки (ММ) занимает второе место [1]. При тщательном обследовании миому можно выявить у 77% женщин в популяции [2]. Хотя ММ обычно диагностируют у пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального возраста, за последние 40 лет отмечается тенденция к омоложению заболевания: его распространенность среди женщин в возрасте до 30 лет выросла с 2 до 12,5% [3]. В США распространенность ММ, не имеющей клинических проявлений, в возрасте от 18 до 30 лет составляет 43–57% [3–5]. ММ оказывает выраженное негативное воздействие на репродуктивную функцию и общее состояние здоровья женщин, но до настоящего времени не существует четкой патогенетически обоснованной оценки ее влияния на фертильность.

На наличие взаимосвязи между ММ и фертильностью женщин указывает тот факт, что выполнение миомэктомии способствует реализации репродуктивной функции пациенток с бесплодием неясного генеза [6, 7].

Вопрос ведения пациенток с ММ остается одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии, несмотря на многообразие терапевтических методик. Лечение ММ – предмет пристального внимания как мировой, так и отечественной гинекологии, что связано с возросшей частотой родов в позднем репродуктивном периоде, развитием постгистерэктомического синдрома, обосновывая необходимость проведения органосохраняющего лечения [1]. Статистика указывает на соотношение органоуносящих и органосохраняющих операций как 95:5. Рецидивы ММ после органосохраняющих операций возникают у 15– 45% пациенток, причем повторная операция более травматична и сопряжена с высоким интраоперационным риском кровотечения и образования послеоперационных спаек, что диктует необходимость поиска новых возможностей по снижению числа повторных оперативных вмешательств [8–10]. Также в послеоперационном периоде необходимо проведение противорецидивной терапии, поскольку хирургическое удаление миоматозных узлов не устраняет причины их развития, а интраоперационная травма миометрия повышает риск рецидива миом [11]. Предупреждения рецидива заболевания можно добиться путем назначения адъювантной терапии препаратами, блокирующими гормональную стимуляцию миоматозной трансформации миометрия.

Дискутабельными вопросами использования противорецидивной терапии являются специфические осложнения, связанные с развитием гормональных и биохимических нарушений, кратковременностью курса терапии, рецидивом заболевания после отмены препаратов, а главное – возможность использования их в молодом возрасте. Широкую распространенность в терапии ММ получили агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов, однако их применение ограничивается развитием гипоэстрогенных состояний, нарушениями минерального обмена, кратковременностью курса терапии и рецидивами заболевания после отмены препаратов [12].По мнению большинства исследователей, антигестагены, первым представителем которых стал мифепристон, имеют многообещающие перспективы в лечении ММ [13]. В России зарегистрирован препарат мифепристона Гинестрил с дозировкой 50 мг для приема 1 раз в день [14]. Еще одним препаратом для лечения умеренных и тяжелых симптомов ММ является Эсмия, зарегистрированный в странах Евросоюза в 2012 г. Однако 09.02 2018 Европейское агентство лекарственных средств (EMA) опубликовало временные рекомендации о приостановке назначения препарата Эсмия новым больным и его повторного применения пациентками, завершившими предыдущий курс терапии препаратом, что обусловлено серьезным побочным эффектом со стороны печени, заключавшимся в развитии тяжелой печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации органа [15]. В настоящее время мифепристон имеет существенные преимущества перед другими методамив лечения ММ благодаря высокой клинической эффективности и хорошей переносимости, что позволяет успешно использовать его при лечении миомы у женщин репродуктвиного возраста не только в качестве адъювантной терапии, но и в длительном режиме в качестве единственного лечебного средства [13].

Весомая доказательная база эффективности противорецидивной терапии мифепристоном, хорошая переносимость препарата и целесообразность его применения пациентками, планирующих беременность, определяют широкий интерес специалистов к данному препарату [1]. Это обусловливает необходимость изучения частоты возникновения рецидивов заболевания и реализации репродуктивной функции у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение по поводу ММ и курс адъювантной терапии мифепристоном.

Цель исследования. Оценка реализации репродуктивных возможностей и частоты рецидивов заболевания у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение по поводу ММ и курс адъювантной терапии мифепристоном в течение двух лет после отмены препарата.

Материал и методы

Исследование проведено на базе гинекологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева» ДЗМ (главный врач – д.м.н., профессор А.Е. Митичкин). В когортное проспективное сравнительное исследование были включены 136 женщин, перенесших органосохраняющее лечение по поводу миомы матки с 01.01.2015 по 31.03.2016. Исследование не имело конфликта интересов и осуществлялось без финансовой поддержки фармацевтических компаний. Критерии включения в исследование: возраст 25–45 лет (в среднем 33±5,5 лет), органосохраняющее лечение по поводу ММ.

Критерии исключения из исследования: возраст старше 45 лет, аллергические реакции на мифепристон, наличие противопоказаний к применению мифепристона, отягощенный соматический анамнез, включая заболевания печени, гиперпластические процессы со стороны матки (аденомиоз, гиперплазия эндометрия).

В зависимости от варианта органосохраняющего лечения пациентки были разделены на группы (табл. 1).

Объем обследования включал стандартные клинические, лабораторные и морфологические методы исследования.

До применения мифепристона проведен сбор данных, подтвердивших возможность участия пациенток в исследовании: критерии включения/исключения; антропометрические данные; факт курения и употребления алкоголя; жалобы; анамнез; сопутствующие заболевания; общий осмотр; термометрия; гинекологический статус; общеклинические лабораторные исследования; вид органосохраняющего оперативного лечения.

Клинико-анамнестический метод – изучение гинекологического анамнеза, особенности течения и длительность заболевания. Оценка соматического статуса с использованием визуальных и физикальных методов. Клиническое лабораторное обследование включило клинический анализ крови; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови; коагулограмму; группу крови, резус-фактор; бактериоскопическое исследование отделяемого из цервикального канала.

Инструментальное обследование включило транваганальное и трансабдоминальное ультразвуковое исследование малого таза с допплерометрией.

Материал для морфологического исследования забирался во время проведения инвазивных методов диагностики (аспирационная биопсия эндометрия).

В зависимости от типа миоматозных узлов по классификации FIGO 2011 г. и их количества 136 пациенткам проведено органосохраняющее оперативное вмешательство: 48 – с субсерозно-интрамуральной миомой типа 5–7 по FIGO 2011 г. произведена миомэктомия лапароскопическим доступом; 8 с субсерозно-интрамуральной миомой типа 6–7 – вагинальная миомэктомия; 24 с интрамуральной миомой типа 3–4 – миомэктомия лапаротомным доступом; 16 с субмукозной миомой типа 0–1 – гистероскопическая миомэктомия; 40 с субмукозно-интрамуральной миомой типа 2–4 – эмболизация маточных артерий (ЭМА); 26 женщин, отказавшихся от приема мифепристона в послеоперационном периоде, составили контрольные группы.

Мифепристон (Гинестрил) назначался в дозе 50 мг/сут (1 таблетка) с 1-го дня менструального цикла после оперативного лечения в непрерывном режиме в течение 3 месяцев с учетом противопоказаний к его применению.

Основными параметрами эффективности применения мифепристона считали изменения размеров матки и миоматозных узлов после ЭМА, также оценивали отдаленные результаты спустя 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после лечения в виде возникновения рецидивов заболевания.

Оценку переносимости препарата пациентками проводили на основании частоты возникновения побочных эффектов, динамического клинического наблюдения.

Оценку реализации репродуктивной функции пациенток провели путем учета наступления беременности в течение двух лет после лечения и ее исхода.

Полученные данные подвергли статистической обработке с использованием пакета программ STATISTICA 12,0; SPSS. Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии, стандартного отклонения, 95% доверительного интервала. Достоверность различий оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

В ходе исследования были получены данные об анамнезе, особенностях течения ММ.

При анализе медико-социальной характеристики групп больных не было выявлено статистически значимых различий в возрасте менархе и начале половой жизни, индексе массы тела, длительности основного заболевания, сопутствующих гинекологических и соматических заболеваниях (табл. 2).

При сборе анамнеза в 40% случаев ММ имела бессимптомное течение, 60% пациенток беспокоил болевой синдром, у 50% больных отмечено нарушение менструального цикла по типу обильных маточных кровотечений и у 45 % пациенток эти жалобы сочетались. В итоге у 81 из 136 больных имелся болевой синдром разной степени выраженности. Оценка интенсивности болевого синдрома проведена по вербальной рейтинговой (ВРШ), цифровой рейтинговой шкалам (ЦРШ) и в соответствии со шкалой мимической оценки боли Wong–Baker. У 36 больных присутствовала слабая боль по ВРШ (2 балла по ЦРШ), которую можно было игнорировать. У 27 женщин отмечена боль средней интенсивности по ВРШ (4–5 баллов по ЦРШ), у 18 – сильная боль по ВРШ (7 баллов по ЦРШ).

Длительность заболевания с момента выявления ММ составила от 2 до 10 лет.

Гинекологический анамнез был отягощен у 88 женщин, 47 из них страдали заболеваниями шейки матки, 41 – воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Соматический анамнез был отягощен у 68 пациенток: у 44 – выявлена постгеморрагическая анемия, у 3 – ожирение, у 9 – заболевания желудочно-кишечного тракта и у 12 – заболевания сердечно-сосудистой системы.

В клиническом анализе крови уровень гемоглобина составил от 90 до 136 г/л (в среднем 110±15,6 г/л), число лейкоцитов и тромбоцитов было в пределах нормы. В биохимическом анализе крови и коагулограмме изменений не выявлено.

При аспирационной биопсии эндометрия на 5–7-й день менструального цикла патологии эндометрия не выявлено.

При ультразвуковом исследовании размеры матки соответствовали сроку от 6 до 16 недель (в среднем 10±3,1), количество миоматозных узлов составило от 1 до 10 (в среднем 3,4±1,4), размеры миоматозных узлов – от 2 до 10 см (в среднем 5,5±2,4).

В зависимости от типа миоматозных узлов, согласно классификации FIGO 2011 г., пациенткам было проведено хирургическое органосохраняющее лечение. Интраоперационных и послеоперационных осложнений отмечено не было. Менструальный цикл восстанавился в течение 14–21 суток после операции.

При гистологическом исследовании у 96 (100%) пациенток, которым выполнена миомэктомия, была выявлена пролиферирующая ММ.

Через 1 месяц после начала приема мифепристона отмечено развитие аменореи у 100% больных. Нормальный менструальный цикл восстанавился через 1 месяц после отмены мифепристона.

Через 1 месяц после начала приема мифепристона у 50 пациенток болевой синдром отсутствовал. У 18 больных, которых исходно беспокоила сильная боль, присутствовал лишь слабый болевой синдром по ВРШ (2 балла по ЦРШ), которую она спокойно могла переносить без использования нестероидных противовоспалительных препаратов, полностью боль у них исчезла спустя 3 месяца после медикаментозного лечения. У 8 пациенток, отказавшихся от приема мифепристона, через месяц после хирургического лечения интенсивность боли уменьшилась до слабой и умеренной по ВРШ (2–4 балла по ЦРШ), спустя 3 месяца интенсивность боли не изменилась.

В результате проведенных исследований установлено, что при использовании мифепристона в послеоперационном периоде у 76 (96%) пациенток, подвергшихся миомэктомии, размеры матки уменьшились по сравнению с больными, отказавшимися от приема мифепристона, у которых размеры матки даже после проведенного хирургического лечения оставались выше нормы.

Объем матки у 96% женщин, получивших мифепристона, уменьшился после хирургического лечения на 42,1±5% от исходной величины (p<0,05) и на 64±9,6 (p<0,05) по сравнению с пациентками, не получавшими лечения этим препаратом, причем степень уменьшения размеров матки не зависела от возраста обследуемых женщин.

У 25 из 30 пациенток, перенесших ЭМА, спустя 3 месяца от начала терапии мифепристоном, отмечено уменьшение миоматозных узлов, в среднем на 1,5±0,4 см.

Побочные реакции на мифепристон имели место у одной пациентки в виде тошноты в первые 3 дня во время приема первой упаковки препарата. Индивидуальной непереносимости препарата, а также осложнений при приеме препарата в ходе исследования отмечено не было. Переносимость препарата больными была хорошей, ни одна пациентка в течение исследования не отказалась от приема препарата.

Отдаленные результаты исследований спустя 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после лечения не выявили рецидивов заболевания у больных, перенесших миомэктомию. Напротив, у 2 пациенток, отказавшихся от медикаментозной терапии, рецидив заболевания был зарегистрирован спустя 12 месяцев после оперативного лечения, у 8 – спустя 18 и у 12 – через 24 месяца.

После ЭМА и терапии мифепристоном рецидив заболевания спустя 24 месяца после лечения также не был выявлен ни у одной из 30 пациенток, причем миоматозные узлы у 20 из них уменьшились до клинически незначимых (на 3,4±1,4 см). Среди 10 пациенток, отказавшихся от приема препарата, через 12 месяцев рецидив заболевания был зарегистрирован у 1 больной, спустя 18 месяцев – у 2 и через 24 месяца – у 3 пациенток.

В течение 24 месяцев беременность наступила у 37 из 96 пациенток после миомэктомии, 40 женщин не планировали беременность, поэтому ими была выбрана ЭМА, но 3 пациентки все же забеременели и беременность закончилась своевременными родами (табл. 3).

После миомэктомии без адъювантной терапии мифепристоном беременность наступила у 4 пациенток из 16, но только лишь у 1 больной она закончилась самопроизвольными родами. После ЭМА без последующего лечения мифепристоном беременность не возникла ни у одной больной.

Обсуждение

При анализе отдаленных результатов миомэктомии у 80 пациенток, которым в послеоперационном периоде проводилась адъювантная терапия мифепристоном, установлено, что применение этого препарата в дозе 50 мг/сут в непрерывном режиме в течение 3 месяцев после хирургического органосохраняющего лечения по поводу пролиферирующей миомы матки (тип 0–7 по классификации FIGO, 2011) привело к достоверному снижению объема матки у 96% женщин (p<0,05) независимо от вида оперативного доступа. По литературным данным, миомэктомия сопровождается высокой частотой послеоперационных осложнений, возникающих в 7,7–12,7% наблюдений [16, 17]. После-операционное ведение пациенток подразумевает предохранение от беременности в течение 6–12 месяцев, тогда как оптимальным сроком наступления беременности является период 8–12 месяцев после операции, что снижает риск несостоятельности рубца на матке. В отсутствие антирецидивной терапии у 48% пациенток в течение 6–12 месяцев после операции отмечен рецидив заболевания, что служит серьезным фактором риска ухудшения репродуктивного прогноза [11, 18, 19]. В нашем исследовании в течение 24 месяцев после адъювантной терапии рецидивы заболевания не были зарегистрированы и 46% пациенток смогли реализовать свою репродуктивную функцию. В исследовании А.З. Хашукоевой и соавт. (2017) при динамическом наблюдении за 35 пациентками, получавшими терапию мифепристоном после лапароскопической миомэктомии, через 3–6–9 месяцев рецидивы заболевания также не были зарегистрированы [1].

Наступление беременности в 46% наблюдений, все случаи которой закончились своевременными родами, свидетельствует о благоприятном влиянии мифепристон на репродуктивный прогноз. Также отмечено, что применение данного препараты увеличивает безрецидивный период и шансы результативности вспомогательных репродуктивных технологий [1].

В последние десятилетия широкую популярность в качестве самостоятельного метода лечения ММ приобретает ЭМА [16]. Однако вопросы назначения противорецидивной терапии после ЭМА остаются дискутабельными. Рецидивы после ЭМА в течение 12 месяцев наблюдаются в 40% случаев, поэтому, по нашим данным, назначение мифепристона таким пациенткам обоснованно. Спустя 12 месяцев после комплексного лечения (ЭМА+мифепристон) объем миоматозных узлов уменьшается на 25%, а через 24 месяца – на 50%, причем отмечено отсутствие рецидивов в течение всего периода наблюдения.

Прием мифепристона вполне обоснован для женщин, планирующих беременность после миомэктомии, т.к. спустя месяц после отмены препарата восстанавливается менструальный цикл, что свидетельствует об отсутствии у него длительного угнетающего воздействия на репродуктивную систему [14, 18].

Заключение

Анализ результатов представленной работы позволяет сделать следующие выводы:

  • Отдаленные результаты исследования позволяют рекомендовать мифепристон в послеоперационном периоде пациенткам, перенесшим органосохраняющее лечение по поводу пролиферирурющей ММ, с целью предотвращения рецидивов заболевания в течение 24 месяцев после отмены препарата.
  • Использование мифепристона после ЭМА позволило достоверно уменьшить размеры узлов на 25% в течение 12 и на 50% спустя 24 месяца, полностью предупредив рецидивы в течение 24 месяцев.
  • Комплексное лечение ММ, включившее проведение миомэктомии и медикаментозной терапии мифепристоном (Гинестрил), позволило реализовать репродуктивную функцию 46% пациенток.

Список литературы

1. Хашукоева А.З., Агаева М.И., Дугиева М.З., и др. Повышение шансов наступления беременности после миомэктомии в программах ВРТ. Медицинский совет. 2017;13:3–7.

2. Андреева Е.Н., Рябинкина Т.С., Рыжова Т.Е. Минздрав настоятельно рекомендует. Обзор нового клинического протокола диагностики и лечения миомы матки. Status Praesens. 2016;2(31):41–50.

3. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация: клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2015.

4. Радзинский В.Е., Тотчиев Г.Ф. Миома матки: курс на органосохранение. Информационный бюллетень. М., 2014. 24 с.

5. Marsh E.E., Ekpo G.E., Cardozo E.R., et al. Racial differences in fibroid prevalence and ultrasound findings in asymptomatic young women (18–30 years old): a pilot stude. Fertil. Steril. 2013;99(7):1951–57.

6. Baird D.D., Harmon Q.E., Upson K., et al. A prospective, ultrasound-based study to evaluate risk factors for uterine fibroid incidence and growth: methods and resultsof Recruitment. J. Womens Health. 2015;24(11):907–15.

7. Metwally M., Cheong Y.C., Horne A.W. Surgical treatment of fibroid for subfertility. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;11:CD003857.

8. Лебедев В.А., Давыдов А.И., Пашков В.М. Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода. Трудный пациент. 2013;11(8–9):14–9.

9. Политова А.К. Оптимизация хирургического лечения больной миомой матки. Дисс. докт. мед. наук. М., 2014. 52 с.

10. Laughlin S.K. Individualizing the approach to a heterogeneous condition. Obstet. Gynecol. Author manuscript; available in PMC.

11. Baird D.T., Brown A., Critchley H.O., et al. Effect of long –term treatment with low dise mifepristone on the endometrium. Hum. Reprod. 2003;18:61–8.

12. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., Кочарян А.А. Современный алгоритм комплексного консервативного лечения миомы матки. Репродуктвиное здоровье женщины. 2007;9(6):13–5.

13. Беженарь В.Е., Павлова Н.Г., Прохорова В.С. Возможности применения Гинестрила при неоадъювантной терапии больных репродуктивного возраста. Здоровье женщины. 2008;4:18–21.

14. Eisinger S.H. Bonfiglio T., Fiscella K., et al. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myumas. J. Minim. Invasive Gynecol. 2005;12:227–33.

15. Women taking Esmya for uterine fibroids to have regular liver tests while EMA review is ongoing. No new patients should start treatment for the time being. European Medicines Agency.9.02.2018. EMA. 76828/2018.

16. Pritts E.A., Parker W.H., Olive D.L. Fibroid and infertility:an updated systematic review of theevidence. Fertil. Steril. 2009;91(4):1215–23.

17. Rein M.S. Friedman A.J., Barbieri R.L., et al. Cytogenetic abnormalities in uterine leiomyimata. Obstet. Gynecol. 1991;77(6):923–26.

18. Exavery A., Mrema S., Shamte A. Levels and correlates of non-adherence to WHO recommended inter-birth intervals in Rufiji, Tanzania. BMC Pregn. Child. 2012;12:152.

19. Самойлова Т.Е. Перспективы применения мифепристона в лечении миомы матки. Информационный бюллетень. М., 2015.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.В. Апресян – д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, зам. главного врача по акушерско-гинекологической помощи, Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ, Москва, Россия; e-mail: sapresyan@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.