Введение
Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективной опцией лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Однако курс ВДХТ ассоциирован с развитием тяжелой гематологической токсичности и возможным присоединением жизнеугрожающих инфекций. Трансплантация собственных гемопоэтических стволовых клеток позволяет восстанавливать функцию костного мозга и избегать реакции «трансплантат против хозяина». Существует два основных способа получения CD34+-клеток: аспирация костного мозга и лейкаферез периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Реинфузия ПСКК по сравнению с аспиратом костного мозга характеризуется более коротким сроком приживления трансплантата и восстановления функции костного мозга [1]. Таким образом, ПСКК становится основным источником гематопоэтической стволовой клетки, а мобилизация CD34+-клеток в периферическую кровь – важным этапом проведения ВДХТ.
Основная цель мобилизации – сбор достаточного для аутоТГСК количества стволовых клеток крови (СКК). Безуспешность мобилизации существующих режимов достигает 40% [2]. При невозможности афереза достаточного количества CD34+-клеток вариантом консолидации достигнутого ответа становится аллогенная трансплантация костного мозга, сопряженная с проблемой поиска донора, развитием более тяжелых осложнений. Выбор оптимального подхода к мобилизации должен учитывать не только эффективность режима, но и минимизацию осложнений, числа аферезов, затрат мобилизации.
Подходы к мобилизации СКК
Мобилизация СКК в периферическую кровь возможна двумя путями: на стабильном кроветворении и химиомобилизация (см рисунок). Мобилизация на стабильном кроветворении включает использование цитокинов после завершения лечебного курса химиотерапии (ХТ). При химиомобилизации аферез ПСКК осуществляется в период восстановления сразу после лечебного или отдельного курса ХТ, проводимого с мобилизационной целью. В случае безуспешности мобилизации или у пациентов с неблагоприятными факторами риска сбора недостаточного количества ПСКК используется плериксафор.
Мобилизация на стабильном кроветворении
При мобилизации на стабильном кроветворении филграстим назначается в дозе 10 мкг/кг в течение 4–5 дней с последующим определением числа CD34+-клеток в периферической крови [2].
Актуальным остается вопрос о режиме дозирования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
N. Kröger et al. [4] изучили разницу в режимах назначения филграстима 10 мкг/кг однократно или 5 мкг/кг дважды в сутки. По результатам исследования применение 5 мкг/кг 2 раза в сутки было ассоциировано с бóльшим числом собранных CD34+-клеток и меньшим числом необходимых процедур афереза по сравнению с применением 10 мкг/кг 1 раз в сутки. Однако позже R. Carrion et al. [5] не доказали преимуществ применения филграстима 5 мкг/кг дважды в сутки. Токсичность оказалась ниже в группе режима 10 мкг/кг однократно. Отсутствие статистически значимых различий в режиме дозировки также доказано при мобилизации ПСКК у здоровых доноров [6].
Применение длительно действующей пегилированной формы филграстима тоже доказало свою эффективность [7–9]. По данным систематического обзора 2017 г., изучившего эффективность мобилизации ПСКК пэгфилграстимом по сравнению с филграстимом, преимуществ использования длительно действующей формы выявлено не было [10]. Применение пэгфилграстима не входит в американские, европейские и отечественные клинические рекомендации для мобилизации на стабильном кроветворении при проведении аутологичной трансплантации.
ГМ-КСФ (сарграмостим, молграмостим) для мобилизации ПСКК на стабильном кроветворении в сегодняшней практике не используется. В проспективных рандомизированных исследованиях ГМ-КСФ по сравнению с Г-КСФ доказал меньшую эффективность мобилизации, более длительный период посттрансплантационного восстановления кроветворения, более частую необходимость трансфузий гемокомпонентов, применения антибиотикотерапии и эпизодов фебрильной лихорадки [11, 12].
К преимуществам этого метода по сравнению с химиомобилизацией относятся меньшая токсичность и связанная с этим длительность госпитализации, прогнозируемое время выхода минимально необходимого числа CD34+-клеток. Это позволяет предсказать день сбора ПСКК и с меньшей частотой контролировать число CD34+-клеток в периферической крови.
Химиомобилизация
Химиомобилизация может быть проведена во время лечебного курса ХТ или в качестве отдельного от стандартной терапии курса.
Режим химиомобилизации во время проведения лечебного курса ХТ зависит от диагноза, характеристик пациента и локальной клинической практики. При этом используются режимы CHOEP, DHAP, ICE, CAD, hyperCVAD и др. Включение афереза ПСКК в лечебный курс позволяет избегать дополнительной токсичности ХТ на костный мозг, тем самым повышая вероятность успеха мобилизации.
В случае химиомобилизации отдельным курсом ХТ наиболее часто используется циклофосфамид в дозе 1,5–4,0 г/м2. Число CD34+-клеток в собранном продукте было выше при использовании высоких доз 3–4 г/м2 по сравнению с низкими дозами 1,5–2,0 г/м2. Однако применение циклофосфамида в высоких дозах ассоциировано с большей частотой осложнений, более длительной госпитализацией и необходимостью трансфузий [13, 14].
M. Hamadani et al. [13] доказали эффективность мобилизации циклофосфамидом в высокой дозе 3–4 г/м2 по сравнению с низкой дозой 1,5 г/м2 у пациентов с множественной миеломой (ММ). По данным рандомизированного исследования, дозировка циклофосфамида 3–4 г/м2 продемонстрировала преимущество в числе собранных СКК в 1-й день афереза (2,6×106/кг в группе низких доз и 11,7×106/кг в группе высоких доз; р≤0,001) и суммарно (7,5×106/кг в группе низких доз и 16,6×106/кг в группе высоких доз; р≤0,001). Продолжительность мобилизации составила 12 дней. Приживление трансплантата наступало раньше также в группе высоких доз.
C.A. Sizemore et al. [14] сравнили эффективность мобилизации различных доз циклофосфамида для пациентов с неходжкинской лимфомой. Достаточное число собранных CD34+-клеток (≥2 млн/кг) достигнуто 96% пациентов группы циклофосфамида в дозе 4 мг/м2 и 68% пациентов группы циклофосфамида 2 мг/м2 (p=0,0116). Фебрильная нейтропения встречалась чаще в группе 4 мг/м2.
Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг при проведении химиомобилизации назначается через 1–5 дней после введения циклофосфамида. Использование филграстима в более высокой дозе (10 мкг/кг) не показало клинически значимых преимуществ по сравнению с филграстимом 5 мкг/кг [15].
Применение ХТ в сочетании с Г-КСФ позволяет достигать более высоких показателей сбора CD34+-клеток по сравнению с мобилизацией на стабильном кроветворении. Преимущество химиомобилизации доказано в рандомизированных и ретроспективных исследованиях [16– 18]. Однако использование ХТ в качестве мобилизации ПСКК ассоциировано с большей частотой фебрильной нейтропении, токсичностью, как следствие – с более длительной госпитализацией [17, 19].
Дополнительный противоопухолевый ответ химиомобилизации в качестве отдельного от лечебного курса ХТ ставится под сомнение [3, 2, 20]. Результаты исследований показывают отсутствие значимых различий химиомобилизации по сравнению с мобилизацией на стабильном кроветворении во времени приживления трансплантата, частоте полных ответов, безрецидивной и общей выживаемости [20–22]. В то же время проведение химиомобилизации во время лечебного курса уменьшает частоту безуспешных мобилизаций <3% [2]. Таким образом, наибольшее преимущество химиомобилизации получают пациенты при аферезе ПСКК во время индукционного курса ХТ.
Факторы риска безуспешной мобилизации
Для некоторых пациентов мобилизация ПСКК при помощи Г-КСФ или сочетания ХТ с Г-КСФ не позволяет собирать необходимое для аутотрансплантации число CD34+-клеток. Оптимизировать тактику мобилизации ПСКК позволяет определение у пациента неблагоприятных факторов риска безуспешной мобилизации.
К таким факторам риска относят возраст старше 60 лет, диагноз неходжкинской лимфомы [23], вовлечение в опухолевый процесс костного мозга [24], предлеченность пациента и использование в предыдущих курсах флударабина, мелфалана, кармустина, леналидомида, режимов hyperCVAD и DHAP [25, 26], безуспешные попытки мобилизации в анамнезе [27], предшествующая лучевая терапия на области костного мозга [2].
Число циркулирующих в периферической крови CD34+-клеток является основным независимым прогностическим фактором успешности мобилизации [28, 29]. Подсчет CD34+-клеток в периферической крови позволяет модифицировать тактику мобилизации и снижает стоимость процедуры сбора ПСКК [30].
Тактика ведения пациентов с факторами риска безуспешной мобилизации
Для повышения вероятности успешной мобилизации пациентов с недостаточным выходом CD34+-клеток в периферическую кровь используется антагонист CXCR4 рецептора плериксафор. В 2005 г. N. Flomenberg et al. [31] доказали эффективность плериксафора. По результатам исследования 2-й фазы число циркулирующих ПСКК увеличилось в 2,9 раза через 6 часов после инъекции плериксафора. Комбинация плериксафора и Г-КСФ также увеличила частоту успешных мобилизаций и снизила необходимость дополнительных процедур афереза.
Последующие крупные рандомизированные исследования также доказали эффективность мобилизации плериксафором. J.F. DiPersio et al. [32] сравнили успешность комбинации плериксафора и Г-КСФ, мобилизацию только Г-КСФ у пациентов с НХЛ. Пациентов в группе плериксафора, у которых число собранных CD34+-клеток составило ≥5 млн/кг, оказалось значимо больше по сравнению с группой Г-КСФ (59,3 против 19,6% соответственно; р<0,001). У 86,7% пациентов группы плериксафора и 47,3% пациентов группы Г-КСФ число собранных CD34+-клеток составило ≥2 млн/кг (р<0,001). Медиана числа СКК в лейкоконцентрате была выше у пациентов в группе плериксафора (5,69 и 1,98 млн/кг).
Преимущество плериксафора было также доказано для пациентов с ММ. В группе комбинации плериксафора и Г-КСФ по сравнению с группой Г-КСФ наблюдалось большее число пациентов с собранными CD34+-клетками ≥6 млн/кг (71,6 против 34,4%; р<0,001) и ≥2 млн/кг (95,3 против 88,3%; р<0,031). Медиана числа CD34+-клеток в лейкоконцентрате составила 10,96 млн/кг в группе плериксафора и 6,18 млн/кг в группе Г-КСФ [33].
Основываясь на результатах этих исследований, можно сделать следующий вывод: наибольшее преимущество комбинации плериксафора и Г-КСФ будут иметь пациенты с неблагоприятными факторами риска безуспешной мобилизации.
P. Stiff et al. [34] доказали эффективность мобилизации плериксафором для тяжелопредлеченных пациентов. В исследовании тяжелопредлеченные пациенты получали ≥10 курсов ХТ, платино-содержавшие режимы ХТ, лучевую терапию на области костного мозга. По результатам исследования число циркулирующих СКК после применения плериксафора пациентами этой группы увеличилось в 2,5 раза. Целевых значений лейкоцитафереза для аутологичной трансплантации достигли 96% тяжелопредлеченных пациентов.
I.N. Micallef et al. [35] также продемонстрировали преимущество комбинации плериксафора и Г-КСФ для пациентов с безуспешной мобилизацией в анамнезе. У 59,7% пациентов число собранных CD34+-клеток достигло минимально допустимого значения ≥2 млн/кг.
Несмотря на высокую мобилизационную эффективность плериксафора, его рутинное применение в клинической практике ограничивается высокой стоимостью.
Сбор недостаточного количества ПСКК имеет ряд неблагоприятных последствий. Повторные попытки ремобилизации повышают вероятность безуспешной мобилизации в будущем, увеличиваются финансовые затраты. В случае недостижения необходимого числа собранных CD34+-клеток аутоТГСК как одна из эффективных опций лечения становится невозможной для пациента. В связи с этим необходим поиск других режимов мобилизации для пациентов с неблагоприятными факторами риска и режимов ремобилизации ПСКК.
По литературным данным, химиомобилизация цитарабином позволяет собирать необходимое число CD34+-клеток пациентам с неблагоприятными факторами риска. Успешность мобилизации при помощи цитарабина была продемонстрирована в неконтролируемых исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантии [36, 37]. Эти данные подтверждаются также для тяжелопредлеченных пациентов и пациентов с ММ в более поздних исследованиях [38–40]. T. Jelinek et al. [39] изучили эффективность мобилизации цитарабина в средних дозах (400 мг/м2/12 ч)+Г-КСФ по сравнению с циклофосфамидом (2,5 г/м2)+Г-КСФ у пациентов с ММ. Целевое значение в 10 млн/кг собранных CD34+-клеток достигли 98% пациентов группы цитарабина и 57% пациентов группы циклофосфамида (р< 0,0001). Одной процедуры афереза было достаточно для 83% пациентов группы цитарабина и для 17% пациентов группы циклофосфамида (p< 0,0001). Медиана циркулирующих и собранных СКК были также выше при мобилизации цитарабином (238,0 мкл против 87,9 мкл; p<0,0001 и 28,6 против 10,4 млн/кг; p < 0,0001 соответственно). Профиль токсичности был сравнимым между двумя группами, за исключением более частого развития тромбоцитопении 4-й степени в группе цитарабина (50% случаев в группе цитарабина и 7% случаев в группе циклофосфамида).
Цитарабин в средних дозах с Г-КСФ также доказал свою эффективность по отношению к мобилизации только Г-КСФ. Эти данные основаны на результатах рандомизированного исследования 3-й фазы. По данным исследования, минимальное число CD34+-клеток (≥5 млн/кг) было собрано у 98% пациентов группы цитарабина и у 70% пациентов группы Г-КСФ (p=0,0003), медиана собранного числа CD34+-клеток составила 20,2 и 5,9 млн/кг соответственно (р<0,000001). Одной процедуры афереза было достаточно в 86% случаев при мобилизации цитарабином и 41% случаев при мобилизации Г-КСФ (р=0,00008) [40].
Изучается также применение этопозида в качестве режима химиомобилизации. В ретроспективном исследовании W.A. Wood et al. [41] продемонстрировали успешность мобилизации этопозидом у 100% пациентов с ММ. В 94% случаев понадобилась только одна процедура афереза. У 99% пациентов, получавших лучевую терапию и/ или леналидомид или талидомид, удалось собрать необходимое ≥5 млн/кг число CD34+-клеток.
G.Y. Song et al. [42] доказали эффективность этопозида по сравнению с циклофосфамидом. Этопозид в дозе 375 мг/м2 в 1–2-й дни увеличил медиану числа собранных CD34+-клеток по сравнению с циклофосфамидом 3 г/м2 (27,6 и 9,6 млн/кг соответственно; р<0,001).
В исследовании Y. Park, D.S. Kim et al. [43] сравнивали Г-КСФ, этопозид 375 мг/м2 в 1-й день, этопозид 375 мг/м2 в 1–2-й дни и циклофосфамид 3,5 г/м2. Наибольшие преимущества наблюдались при мобилизации этопозидом 375 мг/м2 в 1-й день. При этом режиме успешность мобилизации составила 96,9 по сравнению с 87,1% в группе этопозида 375 мг/м2 в 1–2-й дни, 75% в группе циклофосфамида и 59,6% в группе Г-КСФ. Медиана собранных CD34+-клеток была 5,58 млн/кг.
Заключение
Безуспешность мобилизации остается значимой проблемой для пациентов, которым показана аутоТГСК. При невозможности сбора необходимого числа CD34+-клеток проведение ВДХТ с аутоТГСК как одной из эффективных опций лечения становится невозможным. Комбинация плериксафора и Г-КСФ обладает высокой мобилизационной эффективностью, однако ее рутинное применение ограничено высокой стоимостью.
Возможным решением проблемы безуспешной мобилизации может стать химиомобилизация. Эффективным подходом является проведение лейкоцитафереза во время лечебного курса ХТ. Химиомобилизация улучшает показатели мобилизации и сбора CD34+-клеток, но ассоциирована с большей частотой осложнений. При выборе этого подхода необходим более тщательный подбор пациентов с неблагоприятными факторами риска безуспешной мобилизации. Поиск оптимального режима химиомобилизации позволит сохранить преимущества и нивелировать недостатки этого метода.
