Одним из наиболее часто возникающих побочных эффектов химиотерапии (ХТ)
является нейтропения, которая может осложняться развитием фебрильной нейтропении (ФН), что в конечном итоге приводит к ухудшению результатов лечения. Профилактическое использование рекомбинантных человеческих гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (КСФ),
позволяет значительно уменьшать риски развития ФН и связанных с ней осложнений.
Результаты многочисленных исследований показали, что многие пациенты, особенно пожилого возраста, получают мéньшие дозы химиопрепаратов и через бóльшие интервалы времени,
чем требуется по стандартам введения ХТ [1–5]. Так, опубликованный в США ретроспективный обзор выявил, что из 20 тыс. пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях 20–25 %
получали недостаточную дозу химиопрепаратов (относительная интенсивность дозы составила < 85 %) в связи с развитием нейтропении или ФН. Применение недостаточных доз химиопрепаратов этой группой пациенток привело к значительному ухудшению общей выживаемости.
Нейтропения и ФН являются главными факторами риска заболеваемости и смертности при инфекци-
онных осложнениях. Риск летальных осложнений очень высок и, по данным мета-анализа, составляет 9,5 % из 41 779 госпитализированных пациентов с ФН [17].
Пациенты со значимой нейтропенией или ФН нуждаются либо в отсрочке курса, либо в редукции
дозы химиопрепаратов. Это в свою очередь негативно влияет на эффективность лечения и выживаемость. В Европе КСФ, такие как филграстим и его одобренные биоаналоги (ленограстим и пэгфилграстим), являются равно эффективными и используются для снижения риска развития
нейтропении, индуцированной ХТ. На основании проведенных метаанализов в 2011 г. группой под руководством M.S. Aapro были разработаны рекомендации EORTC (European Organisation for Research into the Treatment of Cancer) для использования КСФ взрослыми пациентами. Неблагоприятными факторами риска развития угрожающей нейтропении или ФН на сегодня остаются пожилой возраст (≥ 65 лет), эпизоды ФН при проведении предыдущих курсов ХТ, проведение ХТ с высоким риском (≥ 20 %) развития ФН. Особое внимание должно быть уделено пациентам, получающим ХТ с промежуточным
риском (10–20 %) развития ФН, с сопутствующей патологией, которая может увеличить риск развития ФН. Профилактическая поддержка КСФ рекомендуется при проведении dosedenseили dose-intense-режимов ХТ. Если снижение дозы химиопрепаратов или плотности режима может приводить к ухудшению прогноза заболевания, то профилактическое использование КСФ рекомендуется.
Для уменьшения количества ежедневных инъекций возможно использование пэгфилграстима [6].
В настоящее время в клинической онкологии для профилактики развития нейтропении и ФН при проведении миелосупрессивной ХТ наиболее широко используются три препарата группы КСФ: филграстим, его пегелированная форма – пэгфилграстим, и сарграмостим.
По данным клинических рекомендаций NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 1.2012), филграстим вводится в течение 24–72 часов после окончания ХТ в дозе 5 мкг/кг до достижения уровня надира. Пэгфилграстим должен использоваться только для профилактики развития нейтропении
однократно на курс ХТ в дозе 6 мг в течение 24–72 часов после окончания ХТ. Пэгфилграстим используют как в 3-недельных, так и (на основании проведенных исследований II фазы) в 2-недельных режимах. При еженедельных режимах или режимах с интервалом менее 14 дней использовать пэгфилграстим не рекомендуется. Сарграмостим использовался в клинических исследованиях в дозе 250 мкг/кг/м2 в течение 24–72 часов после окончания ХТ.
Профилактически применять КСФ пациентами, получающими конкурентную ХТ и лучевую терапию, не
рекомендуется. Подкожный путь введения для всех трех препаратов предпочтителен. Достоверных данных по применению альтернативных доз пациентами с промежуточным или высоким риском развития ФН в настоящее время нет. Использование антибиотиков с целью профилактики при проведении ХТ в стандартных дозах не рекомендуется. По данным проведенных исследований, эффективность филграстима и пэгфилграстима одинакова [13].
В опубликованном мета-анализе (20 исследований) K.L. Cooper проведено сравнение эффективности трех препаратов группы КСФ (филграсим, пэгфилграстим и ленограстим) для уменьшения числа случаев ФН по сравнению с группой пациентов, не получавших лечения с целью профилактики. Было
показано, что все три препарата статистически знáчимо уменьшают риск развития ФН по сравнению с группой пациентов, не получавших КСФ. При анализе эффективности в группе КСФ пэгфилграстим оказался наиболее эффективным [17].
В нескольких исследованиях сравнивали эффективность филграстима, пэгфилграстима и сарграмостима с целью уменьшения риска развития ФН при проведении миелосупрессивной ХТ. H.J. Henk и соавт. опубликовали данные анализа двух коммерческих баз данных [8]. Были изучены причины
госпитализации, связанные с нейтропенией, и все причины госпитализации, связанные с использованием филграстима, пэгфилграстима и сарграмостима с целью профилактики проведения миелосупрессивной ХТ пациентов с неходжкинской лимфомой, лимфомой Ходжкина или солидными опухолями. Отдельно был проведен анализ данных пациентов, получавших лечение с 01.01.04 по 30.04.10 с использованием HIRD(SM) – HealthCore Integrated Research Database, и с 01.01.01 по 31.08.09 с использованием OptumInsight’s базы данных. Был проведен анализ всех циклов ХТ с поддержкой КСФ. Соответственно базам данных 9330 и 8762 пациента получили 30 264 и 24 215 циклов ХТ (28 189 и 22 649 – пэгфилграстим, 1669 и 1351 – филграстим и 406 и 215 – сарграмостим). Сведения из HIRD(SM) и OptumInsight баз данных были включены в раздельный анализ, который
показал, что применение в профилактических целях филграстима и сарграмостима увеличивает риски госпитализаций, связанных с нейтропенией, и всех причин госпитализаций в отличие от пэгфилграстима [7].
В некоторых исследованиях проведено сравнение эффективности пэгфилграстима в стандартной дозе
6 мг в различные дни после окончания ХТ для профилактики развития ФН. Немецкие ученые провели
сравнительное рандомизированное исследование эффективности лечения неходжкинских лимфом пэгфилграстимом в дозе 6 мг на 2-й или 4-й день после проведения миелосупрессивной ХТ больных агрессивной формой лимфомы. В исследование были включены 103 пожилых пациента (в возрасте от 61 до 80 лет) и оценено 292 и 313 циклов ХТ R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) – 14. При анализе полученных данных показано, что при применении пэгфилграстима на 4-й день надир достигался значительно быстрее, чем на 2-й день; 3-я и 4-я степе-
ни лейкопении (70 против 43,3 %; p < 0,001), а также только 4-я степень лейкопении (47 против 20,5 %; p < 0,001) отмечались чаще при применении пэгфилграстима на 2-й день. Развитие инфекционных осложнений 3-й и 4-й ст. (9,4 против 6,0 %; p = 0,118), а также 5 летальных исходов, связанных с ФН, были отмечены в группе пациентов, получавших пэгфилграстим на 2-й день; антибактериальную терапию назначали пациентам этой группы чаще (30,7 против 21,9 %; p = 0,008), чем при применении пэгфилграстима на 4-й день [8].
В зарубежной литературе в настоящее время публикуется много исследований по сравнению частоты госпитализаций, а также стоимости лечения при применении филграстима и пэгфилграстима. В 2010 г. в журнале Blood были опубликованы данные большого ретроспективного сравнительного исследования, оценивавшего длительность госпитализации при развитии ФН, применение филграстима и пэгфилграстима. В исследование были включены 3958 пациентов, которым было проведено 13 070 циклов (12 218 – с пэгфилграстимом, 852 цикла – с филграстимом) миелосупрессивной ХТ с высоким риском развития ФН. В исследовании изучали влияние КСФ на госпитализацию, стоимость лечения, нахождение в стационаре, неотложную помощь и число амбулаторных визитов. Пациенты были с опухолями различной локализации, в т. ч. раком молочной железы (57 %), неходжкинской лимфомой (17 %), раком легкого (18 %), и небольшая группа пациентов с раком яичников и колоректальным раком. Было показано, что пэгфилграстим значительно
снижал риски развития нейтропении и, соответственно, госпитализаций, обращений за неотложной помощью, амбулаторных посещений клиники, заболеваемости, а соответственно, и стоимости лечения, связанных с нейтропенией, по сравнению с филграстимом [9].
Под эгидой Министерства здравоохранения Испании были опубликованы данные сравнительного фармакоэкономического исследования стоимости применения пэгфилграстима и филграстима (различных режимов) по сравнению с использованием плацебо больными неходжкинской лимфомой,
получавших CHOP21 ± R в качестве профилактики развития нейтропении. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: группу, получавшую пэгфилграстим; группы, получавшие филграстим в течение 11 и 6 дней, и группу, получавшую плацебо. Были оценены затраты на лечение, риски развития ФН, риски смертности, возможность введения полных доз цитостатиков и вторичной
профилактики. Было показано, что использование пэгфилграстима значительно снижало затраты на лечение по сравнению с 11- или 6-дневным режимами применения филграстима пациентами с неходжкинской лимфомой, получавшими режим CHOP21 [10].
Большой проблемой до настоящего времени оставался вопрос об использовании пэгфилграстима с целью профилактики развития нейтропении и ФН при проведении 2-недельных режимов ХТ.
J.R. Hecht и соавт. опубликовали данные рандомизированного плацебоконтролируемого II фазы исследования пэгфилграстима, который применяли в качестве профилактики развития нейтропении и ФН при 2-недельных режимах лечения рака толстой кишки. Пациенты были рандомизированы 1 : 1 в две группы и получали комбинации на основе оксалиплатина + фторурацил/лейковорин или иринотекана + фторурацил/лейковорин, или оксалиплатина + иринотекан + фторурацил/лейковорин каждые 2 недели. Для профилактики риска развития нейтропении 3–4-й ст. или ФН 123 пациентам вводили пэгфилграстим в стандартных дозах и режиме, 118 пациентов были в группе, получавшей плацебо. При анализе полученных данных было показано, что пэг-филграстим статистически значимо
снижал риски развития ФН (2 %) по сравнению с группой плацебо (8 %; p = 0,04). В обеих группах время до прогрессирования и общая выживаемость были одинаковыми. Авторы сделали вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости пэгфилграстима при лечении больных раком толстой кишки 2-недельными режимами ХТ [13].
При назначении КСФ с пациентами следует обсудить риски возможных побочных эффектов. При применении филграстима следует отметить аллергические реакции (кожные, респираторные, кардиоваскулярные), разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолярное кровотечение и кровохаркание, клеточные повреждения, развитие MDS (myelodysplastic syndromes) и
AML-(acute myeloid leukemia)-синдромов; возможно развитие кожных васкулитов, иммунных реакций;
отмечаются костные боли (NCCN, 1.2012) [13].
При применении пэгфилграстима следует отметить возможные побочные эффекты, такие как разрыв селезенки, острый респираторный дистресссиндром, аллергические реакции, включая анафилактические; отмечаются костные боли и боли в конечностях (NCCN v.1.2012) [14]. Как правило,
вышеперечисленные побочные эффекты проявляются крайне редко. Одним из наиболее частых побочных эффектов пэгфилграстима являются боли в костях. В 2010 г. были опубликованы данные рандомизированного исследования, проведенного Онкологическим центром Университета Рочестера.
В исследовании принимали участие 510 пациентов, получавших пэгфилграстим. К пациентам первой группы с целью купирования болевого синдрома применяли напроксен по 500 мг 2 раза в сутки, вторая группа получала плацебо с 5-го по 8-й день после введения пэгфилграстима. Было показано, что напроксен купирует или значительно уменьшает выраженность болевого синдрома [15].
M. Leung и соавт. в материалах ASCO 2012 г. опубликовали данные проспективного исследования по сравнению степени выраженности болевого синдрома у пациенток, получавших поддержку или филграстимом, или пэгфилграстимом при проведении миелосупрессивной ХТ. В исследование
были включены 140 пациенток с раком молочной железы, которые получали в неоадъювантном или адъювантном режиме ХТ на основе доцетакселсодержащих режимов. Степень выраженности болевого синдрома пациентки оценивали индивидуально по шкалам боли. При анализе полученных данных было показано, что наибольшая выраженность костно-мышечных болей отмечалась на 3–6-й день после
введения КСФ. При проведении регрессионного анализа было выявлено, что использование пэгфилграстима ассоциировалось с меньшей степенью выраженности мышечных (p = 0,0049) и костных (p = 0,014) болей. Число случаев ФН в обеих группах не различалось [16].
В материалах ASCO 2012 г. R.C. Ramaekers и соавт. опубликовали данные небольшого исследования, в котором сравнивали дозы пэгфилграстима 6 и 3 мг. Целью исследования стало изучение влияния дозы пэгфилграстима на уменьшение болевого синдрома и лейкоцитоза. У 26 пациентов, которые на первом курсе получали 6 мг пэгфилграстима, развился болевой синдром более 2-й ст. (по шкале токсичности NCI-CTCAE – National Cancer Institute -Clinical Trial Centre) и отмечен лейкоцитоз (WBC > 10 000/мл), на 2-м курсе доза пэгфилграстима была редуцирована на 50 % и составила 3 мг. Ни в одном из случаев при применении редуцированной дозы пэгфилграстима не было отмечено развития значимой нейтропении и редукцию дозы химиопрепаратов не проводили. По данным авторов, доза 3 мг значительно реже вызывает развитие лейкоцитоза и болевого синдрома при равнозначной эффективности. С учетом небольшого числа пациентов в данном исследовании авторы рекомендуют проведение рандомизированных исследовний [12].
Интересное исследование опубликовано P. Jenkins и соавт. Авторы разработали простую модель определения групп пациентов с высоким риском развития ФН при проведении миело-
супрессивной ХТ. В ретроспективный анализ были включены 263 пациентки с раком молочной железы, получавшие в адъювантном режиме доцетаксел, адриамицин и циклофосфан. Все пациентки профилактически в качестве поддержки получали пэгфилграстим и антибактериальную терапию. У 31
(12 %) пациентки развилась ФН. При анализе модели определения групп риска было показано, что пациенты, находившиеся в высокой группе риска (ранее не леченные, с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 3,1 × 109 и абсолютным числом лимфоцитов ≤ 1,5 × 109), составляли 8 % от общей численности населения и имели 33 %-ный риск развития ФН [17].
Таким образом, профилактика развития нейтропении и ФН препаратами группы КСФ при проведении миелосупрессивной ХТ позволяет значительно улучшить результаты лечения онкологических больных. На основании данных многочисленных клинических исследований была доказана высокая эффективность и хорошая переносимость пэгфилграстима по сравнению с другими препаратами
группы КСФ.
