Подходы к терапии артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

С.И. Овчаренко, З.Н. Нерсесян

Рассматриваются особенности антигипертензивной терапии больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), страдающих артериальной гипертензией (АГ). Подчеркивается, что подбор терапии для пациентов с ХОБЛ в сочетании с АГ сопряжен с серьезными трудностями, т. к. комбинация этих заболеваний приводит к значительному отягощению каждого из них, а применяемые антигипертензивные, бронхолитические и гормональные препараты в ряде случаев обладают побочными эффектами, утяжеляющими течение коморбидной патологии. Отмечается, что с определенными ограничениями при сочетании АГ и ХОБЛ могут использоваться пять основных классов антигипертензивных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов АТ1 ангиотензина II, антагонисты кальция, ?-адреноблокаторы и диуретики. Как правило, используется комбинация из 2–3 и более препаратов. Наиболее эффективным и безопасным для лечения больных АГ и ХОБЛ является сочетание блокатора ангиотензиновых рецепторов с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком.

артериальная гипертензия

хроническая обструктивная болезнь легких

антигипертензиные препараты

В настоящее время отмечается высокая частота встречаемости пациентов с сочетанной патологией, имеющая тенденцию к увеличению, в т. ч. и больных сердечно-сосудистыми и бронхообструктивными заболеваниями (БОЗ). Сочетание артериальной гипертензии (АГ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) относится к наиболее часто встречающимся комбинациям кардиореспираторных заболеваний и представляет определенные сложности для практических врачей. В современной концепции ХОБЛ, разработанной экспертами ВОЗ, подчеркивается, что тяжесть течения и ее прогноз часто определяются внелегочными проявлениями заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистой патологией, характеризующейся наибольшей клинической и социальной значимостью [1].

В США на первом месте в качестве коморбидных состояний при ХОБЛ стоит АГ, что увеличивает количество госпитализаций и смертность независимо от ХОБЛ [2]. В целом и в Российской Федерации АГ у больных ХОБЛ представляет собой одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней, являясь предметом взаимодействия терапевтов, кардиологов и пульмонологов. По данным разных авторов, частота АГ при ХОБЛ варьируется в широких пределах, достигая 76,3 %, и составляет в среднем 35% [3–6]. ХОБЛ выявляется у каждого 4-го пациента с АГ в возрасте от 25 до 64 лет [7]. Нередко (около 25 % случаев) у больных ХОБЛ встречается сочетание АГ и ишемической болезни сердца (ИБС), что еще больше затрудняет подбор терапии [6]. Рост числа больных комбинацией АГ и ХОБЛ обусловлен как повышением заболеваемости в этой популяции, так и увеличением количества пожилых пациентов, у которых кардиореспираторная патология весьма распространена [8, 9].

Согласно современным представлениям, основными патогенетическими механизмами, приводящими к развитию АГ при ХОБЛ, являются гипоксия, гиперкапния, способствующие активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем; системное воспаление и оксидативный стресс, сопровождающиеся дисфункцией и/или повреждением эндотелия. В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом. Поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени при проведении профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая АГ [10–14].

ХОБЛ и АГ сближают различные ассоциированные факторы, играющие важную роль в течении и прогрессировании каждого из этих заболеваний. К их числу относятся курение, избыточный вес, низкая физическая активность, вторичный эритроцитоз, вторичный гиперальдостеронизм, обструктивное апноэ во сне, легочная гипертензия, гипертензивный эффект некоторых медикаментов, используемых в лечении ХОБЛ (глюкокортикостероиды – ГКС, β2-адреноагонисты).

Общие принципы лечения АГ у больных ХОБЛ

Несмотря на значительные достижения в инструментальной, лабораторной диагностике и лечении АГ, недостаточно изученными остаются вопросы комплексного подхода к лечению АГ в сочетании с базисной терапией ХОБЛ у пациентов с сочетанной патологией. Лечение больных с коморбидными состояниями представляет собой не только медицинскую, но и важную экономическую проблему, т. к. на лечение пациентов старше 65 лет с двумя или более одновременно существующими заболеваниями расходуется до 90 % всех средств системы здравоохранения [15]. В настоящее время подбор терапии пациентов с ХОБЛ в сочетании с АГ сопряжен с серьезными трудностями, т. к. комбинация этих заболеваний приводит к значительному отягощению каждого из них [16–18], а применяемые антигипертензивные (АГП), бронхолитические и гормональные препараты в ряде случаев обладают побочными эффектами, утяжеляющими течение коморбидной патологии. Не вызывает сомнений, что в лечении АГ при ХОБЛ оправданно применение АГП, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но и обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, снижать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системной воспалительной реакции в отсутствие отрицательных эффектов на дыхательную систему.

У АГП должны отсутствовать:

• негативное влияние на бронхиальную проходимость;

• клинически значимый гипокалиемический эффект;

• провоспалительный эффект;

• прокашлевое воздействие;

• взаимодействие с бронхолитическими препаратами.

Однако попытка активного лекарственного воздействия на одно заболевание во многих случаях сопряжена с угрозой развития ятрогенного обострения сочетанной патологии. Так, некоторые препараты, снижающие АД, могут вызывать нежелательные эффекты у больных ХОБЛ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β-адреноблокаторы (БАБ), применяемые по поводу АГ и/или ИБС, могут ухудшать течение ХОБЛ (риск развития кашля, одышки, появление и усиление бронхообструкции), а препараты, назначаемые по поводу ХОБЛ (бронходилататоры, ГКС), способны отрицательно влиять на течение сердечно-сосудистой патологии (риск развития сердечной аритмии, повышение АД).

Определенную сложность в лечении пациентов с кардиореспираторной патологией представляет и наличие других сопутствующих заболеваний, таких как ИБС, сахарный диабет, заболевания почек и др., вносящих свой вклад в поддержание АГ и требующих безопасной коррекции.

С учетом высокой распространенности, заболеваемости и смертности среди данной категории пациентов, единые патогенетические механизмы и трудности подбора фармакотерапии основные задачи лечения больных сочетанием АГ и ХОБЛ можно определить как поддержание контроля заболеваний, предупреждение обострений, снижение риска развития осложнений, профилактика прогрессирования заболеваний, улучшение качества жизни пациентов. При ведении этой категории больных необходимо использовать как немедикаментозные, так и медикаментозные методы терапии с минимальными побочными эффектами.

Следует помнить, что у части пациентов с ХОБЛ устранение или уменьшение вентиляционных нарушений легких может приводить к нормализации АД. Таким образом, необходимо определить, кому из пациентов с АГ необходимо сразу начинать антигипертензивную терапию, а для кого допустимо ограничиться изменением образа жизни и устранением факторов риска. Сердечно-сосудистая и бронхообструктивная патология имеют много общих факторов риска, способствующих возникновению и прогрессированию как АГ, так и ХОБЛ. Модификация образа жизни и уменьшение числа таких факторов могут замедлить развитие и дальнейшее прогрессирование заболеваний как до, так и после появления клинических симптомов [19, 20].

Пациентам с коморбидной патологией наряду с лекарственной терапией необходимо использовать немедикаментозные методы лечения, снижая таким образом вероятность развития побочных эффектов лекарственной терапии. Немедикаментозные методы лечения АГ для данной категории больных включают снижение массы тела, низкокалорийную диету, ограничение употребления поваренной соли, отказ от курения, аэробные физические нагрузки, реабилитационные программы.

При выборе оптимальной антигипертензивной терапии необходимо в первую очередь оценить наличие факторов риска, поражений органов-мишеней, клинических ассоциированных состояний, степень сердечно-сосудистого риска и величину АД [21]. Согласно национальным рекомендациям, целевой уровень АД при лечении данной категории больных составляет 140/90 мм рт. ст. Пациентам с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Количество назначаемых АГП зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. Пациентам с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском можно сразу назначать комбинированную АГТ, начиная с двух препаратов и более.

Согласно национальным рекомендациям, в настоящее время для лечения АГ рекомендовано использовать пять основных классов АГП: ИАПФ, блокаторы рецепторов АТ1 ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), БАБ и диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина.

При выборе АГП следует ориентироваться на наличие у больного факторов риска, поражений органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, других сопутствующих заболеваний (метаболического синдрома, сахарного диабета, нефропатии), при которых необходимо назначение или ограничение АГП различных классов. Кроме того, следует учитывать взаимодействие АГП с другими назначенными лекарствами.

Для пациентов с сопутствующей патологией рациональный выбор АГП особенно сложен. При сочетании АГ и ХОБЛ имеются свои ограничения и показания к назначению различных классов АГП.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина

ИАПФ обладают доказанными гипотензивным и антиангинальным эффектами, замедляют темп прогрессирования поражений органов-мишеней, приводят к регрессу их патологических изменений, снижают риск ССО. Вместе с тем назначение ИАПФ больным ХОБЛ оправдывается не только их гипотензивным эффектом, но и способностью снижать давление в легочной артерии, корригировать эндотелиальную дисфункцию у данной категории пациентов [22]. ИАПФ формально не влияют на бронхиальную проходимость и могут назначаться больным АГ при наличии ХОБЛ. Однако при приеме ИАПФ часто развивается сухой кашель, что, по мнению большинства исследователей, происходит из-за накопления в эпителии бронхов брадикинина [16, 17, 23–26]. Помимо этого накопление бронхоирритантов (брадикинина и субстанции Р) может приводить к развитию бронхоспазма [27]. Сухой кашель возникает приблизительно у 10 % больных, в тяжелых случаях он способен существенно затруднять дыхание и ухудшать качество жизни больного ХОБЛ, а в ряде случаев может ошибочно расцениваться как обострение легочного заболевания.

В целом в настоящее время недостаточно клинических данных, позволяющих однозначно судить о безопасности применения ИАПФ пациентами с БОЗ, что требует проведения дополнительных клинических и эпидемиологических исследований [28]. Кашель при назначении ИАПФ может становиться причиной необоснованного усиления бронхолитической терапии и снижать приверженность пациентов лечению. В подобных ситуациях предпочтение следует отдавать БРА (лозартан, валсартан и др.).

К настоящему времени не получено данных о неблагоприятном влиянии БРА на дыхательную систему. БРА в отличие от ИАПФ не вызывают сухой кашель и накопление бронхоирритантов [29] из-за отсутствия влияния на ангиотензинпревращающийфермент.

Антагонисты кальция

Среди препаратов, применяемых больными ХОБЛ с целью снижения АД, важное место занимают антагонисты кальциевых каналов (АК) – дигидропиридиновые (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин и др.) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем). Отсутствие негативного влияния на бронхиальную проходимость делает АК препаратом выбора лечения АГ у больных ХОБЛ. В то же время наклонность больных ХОБЛ, особенно с наличием легочного сердца, к нарушениям сердечного ритма (брадиаритмии) и проводимости (атриовентрикулярные и синоатриальные блокады) может ограничивать назначение некоторых АК (верапамил и дилтиазем). Наличие легочной гипертензии у больных ХОБЛ позволяет считать АК препаратом выбора лечения АГ у этой категории пациентов, поскольку наряду с гипотензивными свойствами эти АГП обладают бронходилатирующим эффектом и способностью снижать давление в легочной артерии за счет вазодилатации сосудов малого круга. Кроме того, АК характеризуются слабой антиагрегантной активностью. Для ретардных форм верапамила показано не только снижение АД и частоты сердечных сокращений, но и увеличение постбронходилатационного объема форсированного выдоха за первую секунду [30].

Наряду с благоприятными эффектами высокие дозы АК могут повышать вентиляционно-перфузионные соотношения вследствие подавления компенсаторной вазоконстрикции, тем самым усиливая гипоксию. Помимо этого следует помнить, что верапамил может повышать концентрацию теофиллина в крови, тем самым увеличивая риск токсичности теофиллиновых препаратов, часто применяемых пациентами с БОЗ.

Бета-адреноблокаторы

БАБ широко применяются в качестве лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний – АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности и др. Их эффективность, положительное влияние на прогноз доказаны в ряде многоцентровых рандомизированных исследований. БАБ снижают риск и частоту ССО, уменьшают клинические проявления заболеваний и улучшают качество жизни больных [22]. БАБ – это препараты выбора для больных АГ в сочетании со стенокардией, однако при наличии ХОБЛ вопрос о применении этого класса АГП представляет серьезную проблему. До последнего времени БАБ были единственным классом АГП, назначение которых было противопоказано больным ХОБЛ. Однако с появлением кардиоселективных БАБ эти ограничения уменьшились. Среди кардиоселективных БАБ больными ХОБЛ с наличием АГ и сопутствующей ИБС могут применяться метопролол, бисопролол и бетаксолол. Наибольшей кардиоселективностью обладает бисопролол. При необходимости кардиоселективные БАБ в малых дозах можно назначать больным ХОБЛ с наличием АГ под контролем ЭКГ и спирометрии. Неселективные БАБ не рекомендуется применять пациентам с ХОБЛ в сочетании с АГ и ИБС. Наименьшим бронхоконстрикторным эффектом обладают БАБ с внутренней симпатомиметической активностью (небивалол, ацебутолол, пиндолол), однако их гипотензивный эффект значительно ниже, чем у других БАБ.

К настоящему времени уже накопился определенный опыт, в т. ч. и наш личный [31, 32], по использованию высокоселективных БАБ при БОЗ у больных АГ и ИБС, свидетельствующий об их безопасности в отношении влияния на дыхательную функцию данной категории пациентов. Исследование The Cooperative Cardiovascular Project (США; 1994) продемонстрировало, что риск смерти среди больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет без терапии БАБ составляет 27,8 %, а при их применении – 16,8 %. Таким образом, применение БАБ снижает относительный риск смерти на 40 %.

В 2002 г. были опубликованы результаты мета-анализа 19 плацебо-контролируемых исследований, в которых использовали большую группу БАБ, включая метопролол, бисопролол, практолол, целипролол и др. Было установлено, что применение этих препаратов не отличается от плацебо по влиянию на вентиляционные показатели при назначении β2-адреноагонистов. Американское общество сердечной недостаточности рекомендует прием БАБ всем пациентам с ХОБЛ и сердечной недостаточностью. Селективные БАБ могут безопасно применяться данной категорией больных [33].

В новом пересмотре программы GOLD (2011) уже конкретно указано об отсутствии противопоказаний к назначению селективных БАБ при лечении больных ХОБЛ [19].

Диуретики

Широкое применение в лечении АГ нашли диуретические лекарственные средства, в первую очередь тиазидные и тиазидоподобные препараты. Согласно современным клиническим рекомендациям, они входят в число пяти основных классов АГП как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. При сопутствующей сердечной недостаточности с застоем в малом круге кровообращения петлевые диуретики являются средством выбора, поскольку снижают повышенное давление в легочных капиллярах. Однако при назначении тиазидных и/или петлевых диуретиков больным АГ с БОЗ существенно возрастает риск возникновения нежелательных явлений в виде гипокалиемии, который увеличивается при одновременном применении β2-адреноагонистов, ингаляционных и особенно системных ГКС [34]. Следует помнить, что даже небольшая потеря калия негативно влияет на работу дыхательной мускулатуры больных БОЗ и может способствовать прогрессированию дыхательной недостаточности, что ведет к развитию метаболического алкалоза, угнетению дыхательного центра и существенно усугубляет гипоксию. Диуретики также могут нарушать реологические свойства мокроты и ухудшать мукоцилиарный клиренс, особенно во время обострения. Неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков на электролитный, липидный, углеводный и пуриновый обмен является частой причиной развития осложнений, в т. ч. и жизнеугрожающих [35, 36].

Многих недостатков тиазидных диуретиков лишен индапамид. В различных клинических исследованиях было доказано, что индапамид не вызывает значимых изменений липидного, углеводного, пуринового и электролитного обмена [37–39]. Он является неотъемлемым компонентом комбинированной антигипертензиновой терапии. Индапамид пролонгированного действия – широко распространенный АГП с модифицированной формой высвобождения лекарственного вещества, который помимо доказанного гипотензивного действия обладает рядом плейотропных эффектов, таких как прямое вазодилатирующее действие, обусловленное блокированием медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки; повышение синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 в почках; подавление синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора за счет увеличения синтеза эндотелиального простациклина. Кроме того, индапамид обладает антиоксидантными свойствами, повышая биодоступность оксида азота (NO), уменьшая его разрушение и тем самым улучшая структурное и функциональное состояние эндотелия [40–42].

При лечении АГ, как правило, используется комбинация из двух-трех и более АГП [43, 44]. Наиболее эффективной и безопасной комбинацией для больных АГ и ХОБЛ остается сочетание БРА с АК или тиазидным диуретиком.

Заключение

Суммируя все вышесказанное, можно сформулировать следующие общие рекомендации по ведению больных ХОБЛ в сочетании с АГ:

• коррекция факторов риска, общих для ХОБЛ и АГ (курение, избыточный вес, низкая физическая активность);

• своевременное купирование обострений ХОБЛ (бронхиальная обструкция, гипоксемия, легочная гипертензия, эритроцитоз);

• адекватная базисная терапия ХОБЛ (М-холинолитики, β2-адреноагонисты короткого и пролонгированного действия, пролонгированные теофиллины, ингаляционные ГКС, ингибиторы фосфодиэстеразы 4-го типа);

• стратификация факторов риска (степень АГ, поражение органов-мишеней, ассоциированные клинически значимые состояния);

• выбор АГП с учетом клинической ситуации (наличие хронического легочного сердца, сопутствующей ИБС, нарушений ритма, сердечной недостаточности, сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и др.);

• мониторинг за эффективностью и переносимостью назначенных АГП;

• коррекция антигипертензивной терапии в случае ее неэффективности (изменение дозы препарата, замена препарата, комбинация различных АГП);

• комбинации АГП с доказанной эффективностью у больных ХОБЛ (диуретики + ИАПФ, АК + ИАПФ, БРА + диуретик).

Более подробно подходы к терапии АГ у пациентов с сопутствующими БОЗ будут представлены в российских рекомендациях “Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хроническими обструктивными воспалительными заболеваниями легких”, разработанных совместно Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Российским респираторным обществом.

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2006 г. (пер. с англ.) / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2006. 96 с.

2. Perera PN, Armstrong EP, Sherrill DL, Skrepnek GH. Acuteex a cerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality. COPD 2012; 9(2):131–41.

3. ЗадионченкоВ.С. Артериальнаягипертонияприхроническойобструктивнойболезнилегких. 2005. С. 10–12.

4. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, et al. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:333–39.

5. Палеев Н.Р., Распопина Н.А., Федорова С.И. и др. Существует ли “пульмогенная гипертензия”? // Кардиология 2002. № 6. С. 51–53.

6. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009. № 4. С. 9–16.

7. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP Jr, et al. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest 2005;128(4):2068–75.

8. Sin DD, Wu L, Man SFP. The relationship between reduced lung function and cardiovascularmortality: A population-based study and a systematic review of theliterature. Chest 2005;127(6):1952–59.

9. Dogra S, Ardern C, Baker J. The relationship between age of asthma onset and cardiovascular disease in Canadians. J Asthma 2007;44:849–54.

10. Suylen RI, Smits JF, Daemen MJ. Pulmonary artery remodeling difference in hypoxia and monocrotaline induced pulmonary hypertension. Am J RespirErit Care Med 1998;157:1423–28.

11. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease. Circulation 2001;104:263–68.

12. Lucher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis1995;118(Suppl.):S81–90.

13. Ridker P, Cannon C, Morrow D, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapyhrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-8.

14. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003;107: 1514–19.

15. Wolff JL, Starfield B, Anderson G. Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in the elderly. Arch Intern Med.2002;162(20):2269–76.

16. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, et al. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008;31:204–12.

17. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005;128:2099–107.

18. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008;32:962–69.

19. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2011 г. (пер. с англ.) / Под ред. А.C. Белевского. М., 2012. 80 с.

20. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59(7):574–80.

21. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 3–25.

22. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н., Ратова Л.Г. и др. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА) // Системные гипертензии 2004. № 2. С. 18–23.

23. Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest 1991;99:36–9.

24. Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 1992;117:234–42.

25. Simon SR, Black HR, Moser M, et al. Cough and ACEinhibitors. Arch Intern Med 1992;152:1698–700.

26. Simonsson BG, Skoogh BE, Bergh NP, et al. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction. Respiration 1973;30:378–88.

27. Cascieri MA, Bull HG, Mumford RA, et al. Carboxylterminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK422. Mol Pharmacol1984;25:287–93.

28. Dart R, Gollub S, Lazar J, et al. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease. Chest 2003;123:222–43.

29. Benz J, Oshrain C, Henry D, et al. Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist: a doubleblind study comparing the incidence of cough with lisinopril and hydrochlorothiazide. J Clin Pharmacol 1997;37:101–7.

30. Fogari R, Fleckenstein A, Laragh JH (eds.). Hypertension – the next decade: Verapamil in focus. Churchill Livingstone, Edinburgh 1987:229–32.

31. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Селективные-адреноблокаторы (небивалол и метопролоасукцинат) в терапии больных артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхообструктивным синдромом: оценка эффективности и безопасности // Пульмонология 2008. № 3. С. 28–34.

32. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Успешное применение кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола у пациентов с арте-риальной гипертонией и/или ИБС и бронхообструктивным синдромом // Российский кардиологический журнал. 2007. № 4. С. 15–23.

33. Mascarenhas J, Azevedo A, Bettencourt P. Coexisting chronic obstructive pulmonary disease and heart failure: implications for treatment, course and mortality. Curr Opin Pulm Med 2010,16:106–11.

34. Asthma. Ed by F. Chung. EurRespir Mon 2003;8:295.

35. Veterans administration cooperative study group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967;202:1028–34.

36. Psaty B, Smith N, Siscovick D, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277:739–45.

37. Ambrosioni E, Safar M, Degaute J-P, et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg sustainedrelease indapamide: results of randomized doubleblind controlled studies. European Study Group. J Hypertens 1998;16: 1677–84.

38. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension. Drug Saf 2001;24:1155–65.

39. Leonetti G. Clinical positionning of indapamide sustained release 1,5 mg in management protocols for hypertension. Drugs 2000;59 (suppl. 2):27–38.

40. Juaquerto DC, Schini VB, Vanhoutte PM. Indapamide potentiates the endothelium-dependent production of cyclic guanosine monophosphate by bradykinin in the canine femoral artery. Am Heart J 1991;122 (2):1204–209.

41. Necroutenko L, Agafonov A, Lykova D. Effect of Indapamide on intima-media thickness and arterial dilatation in elderly hypertensives. 12th EuropeanMeeting on Hypertension. Prague 2002.

42. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Indapamide potentiates the endothelium-depend relaxation in isolated canine femoral arteries. Am J Card1990;65(17):6H–10H.

43. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–62.

44. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления // Consilium medicum 2007. Т. 9. № 5. С. 5–10.