Введение
Постгипоксическая энцефалопатия – это поражение головного мозга, возникающее после воздействия гипоксии различной выраженности и длительности, проявляющееся симптомокомплексом неврологических, нейропсихологических и психических нарушений, обусловленных расстройством кровообращения, легочной вентиляции, тканевого обмена, эндогенной интоксикацией и др. [1]. Сохраняющаяся до сих пор на высоком уровне частота церебральных осложнений указывает на актуальность данной проблемы у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство.
Согласно классификации неблагоприятных церебральных исходов, предложенной Американской ассоциацией заболеваний сердца по операциям коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, оказавшейся оптимальной, удобной и потому получившей широкое применение в практической деятельности, варианты мозговой дисфункции включают:
- инсульт;
- послеоперационный делирий;
- послеоперационные когнитивные нарушения [2].
Инсульт, возникающий у пациентов во время или после операций на сердце, характеризуется следующими отличительными чертами: значительное преобладание кардиоэмболического подтипа, в большинстве случаев поздняя клиническая и инструментальная диагностика, наличие противопоказаний к тромболитической терапии [3].
Послеоперационный делирий, наиболее часто наблюдающийся именно у пациентов кардиохирургического профиля, проявляется преходящими симптомами качественного расстройства сознания, психомоторным возбуждением, галлюцинациями. Получены сведения о том, что данный вид мозговой дисфункции сопряжен с повышением риска усугубления когнитивных нарушений, а также удлинением срока пребывания в стационаре [4].
Послеоперационная когнитивная дисфункция, представленная нарушением памяти, речи, счета, внимания, затруднением и замедлением процессов мышления, характеризуется высокой распространенностью и возникает у 50–80% пациентов в раннем послеоперационном периоде [5]. Подобные нарушения зачастую остаются стойкими, приводя к инвалидизации, снижая качество жизни, способность самостоятельно справляться с бытовыми проблемами, социальную адаптацию пациента, уменьшая приверженность назначенному лечению [6].
К этиологическим и патогенетическим факторам, способным влиять на возможность развития церебральных осложнений, относят возраст, сопутствующие заболевания, когнитивные функции до операции, уровень образования, а также функциональные и морфологические характеристики миокарда [7]. Отдельного внимания заслуживают интраоперационные факторы, реализующиеся во время операции на сердце: церебральная гипоперфузия, непульсирующий характер кровотока, микроэмболия, активация ишемических и реперфузионных механизмов повреждения, системный воспалительный ответ, нарушение ауторегуляции мозгового кровотока [8].
Разнообразие этиологических и патогенетических факторов, влияющих на риск развития церебральных осложнений, а также клиническая и прогностическая гетерогенность церебральных исходов для пациентов после кардиохирургических операций определяют актуальность проблемы профилактики и поиска возможности коррекции возникающих нарушений.
Профилактики церебральных осложнений
Методы, направленные на защиту головного мозга при операциях на сердце, можно разделить на общие нефармакологические и медикаментозные.
Нефармакологические методы защиты головного мозга. К нефармакологическим методам защиты головного относят оптимизацию техники кардио-хирургического вмешательства, анестезиологического пособия и интраоперационного контроля: быстрое выполнение этапов, профилактика эмболии и артериальной гипотензии, совершенствование аппаратов искусственного кровообращения, снижение метаболических затрат (применение анестетиков, контроль кислотно-основного баланса, гипотермия), своевременное удаление метаболитов (изолированная перфузия головного мозга, контроль гематокрита, ультрафильтрация) [9].
Индивидуальный подход к пациенту с возможным видоизменением типа, последовательности этапов и объема кардиохирургического вмешательства (например, выбор техники с использованием аппарата искусственного кровообращения или менее инвазивной – на работающем сердце) осуществляется на основании стратификации операционного риска, в т.ч. с помощью специализированных шкал [10]. Наиболее широкое распространение получила шкала EuroScore, оценивающая сумму баллов, присваиваемых таким факторам, как характер вмешательства, сопутствующие заболевания, функциональное состояние миокарда, степень предоперационного неврологического дефицита [11]. Для профилактики эмболии и инсульта во время хирургических и перфузионных манипуляций используют интрааортальные баллоны-окклюдеры и аортальные канюли с фильтром-уловителем. Также находят применение тактика перевязки ушка левого предсердия и канюляция аорты в месте наименьшего повреждения ее стенки (что определяется на основании данных эписканирования аорты) [12, 13].
В кардиохирургии для защиты миокарда и головного мозга нашел применение метод ишемического прекондиционирования. Он реализуется путем повышения метаболической адаптации органов к ишемии после предварительного кратковременного эпизода гипоксии, увеличивающего устойчивость клеток к последующей, более длительной и интенсивной гипоксии. При аортокоронарном шунтировании наиболее распространено кратковременное наложение зажима на аорту за несколько минут до начала операции [14].
Предложен метод коррекции когнитивных нарушений после кардиохирургических вмешательств с помощью компьютерной стимулирующей программы, включающей набор заданий, упражнений и тестов разного уровня сложности, с возможностью мгновенной обратной связи. Показано, что тренировка с помощью данной программы по 20 минут в день на протяжении 10 дней служит эффективным методом коррекции когнитивных нарушений [15].
В немногочисленных публикациях, посвященных применению методики гипербарической оксигенации с целью нейропротекции, отмечается, что некоторые пациенты, прошедшие курс процедур перед аортокоронарным шунтированием, демонстрировали менее выраженное снижение результатов нейропсихологических тестов после кардиохирургических операций [16].
В последнее время наблюдается возвращение интереса к нейропротективному эффекту локальной гипотермии. Данный метод наиболее широко используется пациентами после сердечно-легочной реанимации на фоне разнообразной патологии, острых нарушений мозгового кровообращения, тяжелых черепно-мозговых травм. Антигипоксический эффект гипотермии реализуется в депрессии клеточного метаболизма через уменьшение активности внутриклеточных ферментов, снижение выброса глутамата [17]. Публикации, посвященные изучению эффективности локальной гипотермии у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, немногочисленны. Авторы, уверенные в пользе данного метода, считают, что он эффективно обеспечивает улучшение микроциркуляции в страдающих от ишемии тканях. Им противоречат данные исследований, указывающие на потенциальный риск феномена отдачи при согревании, нестабильности артериального давления и ишемии сетчатки, а также на достаточный эффект интраоперационной гипотермии [17, 18].
Объединив нефармакологические подходы, направленные на нейропротекцию при кардиохирургических операциях, можно сформулировать следующие стратегии [19, 20]:
а) до операции: проведение нейро-психологического тестирования (для уточнения возможного когнитивного снижения), дуплексного сканирования сосудов головы и шеи (для получения сведений о наличии стеноза сонных артерий), магнитно-резонансной томографии или МР-ангиографии (диагностика цереброваскулярного заболевания);
б) во время операции: эпиаортальное сканирование (получение информации об атеросклеротическом поражении), оптимизация техники операции (стремление к уменьшению числа повторных зажимов аорты, техник грубого вмешательства при выраженном изменении стенки аорты, индивидуальный выбор места канюляции), поддержание оптимального уровня артериального давления и исключение эпизодов гипотонии, поддержание оптимального кислотно-основного состояния (профилактика гипоперфузии), минимизирование быстрого согревания после периода гипотермии, коррекция гипергликемии, использование мембранного оксигенатора, фильтра артериальной крови и других специальных технических устройств (противостояние микроэмболии);
в) в послеоперационном периоде: проведение нейровизуализации (идентификация ишемического повреждения головного мозга).
Медикаментозная нейропротекция. На данный момент не найдено лекарственного вещества с высоким уровнем доказанного нейропротективного эффекта для пациентов, которым предстоит кардиохирургическое вмешательство. Принимаемые профилактические меры наиболее часто реализуются в использовании наименее нейротоксичных средств для анестезии с более коротким периодом действия [21].
Широко исследуется эффективность препаратов с нейрометаболическим, антигипоксическим и антиоксидантным действиями. Они заслуживают внимания благодаря патогенетически обоснованной активности в условиях «ишемического каскада». Основные механизмы данного патофизиологического комплекса, реализующиеся при гипоксии во время кардиохирургического вмешательства, включают дефицит энергии вследствие редукции оптимального уровня мозгового кровотока, нарушение церебральной микрогемоциркуляции, развитие глутаматной эксайтотоксичности и лактатацидоза, повышение содержания внутриклеточного кальция, активацию внутриклеточных ферментов, повышение синтеза оксида азота и активных форм кислорода, активацию апоптоза [22]. Рассмотрим результаты применения различных средств с нейропротективным действием пациентами, перенесшими операцию на сердце.
Большая работа была проведена при оценке нейропротекторного действия цитофлавина – комбинации инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты. Инозин, являясь предшественником АТФ, способствует синтезу ферментов нуклеотидов. Никотинамид, превращаясь в никотинамидадениннуклеотид и его фосфат, участвует в стимуляции синтеза АТФ. Рибофлавин представляет собой витамин группы В, стимулирует процессы окисления и восстановления в цикле Кребса. Янтарная кислота необходима при реализации транспорта электронов в митохондриях. У пациентов, принимавших цитофлавин внутрь по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение недели до кардиохирургического вмешательства, в послеоперационном периоде реже наблюдалось ухудшение результатов теста MoCA (The Montreal Cognitive Assessment) на 3 и более баллов. Было продемонстрировано уменьшение степени тяжести отсроченных когнитивных нарушений и хороший профиль безопасности лекарственного средства. В дополнение к описанному влияние цитофлавина на морфофункциональное состояние головного мозга исследовали в эксперименте на модели постгипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения. Лабораторным крысам выполняли искусственную острую тромбоэмболию в бассейне внутренней сонной артерии и затем окклюзию правой внутренней сонной артерии. В крови этих крыс оказались снижены уровни нейротрофических факторов роста: NSE (neuron specific enolase, нейронспецифическая енолаза), GFAP (glial fibrillary acidic protein, глиальный фибриллярный кислый белок), S100β (специфический белок астроцитарной глии), известных как маркеры повреждения нейронов. Полученные данные позволили сделать вывод, согласно которому использование цитофлавина способствовало снижению повреждения нейронов и нейроглии в условиях ишемии [22].
Заслуживают внимания результаты нейропсихологической и нейровизуализационной диагностики пациентов, принимавших в послеоперационном периоде комплексный препарат гексобендин+этамиван+этофиллин. Гексобендин стимулирует метаболизм нейронов путем воздействия на анаэробный гликолиз и пентозный цикл, а также оказывает умеренное сосудорасширяющее действие в сердце и головном мозге. Этамиван ценен возбуждающим действием на сосудодвигательный и дыхательный центры, а также на лимбическую систему и ретикулярную формацию. Этофиллин способствует нормализации перфузионного давления в области краевой зоны ишемии путем увеличения показателя минутного объема сердца. У пациентов, перенесших реваскуляризацию миокарда на работающем сердце, определялось меньшее неблагоприятное влияние операции на все виды памяти, что было подтверждено улучшением церебральной перфузии в задних отделах теменных долей и в правой затылочной доле по данным перфузионной томосцинтиграфии головного мозга [23].
Применение цитиколина – предшественника фосфолипидов клеточной мембраны, обладающего способностью к ее репарации, а также антиоксидантным действием и способностью улучшать холинергическую передачу в дозе 1000 мг внутривенно интраоперационно, было ассоциировано со следующими результатами: реализация вегетостабилизирующего действия (меньшие значения частоты сердечных сокращений), уменьшение периода до посленаркозного пробуждения. Показано позитивное влияние препарата на показатели когнитивных функций: менее выражены неустойчивость и истощаемость внимания, улучшение результатов долговременной памяти по результатам теста Шульте и по тесту запоминания 10 слов соответственно [24].
В исследовании эффектов агониста дофаминовых рецепторов пирибедила (50 мг/сут с 8–10-го дня после операции в течение 3 месяцев) после аортокоронарного шунтирования показано, что применение данного лекарственного средства уменьшает выраженность нарушений краткосрочной и долговременной слуховой памяти, пространственного праксиса, внимания [25].
Сульфат магния, считается, способен оказывать нейропротекторное действие посредством антагонистичного влияния на NMDA-рецепторы. Через 96 часов после аортокоронарного шунтирования пациенты с послеоперационной когнитивной дисфункцией, которым применяли сульфат магния во время вмешательства, демонстрировали результаты нейропсихологического тестирования, более близкие к предоперационному уровню, нежели пациенты, которые получали плацебо [26]. Однако другие авторы получали противоречивые результаты, свидетельствующие об отсутствии различий между группой плацебо и с применением магнезии [27].
В попытке оказать влияние на такой патофизиологический фактор риска послеоперационной мозговой дисфункции, как системный воспалительный ответ, исследовались глюкокортикостероиды. Интраоперационное применение 500 мг метилпреднизолона, однако, не оказало положительного влияния на выраженность когнитивного снижения, оцениваемого с помощью шкал для нейропсихологического тестирования [28].
Сообщается об отсутствии различий в частоте встречаемости послеоперационной когнитивной дисфункции в группах пациентов, получавших стандартное лечение и такие лекарственные средства, как нимодипин, ганглиозид ГМ1, агонист ГАМК-рецепторов клометиазол [29].
В условиях неблагоприятных влияний различных факторов кардиохирургических вмешательств изучалось нейропротекторное действие таких средств, как мельдоний, этилметилгидроксипиридина сукцинат, пирацетам, маннитол, β-адреноблокаторы, мемантин, апротинин, моноклональное антитело к С5-системы комплемента пекселизумаб, неулептил. На фоне медикаментозной нейропротекции у пациентов реже развивались грубые церебральные осложнения и степень выраженности когнитивных нарушений была ниже. Однако в повседневной клинической практике частота церебральных осложнений у пациентов после кардиохирургических операций остается на высоком уровне, что указывает на необходимость дальнейших исследований [14, 30].
Заключение
Анализ литературных данных, посвященных механизмам развития постгипоксической энцефалопатии у пациентов после кардиохирургических вмешательств, а также методам нейропротекции, позволяет констатировать, что в настоящее время не существует единого стандартизованного подхода к профилактике церебральных осложнений после кардиохирургических вмешательств, что указывает на исключительную актуальность данной проблемы. Основные усилия сконцентрированы вокруг стратификации риска церебральных осложнений на основании анализа возможных этиологических, патогенетических факторов их развития, скорейшего выполнения технических этапов операции или их видоизменения. В настоящее время активно развиваются методы медикаментозной нейропротекции. Продолжаются исследования, направленные на поиск лекарственных средств, которые бы обладали высоким защитным потенциалом в условиях гипоксии мозга, реализуемой во время кардиохирургических вмешательств. Безусловно, поиск надежной методики нейропротекции с использованием комплексного подхода, включающего как нелекарственные воздействия, так и фармакологические методы, представляется важной задачей, решение которой будет способствовать более безопасному проведению оперативного лечения и снижению риска церебральных осложнений.
