Введение
За последние десятилетия микозы стали важной клинической проблемой. Широкое распространение новых медицинских технологий (интенсивной цитостатической и иммуносупрессивной терапии, трансплантации органов и тканей, инвазивных диагностических и лечебных процедур и пр.), пандемия ВИЧ-инфекции, а также успехи в лечении бактериальных и вирусных инфекций привели к увеличению популяции иммунокомпрометированных пациентов с высоким риском развития как поверхностных, так и инвазивных (глубоких) грибковых инфекций. Количество микозов прогрессивно увеличивается; для поверхностных инфекций характерно хроническое рецидивирующее течение, для инвазивных – тяжесть клинических проявлений и очень высокая атрибутивная летальность [1].
Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается первичной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) – к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, а Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны [2, 3].
Позаконазол (Ноксафил®, Schering-Plough) – новый системный триазольный антимикотик второго поколения, активный in vitro и in vivo в отношении большинства возбудителей инвазивных микозов, в т. ч. полирезистентных. Клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность применения этого препарата для профилактики и лечения инвазивных микозов.
Механизм действия
Позаконазол – системный противогрибковый препарат, выпускаемый в виде суспензии для приема внутрь. По химической структуре позаконазол сходен с итраконазолом, но отличается от вориконазола и флуконазола (см. рисунок). Молекулярная масса позаконазола – 700,8 дальтона [4, 45].
Механизм действия позаконазола связан с ингибированием фермента 14a-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола, важного компонента цитоплазматической мембраны грибковой клетки. Ингибирование этого, связанного с цитохромом Р450 фермента (CYP51) приводит к дефициту эргостерола и аккумуляции в клетки гриба токсичного 14a-метилстирола. В результате происходят нарушения функции цитоплазматической мембраны грибковой клетки, блокада роста и деление гриба. Отличная от флуконазола и вориконазола структура позаконазола позволяет ему дополнительно связываться с CYP51, что обеспечивает потенциальные преимущества в плане преодоления резистентности, связанной с мутацией активных сайтов 14a-деметилазы [5].
Позаконазол характеризуется самым широким спектром антифунгальной активности по сравнению с другими применяемыми в настоящее время антимикотиками. Он действует против как дрожжевых, так и мицелиальных возбудителей, превосходя по показателю МПК90 (минимальная концентрация для ингибиции – 90 % изолятов) амфотерицин В, флуконазол, вориконазол и итраконазол (табл. 1) [6–9].
По показателям активности в отношении Candida spp. позаконазол сравним с вориконазолом и превосходит флуконазол, итраконазол и амфотерицин В (табл. 2). Позаконазол фунгицидно действует против C. krusei и C. lusitaniae, фунгистатически – против других Candida spp. По активности в отношении Сryptococcus neoformans позаконазол сравним с итраконазолом и вориконазолом. В отличие от флуконазола позаконазол действует против Rhodotorula spp. и Trichosporon spp. [8, 9].
Позаконазол высокоактивен в отношении мицелиальных микромицетов. По активности в отношении Aspergillus spp. позаконазол сравним с вориконазолом, итраконазолом и амфотерицином В или превосходит их (табл. 3). В частности, in vitro активность позаконазола была выше в отношении A. niger, A. flavus и A. terreus. Кроме того, препарат активен in vitro в отношении таких полирезистентных возбудителей микозов, как Fusarium spр. и Scedosporium spp. [6–9].
Кроме того, в отличие от других азолов (флуконазола, итраконазола и вориконазола) и эхинокандинов (каспофунгина), позаконазол активен в отношении зигомицетов (табл. 4) [10].
Наконец, позаконазол действует против диморфных возбудителей эндемичных микозов (H. capsulatuum и др.), включая резистентных к флуконазолу и вориконазолу Coccidioides spp. [6–9]. Таким образом, в сравнении с другими применяемыми антимикотиками позаконазол обладает наиболее широкой активностью в отношении возбудителей инвазивных микозов [11].
Развитие вторичной резистентности
В лабораторных условиях не удалось получить штаммы C. albicans, устойчивые к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы A. fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1 і 10-8 до 1 і 10-9. Клинические изоляты C. albicans и A. fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, в отношении которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности каких-либо грибов к позаконазолу in vitro не установлены [45].
Исследования in vivo
В исследованиях на животных позаконазол показал активность при инвазивном кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, зигомикозе, фузариозе, церебральном феогифомикозе, бластомикозе, кокцидиоидозе и гистоплазмозе. По результатам большинства исследований позаконазол был сравним с амфотерицином В, каспофунгином, флуконазолом, вориконазолом и итраконазолом или превосходил их [6, 20]. Например, в экспериментальном исследовании Barchiesi F. и соавт. (2007) изучали эффективность позаконазола в сравнении с амфотерицином В в профилактике зигомикоза. Мышам с экспериментальной нейтропенией вводили штаммы возбудителей зигомикоза Rhizopus oryzae и Absidia corymbifera. Сразу же после заражения применяли позаконазол в дозе от 20 до 80 мг/кг/сут или амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут. Эффективность противогрибковой профилактики оценивали по выживаемости, а также по количеству пораженных органов (головной мозг, легкие, селезенка, почки), количеству и расположению локусов зигомикоза в перечисленных органах. По большинству критериев противогрибковые средства не различались и во всех случаях были эффективны по сравнению с группой контроля. Авторы предполагают, что позаконазол можно использовать для профилактики зигомикоза [33].
Сочетание с другими противогрибковыми средствами
При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект [45].
Фармакокинетика
Абсорбция
Позаконазол не растворим в воде. В настоящее время доступна только суспензия позаконазола для приема внутрь (табл. 5). У взрослых (старше 18 лет) антимикотик показал хорошую биодоступность с линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг.
В рандомизированном открытом исследовании, включавшем 20 здоровых добровольцев, изучали влияние пищи на всасывание позаконазола. Суспензию препарата (200 мг/5 мл) вводили с пищей, без пищи и через 10 часов после приема пищи. Таблетированные формы позаконазола (200 мг) вводили только с пищей. Критерием исследования был уровень концентрации позаконазола в плазме крови. Установлено, что прием пищи увеличивает всасываемость антимикотика [12].
В отличие от итраконазола кислотность желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Максимальная концентрация антимикотика в плазме крови достигается через 10 часов после введения [14].
Ullmann A. и соавт. (2006) провели многоцентровое открытое исследование в параллельных группах с целью определения оптимальной дозы и режима введения суспензии позаконазола для лечения инвазивных микозов у взрослых пациентов. Эффективность антимикотика оценивали у больных инвазивными микозами (n = 32) и при фебрильной нейтропении (n = 66). Пациентов рандомизировали в три группы, которые получали различные дозы и режимы введения позаконазола. Первая группа сначала получала антимикотик по 200 мг 4 раза, а затем по 400 мг дважды в день (группа 800 мг); вторая группа – по 400 мг 4 раза, а затем по 600 дважды в день (группа 1200 мг); третья группа – по 800 мг дважды, а затем по 800 мг один раз в день (группа 800 мг II).
Длительность
терапии составила 6 месяцев у больных инвазивными микозами, а у пациентов с фебрильной нейтропенией – до восстановления уровня нейтрофилов. Средняя эффективность лечения инвазивных микозов составляла 43 % (800 мг – 56 %, 1200 мг – 17 % и 800 мг II – 50 %). Средняя эффективность лечения фебрильной нейтропении составляла 77 % (800 мг – 74 %, 1200 мг – 78 % и 800 мг II – 81 %). На основании проведенного исследования авторы рекомендуют использовать позаконазол у взрослых пациентов в суточной дозе 800 мг, разделенной на два введения (по 400 мг дважды в день) [18].
Распределение
Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о высоком проникновении препарата в ткани. Более 98 % препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови [45]. Применение позаконазола позволяет создавать высокие концентрации в органах, часто поражаемых микромицетами. Например, при использовании стандартных доз позаконазола в альвеолярных клетках и альвеолярной жидкости создается длительно сохраняющаяся концентрация препарата, превосходящая MПК90 для возбудителей инвазивного аспергиллеза [13].
Метаболизм и экскреция
Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс – 32 л/ч. В отличие от других азолов позаконазол метаболизируется CYP3A4, а не другими изоферментами системы цитохрома P450. В рандомизированном открытом контролируемом исследовании, включавшем 30 пациентов, было изучено влияние различных ингибиторов изоферментов цитохрома Р450 на метаболизм позаконазола. Оценивалось действие кофеина (CYP1A2), толбутамида (CYP2C8/9), декстрометорфана (CYP2D6 и CYP3A4), хлорзоксазона (CYP2E1) и мидазолама (CYP3A4). Только на фоне приема мидазолама уровень позаконазола в крови достоверно повышался, что свидетельствовало о воздействии на его метаболизм [15]. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77 %), при этом основная часть (66 %) приходится на исходное вещество. С мочой выводится примерно 14 % препарата (исходное вещество составляет менее 0,2 %). Равновесное состояние достигается после 7–10 дней многократного применения препарата [16].
Безопасность, лекарственные взаимодействия
У пожилых людей отмечено увеличение максимальной концентрации (Cmax; на 26 %) позаконазола и площади под его фармакокинетической кривой (AUC; на 29 %) по сравнению с людьми в возрасте 18–45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется [45].
При однократном применении позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n = 18, клиренс креатинина ‡ 20 мл/мин/1,73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У больных с выраженной почечной недостаточностью (n = 6, клиренс креатинина < 20 мл/мин/ 1,73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации – 96 %). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность существенно влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае. У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6; 35,3 и 46,1 часа для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд–Пью соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа) [45].
Krishna G. и соавт. (2007) изучали некоторые фармакокинетические параметры позаконазола у 12 пациентов моложе 18 лет. Группой сравнения были 194 взрослых пациента (от 18 до 64 лет). Позаконазол в суспензии вводили в дозе 800 мг/день. Средняя концентрация противогрибкового средства в группе детей составляла 776, а у взрослых – 817 мг/мл. Клиническая эффективность и нежелательное действие антимикотика были схожими в обеих группах. Авторы считают, что фармакокинетика позаконазола у детей сравнима с таковой у взрослых [19]. Фармакокинетические данные в отношении детей до 8 лет отсутствуют.
Поскольку позаконазол взаимодействует только с одним изоферментом цитохрома Р450 – CYP3A4, препарат имеет меньшее число клинически значимых лекарственных взаимодействий по сравнению с итраконазолом и вориконазолом. Установлено, что при взаимодействии позаконазола с блокаторами кальциевых каналов, ловастатином, симвастатином, мидазоламом, триазоламом, сиролимусом, такролимусом и циклоспорином увеличивается уровень последних в плазме крови (табл. 5). При взаимодействии позаконазола с рифампином и рифабутином не только увеличивается содержание этих препаратов в плазме крови, но и уменьшается уровень позаконазола [17].
Противопоказано совместное применение позаконазола с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации последних в крови и развития эрготизма), субстратами CYP3A4 – терфенадином, астемизолом, цисапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTc и в редких случаях – развития пируэтной желудочковой тахикардии), статинами (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза).
Клинические исследования
Антифунгальная профилактика
Одним из важных направлений использования позаконазола может быть его применение для первичной антифунгальной профилактики у больных с высоким риском развития инвазивных микозов [32]. Проведены крупные клинические исследования, посвященные этой проблеме.
Cornely O. и соавт. (2007) опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности использования позаконазола, флуконазола или итраконазола для профилактики инвазивных микозов у пациентов с нейтропенией. Позаконазол получали 298 больных, флуконазол – 240, итраконазол – 58. Исследование показало, что при профилактическом применении позаконазол эффективнее препаратов сравнения. В группе позаконазола инвазивный микоз развился у 7 (2 %) пациентов, в группах флуконазола или итраконазола – у 25 (8 %); инвазивный аспергиллез – у 2 (менее 1 %) по сравнению с 20 (7 %) соответственно. Кроме того, впервые было установлено влияние первичной антифунгальной профилактики на общую выживаемость больных нейтропенией. В группе пациентов, получавших позаконазол, выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, лечившихся флуконазолом или итраконазолом (р = 0,04). Авторы рекомендуют позаконазол в дозе 800 мг/сут как средство выбора для профилактического применения у пациентов с нейтропенией [34].
Ullmann A. и соавт. (2007) опубликовали данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования эффективности и безопасности позаконазола и флуконазола в качестве средств профилактики инвазивных микозов при тяжелой реакции “трансплантат против хозяина” у реципиентов при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток (алло-ТКСК). Оба антимикотика вводили энтерально. Из 600 пациентов, включенных в исследование, 301 получал позаконазол и 299 – флуконазол. На 112-й день профилактики эффективность позаконазола и флуконазола в предотвращении инвазивного кандидоза достоверно не различалась. На фоне введения позаконазола частота инвазивного кандидоза составляла 5,3, а флуконазола – 9,0 % (отношение шансов – 0,56; 95 % доверительный интервал – 0,30–1,07; р = 0,07). В то же время исследование показало достоверное снижение частоты развития инвазивного аспергиллеза в группе получавших позаконазол: 2,3 и 7,0 % соответственно (отношение шансов – 0,31; р = 0,006). Общая выживаемость была схожей в обеих группах. Однако количество связанных с инвазивными микозами летальных исходов в группе позаконазола была ниже, чем в группе флуконазола: 1 и 4 % соответственно (р = 0,046). Частота нежелательных явлений была схожей – 36 и 38 % соответственно. Авторы рекомендуют позаконазол для профилактики инвазивных микозов у данной категории больных [35].
Лечение инвазивных микозов
Известны результаты ряда клинических исследований эффективности и безопасности позаконазола в лечении инвазивных микозов. Так, Keating G. и соавт. (2005) оценивали позаконазол в дозе 800 мг/сут в открытом многоцентровом исследовании у 330 пациентов. Группу контроля составили 279 больных. Эффективность позаконазола при инвазивном аспергиллезе составила 42 по сравнению с 26 % в группе контроля, при зигомикозе – 54 %, фузариозе – 46 %, сцедоспориозе – 43 %, гистоплазмозе – 100 %, рефрактерном инвазивном кандидозе – 48 %, рефрактерном кокцидиоидомикозе – 69 %, рефрактерном криптококкозе – 48 %, рефрактерном хромомикозе и мицетоме – 82 % [21].
Инвазивные микозы центральной нервной системы
Pitisuttithum P. и соавт. (2005) провели многоцентровое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности позаконазола для лечения микозов ЦНС. Антимикотик использовали у 39 пациентов (в основном больных СПИДом) в дозе 800 мг/сут. У 29 больных был криптококковый менингоэнцефалит, у 10 – другие микозы ЦНС (Aspergillus spp. – 4; Pseudallescheria boydii – 2; Coccidioides immitis – 1; Histoplasma capsulatum – 1; Ramichloridium мackenzie – 1; Basidiomycetes spp. – 1). Лечение было эффективно у 14 из 29 (48 %) пациентов с криптококковым менингитом и у 5 из 10 (50 %) больных с другими инвазивными микозами. Авторы считают, что позаконазол можно использовать для лечения инвазивных микозов ЦНС [22].
Инвазивный аспергиллез
Крупное многоцентровое ретроспективное контролируемое клиническое исследование по лечению инвазивного аспергиллеза проведено Walsh T. и соавт. (2007). Позаконазол в виде суспензии применяли в дозе 800 мг/сут. Все эпизоды инвазивного аспергиллеза были рефрактерны к предшествующей стандартной антимикотической терапии. В исследование были включены 107 пациентов, а группу “исторического” контроля составили 86 больных. Клинико-микологическая эффективность в группе получавших позаконазол составила 42, в группе контроля – 26 % (отношение шансов – 4,06; 95 % доверительный интервал – 1,50–11,04; р = 0,006). На основании проведенного исследования авторы рекомендуют применять позаконазол для лечения инвазивного аспергиллеза [28].
Инвазивный зигомикоз
В настоящее время позаконазол рассматривают как средство выбора для лечения зигомикоза. Данные рекомендации основаны на результатах нескольких крупных исследований и сообщений о клинических наблюдениях.
Впервые сведения об эффективном использовании позаконазола при зигомикозе у реципиента трансплантата почки опубликованы в 2003 г. Tobon A. и соавт. [23]. Затем в 2003 г. Greenberg R. и соавт. сообщили об использовании позаконазола у 24 пациентов с зигомикозом (у половины больных – риноцеребральный зигомикоз). Суточная доза антимикотика составила 800 мг (по 400 мг дважды или по 200 мг 4 раза в день). Длительность лечения составляла в среднем 292 дня (медиана – 182). Клинико-микологическая эффективность достигала 79 % и зависела от резекции пораженных тканей и стабилизации “фонового” заболевания [24].
В 2006 г. van Burik J. и соавт. ретроспективно оценивали эффективность позаконазола у 91 пациента с рефрактерным к стандартному лечению зигомикозом. Позаконазол применяли в дозе 800 мг/сут. На 12-й неделе лечения частота положительного клинико-микологического ответа составила 60 %, а у 21 % больных была достигнута стабилизация инфекционного процесса. Таким образом, общая эффективность составила 81 % [25].
Кроме того, опубликовано несколько клинических наблюдений эффективного использования позаконазола для лечения зигомикоза. Так, Rutar T. и соавт. (2006) сообщили об успешном лечении позаконазолом периорбитального зигомикоза у 22-летнего больного острым лимфобластным лейкозом. Лечение включало использование высоких доз липосомального амфотерицина В и хирургическое иссечение пораженных участков. После этого пациент получал позаконазол в течение всего периода проведения интенсивной полихимиотерапии острого лейкоза (5 месяцев) [26]. В 2007 г. было опубликовано сообщение об эффективном лечении зигомикоза у 26-летней больной острым лимфобластным лейкозом. По поводу фебрильной нейтропении пациентка получала антибиотики широкого спектра действия и каспофунгин. Однако на второй неделе лечения в области малого таза образовался абсцесс, из которого был выделен Mucor spp. Каспофунгин был заменен на липосомальный амфотерицин В в дозе 10 мг/кг/сут. В течение месяца произошло прогрессирование инфекции с поражением правого легкого, левой почки и позвоночника. Вместе с липосомальным амфотерицином В был назначен позаконазол в дозе 800 мг/сут. Уже на 10-й день от начала лечения отмечен клинико-микологический эффект. Липосомальный амфотерицин В был отменен через 3 недели после начал лечения, позаконазол применяли 13 недель [27].
Фузариоз
Raad I. и соавт. (2006) провели ретроспективный анализ данных, полученных в ходе трех открытых исследований. Двадцать один пациент с рефрактерным к стандартной терапии инвазивным фузариозом получал позаконазол в виде суспензии (800 мг/сут). Общая эффективность лечения позаконазолом составила 48 % (у 10 из 21). Эффективность лечения зависела от “фонового” заболевания: среди пациентов с лейкозом частота ответа была 50 %, с миелосупрессией – 67 %, с персистирующей нейтропенией – 20 % [29]. В 2007 г. опубликовано описание трех случаев применения позаконазола для лечения кератита (осложненного эндофтальмитом), вызванного Fusarium spp. Предшествующее лечение вориконазолом (как местно, так и системно) и хирургическое вмешательство были неэффективны. Во всех случаях отмечено купирование боли и воспаления. Авторы рекомендуют позаконазол для лечения кератитов, вызванных Fusarium spp. [30].
Гистоплазмоз
В 2006 г. Restrepo А. и соавт. опубликовали сообщение об использовании позаконазола в суспензии (800 мг/сут) у 6 пациентов с тяжелыми формами гистоплазмоза. У одного больного был гистоплазмоз легких, у 5 – диссеминированный гистоплазмоз. Предшествующая терапия амфотерицином В, итраконазолом, флуконазолом и вориконазолом была неэффективной. Длительность лечения позаконазолом составила от 6 до 34 недель. У всех больных отмечена положительная динамика уже в первый месяц терапии. Несмотря на небольшое количество пациентов, авторы рекомендуют позаконазол в качестве средства выбора при лечении гистоплазмоза [31].
Применение в педиатрии
Контролируемых клинических исследований позаконазола у детей проведено не было, но есть сообщения о клинических наблюдениях. Notheis G. и соавт. (2007) сообщали об успешном использовании позаконазола при лечении зигомикоза ЦНС у 12-летней девочки с сахарным диабетом и у 4-летнего мальчика с хронической гранулематозной болезнью [36].
De Decker K. и соавт. (2006) сообщили об успешном лечении позаконазолом грибкового некротического фасцита, вызванного Mucor и Trichosporon spp. у 12-летней девочки с политравмой. Позаконазол был назначен после стартовой терапии амфотерицином В в сочетании с хирургическим лечением [37].
Sorensen J. и соавт. (2006) описали девочку 10 лет с апластической анемией, у которой развился риноцеребральный микоз, вызванный Absidia corymbifera и Alternaria alternata. Ребенок получил лечение липосомальным амфотерицином В и позаконазолом, на фоне которого удалось стабилизировать клиническое течение инфекции и провести успешную трансплантацию кроветворных стволовых клеток [38].
Chan Y. и соавт. (2007) сообщили об успешном лечении позаконазолом зигомикоза кожи и подкожной клетчатки у 10-летней девочки с апластической анемией. Позаконазол назначили после хирургического вмешательства вместе с липосомальным амфотерицином В и колониестимулирующим фактором [39].
Нежелательные явления
Проведенные клинические исследования свидетельствуют о низкой частоте нежелательных явлений при использовании позаконазола. Raad I. и соавт. (2006) исследовали безопасность позаконазола у 428 пациентов, получавших антимикотик по поводу рефрактерного инвазивного микоза (n = 362) или при фебрильной нейтропении (n = 66). Из них 109 больных получали позаконазол более 6 месяцев. Общая частота нежелательных явлений была около 36 %. Наиболее часто регистрировали тошноту (8 %) и рвоту (6 %). Серьезные нежелательные явления отмечены у 8 % пациентов. У 1 % больных регистрировали увеличение интервала QT, у 2 % – увеличение уровня печеночных ферментов. Частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших позаконазол до 6 месяцев и более, была схожей. Таким образом, по профилю безопасности позаконазол сравним в флуконазолом [40].
Место позаконазола в профилактике и лечении инвазивных микозов
В нашей стране позаконазол разрешен для профилактики инвазивных микозов у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии и реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров, а также для лечения инвазивных кандидоза, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза, мицетомы и кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам или при их непереносимости [45].
Результаты проведенных клинических исследований позволяют рассматривать позаконазол как новый стандарт первичной профилактики инвазивных микозов у гематологических больных и реципиентов алло-ТКСК. Следует отметить, что данное показание к применению позаконазола содержится во многих национальных и международных рекомендациях по профилактике и лечению инвазивных микозов.
Например, Американское общество инфекционистов (IDSA) опубликовало в 2008 г. документ “Лечение аспергиллеза: клинические и практические рекомендации IDSA”, в котором позаконазол рекомендован с уровнем доказательности 1, категория А (наивысший уровень доказательности), для профилактики инвазивного аспергиллеза у гематологических больных и реципиентов алло-ТКСК. При этом позаконазол является единственным препаратом, одобренным для профилактики инвазивного аспергиллеза у данной категории пациентов [42].
Ранее позаконазол был представлен как препарат для профилактики инвазивных микозов у онкологических пациентов из группы высокого риска с уровнем доказательности 1 в Клинических рекомендациях по онкологии, опубликованных Национальной онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) [43]. Кроме того, применение позаконазола для профилактики инвазивных микозов у гематологических пациентов из группы высокого риска рекомендовано First European Conference on Infections in leukemia (ECIL 1) с уровнем доказательности 1 [44].
Широкий спектр антифунгальной активности, хорошая биодоступность и безопасность позволяют использовать позаконазол как эффективный препарат для лечения тяжелых инвазивных микозов, которые отличает высокая рефрактерность к существующим вариантам терапии. Особенно актуально применение позаконазола в лечении микозов, обусловленных полирезистентными возбудителями, например зигомикоза, фузариоза и сцедоспориоза.
