ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Предиктивная и прогностическая роль инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) при раннем трижды негативном раке молочной железы

Абдулаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю., Артемьева А.С., Кудайбергенова А.Г., Шарашенидзе С.М., Целуйко А.И., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф.

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; 3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
В настоящее время не существует надежных стратегий персонализации терапии больных на ранних стадиях трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Появление ингибиторов иммунных контрольных точек в современной онкологии значительно улучшило выживаемость при некоторых онкологических заболеваниях. Новые данные свидетельствуют о том, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) связаны с ответом как на химиотерапию, так и на иммунотерапию пациентов с ТНРМЖ. Почему такой простой и дешевый в определении биомаркер, как TILs, не вошел в рутинную практику? Остаются проблемы, которые еще предстоит решить.

Ключевые слова

трижды негативный рак молочной железы
гетерогенность
инфильтрирующие опухоль лимфоциты
TILs
неоадъю- вантная терапия
pCR
препараты платины
иммунотерапия

Актуальность

Современный взгляд на гетерогенность трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) представляется скоординированной экосистемой, объединяющей «внутренние» подтипы ТНРМЖ и особенности микроокружения [1]. Хотя профилирование экспрессии генов является «золотым» стандартом для молекулярного субтипирования ТНРМЖ, целесообразность использования его в рутинной диагностике обсуждается, поскольку метод занимает много времени, дорог и требует свежезамороженной ткани. Кроме того, отсутствуют утвержденные критерии для определения подтипов ТНРМЖ с использованием морфологических, иммуногистохимических, генетических тестов или их комбинации, что ограничивает применение этих подтипов в клинических исследованиях и в повседневной практике.

В целом современное иммуногистохимическое исследование позволяет выделять четыре «суррогатных» подтипа рака молочной железы (РМЖ): люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный и ТНРМЖ. В свою очередь ТНРМЖ является гетерогенным заболеванием. В различных исследованиях предпринимались попытки классифицировать ТНРМЖ на молекулярном уровне для выявления различных подтипов. Среди них в наиболее широко известных исследованиях изучали «внутренние» подтипы РМЖ PAM50 [2], подтип ТНРМЖ с низким уровнем клаудина [3] и подтипы ТНРМЖ, предложенные B.D. Lehmann et al. [4].

В соответствии с паттерном экспрессии генов «внутренние» подтипы по PAM50 классифицируют РМЖ на пять подтипов: люминальный A, люминальный B, HER2-обогащенный, нормальноподобный и базальноподобный. Этот метод относит большинство ТНРМЖ (47–88%) к базальноподобному типу [5].

Низкоклаудиновый подтип ТНРМЖ характеризуется низкой экспрессией люминальных маркеров дифференцировки и белков клеточных контактов, а также высокой экспрессией генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом и свойством стволовых клеток [3].

B.D. Lehmann et al. идентифицировали шесть подтипов ТНРМЖ (базальноподобный, 1-го и 2-го типов, иммуномодулирующий, мезенхимальный, мезенхимальный – стволоподобный и люминальный с экспрессией рецепторов андрогенов – LAR) [4]. Последующие исследования показали, что два из предложенных подтипов, а именно иммуномодулирующий и мезенхимальный (стволоподобный) не являются независимыми подтипами, а скорее обогащены большим числом инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) или стромальных клеток соответственно [6].

M.D. Burstein et al. сообщили о 4 молекулярных подтипах, выявленных путем профилирования матричной РНК в 198 случаях ТНРМЖ: базальноподобном иммуносупрессивном (БИС); базальноподобном иммуноактивируемом (БИА), мезенхимальном и подтипе LAR [7]. Тип БИА показал гораздо более высокую стромальную лимфоцитарную инфильтрацию, чем тип БИС, что предполагает разницу в противоопухолевом иммунитете между двумя подтипами. Кроме того, БИС подтип ТНРМЖ был связан с худшими показателями безрецидивной выживаемости, чем другие типы [8].

Поскольку гетерогенность ТНРМЖ связана в т.ч. с опухолевым микроокружением, необходимы поиск и исследование более воспроизводимых биомаркеров, изучение их предиктивной и прогностической роли. Одним из таких биомаркеров в терапии РМЖ являются инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) – важные клетки адаптивной иммунной системы в микроокружении опухоли [9], подразделяющиеся на стромальные (sTILs) и внутриопухолевые (iTILs). Внутриопухолевые инфильтрирующие опухоль лимфоциты (iTILs) определяются как лимфоциты внутри кластеров опухолевых клеток, которые не взаимодействуют со стромой. Стромальные инфильтрирующие опухоль лимфоциты (sTILs) обнаруживаются в десмопластической строме между кластерами опухолевых клеток [10]. Исследования показывают, что sTILs – более воспроизводимый, чем iTILs, биомаркер и, как правило, хорошо коррелирует с iTILs [11].

TILs представляют собой популяцию клеток, состоящую из цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов, а также В-лимфоцитов, макрофагов, естественных киллеров и дендритных клеток. Некоторые из этих клеток (цитотоксические Т-лимфоциты, T-хелперы1, макрофаги М1) обладают противоопухолевыми свойствами, а некоторые (В-лимфоциты, Т-хелперы2, макрофаги М2) обладают проопухолевыми свойствами [12, 13].

В результате воздействия цитостатических агентов развивается апоптоз или иммуногенная гибель клеток, высвобождение опухолевых неоантигенов приводят к усиленному поглощению дендритными клетками и последующей презентации антигена эффекторным Т-клеткам [14, 15]. Иммунологический ответ первоначально состоит из фазы элиминации с эффектом подавления опухолевого роста. В результате местной иммуносупрессии в микроокружении между опухолевыми клетками и иммунной системой развивается фаза равновесия и ускользания, наблюдается прогрессирование опухоли [16]. Этот процесс, называемый иммуноредактированием и обладающий противоопухолевыми и проопухолевыми свойствами, тесно связан с развитием и прогрессированием опухоли, а также считается одним из основных факторов, определяющих ответ на адъювантную и неоадъювантную терапию [17, 18]. Ранее РМЖ считался неиммуногенным заболеванием, теперь же на трижды негативный подтип РМЖ возлагаются большие надежды как на иммунологически зависимую опухоль, по крайне мере у части пациентов [19].

Поэтому оценка TILs в качестве биомаркера является важной задачей. Международная рабочая группа по иммуноонкологическим биомаркерам, также называемая «Рабочая группа TILs» (https://www.tilsinbreastcancer. org/pitfalls/), опубликовала руководство по повышению согласованности и воспроизводимости оценки TILs [20]. В руководстве подчеркивается, что стромальные TILs следует указывать в процентах. При этом с учетом потенциальной гетерогенности опухоли патологоанатомы должны оценивать различные области, а окончательный отчет должен отражать среднее значение.

Хотя подсчеты TILs стандартизированы [20, 21], данный показатель по-прежнему не влияет на стратегию лечения в международных и российских рекомендациях по лечению РМЖ [22, 23]. Почему такой простой и дешевый в определении биомаркер не вошел в рутинную практику?

Остаются проблемы, которые еще предстоит уточнить:

  • какова степень влияния различных факторов на TILs;
  • какова ассоциация TILs с прогнозом в реальной практике;
  • какова воспроизводимость TILs между патологами;
  • какие существуют проблемы и ограничения правил по определению TILs в реальной практике;
  • нет представления об общепринятой границе между высоким и низким уровнями TILs в клинической практике;
  • недостаточно данных для принятия решений по лечению на основе уровня TILs.

Предиктивная и прогностическая роль TILs в проводимых исследованиях

Высокий уровень TILs определяется примерно в 20% случаев ТНРМЖ [24]. Во многих крупных клинических исследованиях повышенный уровень TILs в микроокружении опухоли у больных ранним ТНРМЖ ассоциируется с улучшением показателей безрецидивной выживаемости (БРВ), общей выживаемости (ОВ) и частоты полного патоморфологического ответа (pCR) [25–28]. Корреляция между высоким уровнем TILs в опухолевой ткани до лечения и более высокими показателями pCR наблюдалась в ряде неоадъювантных исследований (см. таблицу). В основополагающих исследованиях GeparDuo и GeparTrio (высокий уровень TILs коррелировал с более высоким показателем pCR) частота pCR у больных РМЖ с преобладанием TILs составила 43 и 52% соответственно [29]. В исследовании GeparSixto, в котором сравнивали платиновую и бесплатиновую неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), у 28% пациентов в подгруппе ТНРМЖ отмечен фенотип с преобладанием стромальных лимфоцитов. У пациентов данной подгруппы наблюдалась очень высокая частота достижения pCR (74%) при лечении НАХТ с включением антрациклиновых антибиотиков, таксанов и препаратов платины [30]. Интересно, что абсолютная частота достижения pCR при ТНРМЖ с преобладанием лимфоцитов была намного выше при лечении режимами на основе препаратов платины по сравнению с бесплатиновыми режимами (74 против 43%). Эти данные свидетельствуют, что НАХТ на основе карбоплатина может быть опцией выбора в лечении больных ТНРМЖ с высоким содержанием TILs. Аналогично в исследовании BrighTNess [31] показано, что у больных с более высокой инфильтрацией CD8+-T-лимфоцитов в опухоли отмечены лучшие результаты от карбоплатинсодержащей НАХТ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании GeparNuevo (II фазы) пациенты с ранним ТНРМЖ (n=174) были рандомизированы для получения дурвалумаба в сочетании со стандартной НАХТ (sTILs оценивался в качестве биомаркера для стратификации пациентов во время рандомизации) [32]. Результаты по частоте pCR были статистически незначимы в группе иммунотерапии (ИТ) по сравнению с группой плацебо – 53,4 и 44,2% соответственно (p=0,224). Однако у пациентов с более высокими TILs в обеих группах исследования значительно улучшилась частота достижения pCR (p<0,01), хотя сами TILs не были конкретно связаны с ответом на дурвалумаб. Недавний анализ этого исследования показал, что TILs были независимым предиктором pCR [33].

39-1.jpg (157 KB)

В немецком исследовании NIB (II фазы) пациенты получают неоадъювантную терапию пембролизумабом в сочетании с наб-паклитакселом, эпирубицином и циклофосфамидом с ранним ТНРМЖ. Дополнительно исследуются уровень sTILs на исходном уровне в дополнение к другим потенциальным биомаркерам, таким как мутационная нагрузка и микробиота.

Недавно опубликованные результаты исследований IMpassion-031 [34], KEYNOTE-522 [35] и I-SPY2 [36] не выявили зависимости эффективности ИТ от уровня PD-L1, что подчеркивает необходимость изучения других биомаркеров для прогнозирования исходов для пациентов с ТНРМЖ, получавших НАХТ в комбинации с ингибиторами точек иммунного контроля.

В неоадъювантном исследовании KEYNOTE-522 (III фазы) оценивалась целесообразность добавления пембролизумаба к НАХТ у пациентов с ТНРМЖ [35]. В общей сложности 602 пациента получали пембролизумаб в комбинации с НАХТ (паклитаксел и карбоплатин, далее доксорубицин/ эпирубицин и циклофосфамид) или плацебо плюс НАХТ в соотношении 2:1. Промежуточный анализ показал, что пациентами, получавшими НАХТ на основе пембролизумаба, достигнута более высокая частота pCR по сравнению с группой плацебо (64,8 против 51,2%; p<0,001) независимо от статуса PD-L1. Точно так же показатели 18-месячной БСВ были достоверно выше при адъювантной терапии, содержавшей пембролизумаб (91,3 против 85,3%; р<0,001) [35].

В отличие от этих результатов в исследование III фазы NeoTRIP были включены 280 пациентов с ранней стадией ТНРМЖ, получавших НАХТ на основе карбоплатина и набпаклитаксела с ИТ атезолизумабом или без него с целью оценки 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) [37]. По последним представленным результатам, частота pCR была ненамного численно выше в группе атезолизумаба (43,5 против 40,8%); результаты 5-летней БСВ ожидаются.

По-прежнему остается неясным:

  • каким пациентам необходимо добавление ИТ при раннем ТНРМЖ высокого риска (cT2N1, cT3N0-1);
  • какой режим НАХТ в комбинации с ИТ оптимальный;
  • требует уточнения баланс эффективности и рисков токсичности от назначенной терапии;
  • как оптимизировать подход к лечению раннего ТНРМЖ, пытаясь при этом максимально индивидуализировать его?

В перспективе привлекателен подход к возможному отказу от химиотерапии пациенток низкого риска. В одном из таких исследований при анализе пациенток младше 40 лет с клинически негативными лимфатическими узлами, которые не получали неои адъювантной химиотерапии, и с высоким уровнем TILs (≥75%), 15-летняя кумулятивная частота развития отдаленных метастазов или летального исхода составила всего 2,1% случаев, тогда как у пациенток с низким уровнем TILs (<30%) 15-летняя кумулятивная частота отдаленного метастазирования или летальных исходов составила 38,4% случаев. Кроме того, доказано, что каждые 10% прироста TILs были ассоциированы со снижением риска летального исхода на 19% [38].

Уровень TILs не только изучался как предиктор ответа на НАХТ, но и оценивалась его прогностическая роль в резидуальной (остаточной) опухоли. Показано, что высокие уровни TILs в резидуальной опухоли после НАХТ связаны с показателями лучшей БРВ и ОВ [39, 40]. Оцененные в резидуальной опухоли TILs совместно с оценкой RCB (остаточная опухолевая нагрузка) также являются важным предиктором рецидива заболевания после НАХТ и могут быть более чувствительными показателями, чем только TILs без патоморфологического изучения RCB [41].

С учетом связи высоких значений TILs с улучшением долгосрочных исходов при раннем ТНРМЖ будущие исследования эффективности нео/ адъювантного лечения должны предусматривать определение TILs для возможной деэскалации режимов химиотерапии. Основываясь на многообещающих прогностических данных, экспертная группа St Gallen International Consensus, 2019 и 2021, рекомендует рутинно определять TILs при ТНРМЖ, однако данных по-прежнему недостаточно, чтобы рекомендовать TILs в качестве биомаркера для выбора нео/адъювантного лечения [42, 43]. Пятое издание классификации опухолей ВОЗ (опухоли молочной железы) также подтвердило целесообразность гистопатоморфологической количественной оценки TILs при ТНРМЖ и HER2-позитивных РМЖ, выраженной как среднее процентное содержание лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы опухоли [44].

Заключение

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) – это недорогой надежный прогностический и предиктивный биомаркер, который представляет собой «суррогат» противоопухолевого Т-клеточного иммунитета. Однако отсутствуют доказательства того, что решение о лечении, основанные на TILs, всегда благоприятно влияют на исходы пациентов. Тем не менее TILs можно использовать пациентам с хорошим прогнозом для изучения подходов к деэскалации лечения и тем самым снижения токсичности. Больным трижды негативным раком молочной железы TILs должны быть включены в качестве биомаркеров при проведении клинических испытаний. Поскольку для оценки TILs необходимы простые инструменты, такие как микроскоп и простая окраска «гематоксилин-эозин» (рис. 1, 2), – все это создает возможности для проверки «клинической пользы» TILs и для внедрения оценки такого маркера, как инфильтрирующие опухоль лимфоциты, в рутинную клиническую практику.

40-1.jpg (144 KB)

Вклад авторов. Т.Ю. Семиглазова – обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование рукописи. А.С. Артемьева, А.Г. Кудайбергенова, С.М. Шарашенидзе, А.И. Целуйко, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов – научное редактирование рукописи. Ш.Р. Абдуллаева – написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи.

Финансирование. Работа проведена без спонсорской поддержки.

Список литературы

1. Keren L., Bosse M., Marquez D., et al. Structured Tumor-Immune Microenvironment in Triple Negative Breast Cancer Revealed by Multiplexed Ion Beam Imaging. Cell. 2018;174(6):1373–87. e19. Doi: 10.1016/j.cell.2018.08.039.

2. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci. U S A. 2001;98(19):10869–74. Doi: 10.1073/pnas.191367098.

3. Prat A., Parker J.S., Karginova O., et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(5):R68. Doi: 10.1186/bcr2635.

4. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121(7):2750-67. Doi: 10.1172/JCI45014.

5. Lehmann B.D., Pietenpol J.A. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. J Pathol. 2014;232(2):142–50. Doi: 10.1002/path.4280.

6. Lehmann B.D., Jovanovic B., Chen X., et al. Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection. PLoS One. 2016;11(6):e0157368. Doi: 10.1371/journal. pone.0157368.

7. Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M., et al. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(7):1688–98. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432.

8. Bertucci F., Finetti P., Cervera N., et al. How basal are triple-negative breast cancers? Int J Cancer. 2008;123(1):236–40. doi: 10.1002/ijc.23518.

9. Wang M., Zhao J., Zhang L., et al. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. J Cancer. 2017;8(5):761–73. Doi: 10.7150/jca.17648.

10. Семиглазов В.Ф. и др. Иммунология рака молочной железы. Под ред. В.Ф. Семиглазова. М., 2019. 204 с.

11. Loi S., Drubay D., Adams S., et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Prognosis: A Pooled Individual Patient Analysis of Early-Stage Triple-Negative Breast Cancers. J Clin Oncol. 2019;37(7):559–69. Doi: 10.1200/JCO.18.01010.

12. Tseluiko A., Semiglazov V., Kudaibergenova A., et al. The role of tumor-infiltrating lymphocytes, prognostic and predictive signification in breast cancer. Breast. 2021;56:S65. Doi: 10.1016/ S0960-9776(21)00206-X.

13. Dushyanthen S., Beavis P.A., Savas P, et al. Relevance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. BMC Med. 2015;13:202. Doi: 10.1186/s12916-015-0431-3.

14. Fonteneau J.F., Larsson M., Bhardwaj N. Interactions between dead cells and dendritic cells in the induction of antiviral CTL responses. Curr Opin Immunol. 2002;14(4):471–77. Doi: 10.1016/ s0952-7915(02)00358-8.

15. Albert M.L., Sauter B., Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs. Nature. 1998;392(6671):86–9. Doi: 10.1038/32183.

16. Okcu O., Ozturk S.D., Ozturk C., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)/volume and prognosis: The value of TILs for survival in HER2 and TN breast cancer patients treated with chemotherapy. Ann Diagn Pathol. 2022;58:151930. Doi: 10.1016/j.anndiagpath.2022.151930.

17. Ravelli A., Roviello G., Cretella D., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and breast cancer: Beyond the prognostic and predictive utility. Tumour Biol. 2017;39(4):1010428317695023. Doi: 10.1177/1010428317695023.

18. Wein L., Savas P., Luen S.J., et al. Clinical Validity and Utility of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Routine Clinical Practice for Breast Cancer Patients: Current and Future Directions. Front Oncol. 2017;7:156. Doi: 10.3389/fonc.2017.00156.

19. Bense R.D., Sotiriou C., Piccart-Gebhart M.J., et al. Relevance of Tumor-Infiltrating Immune Cell Composition and Functionality for Disease Outcome in Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2016;109(1):djw192. Doi: 10.1093/jnci/djw192.

20. Salgado R., Denkert C., Demaria S., et al. International TILs Working Group 2014. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26(2):259–71. Doi: 10.1093/annonc/ mdu450.

21. Dieci M.V., Radosevic-Robin N., Fineberg S., et al. International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt. 2):16–25. Doi: 10.1016/j.semcancer.2017.10.003.

22. Тюляндин С.А., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-1):119–57.

23. Клинические рекомендации «Рак молочной железы» Министерство здравоохранения РФ 2021 г. (пересмотр каждые 3 года).

24. Stanton S.E., Adams S., Disis M.L. Variation in the Incidence and Magnitude of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: ASystematic Review. JAMA. Oncol. 2016;2(10):1354–60. Doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1061.

25. Garcia-Martinez E., Gil G.L., Benito A.C., et al. Tumor-infiltrating immune cell profiles and their change after neoadjuvant chemotherapy predict response and prognosis of breast cancer. Breast Cancer Res. 2014;16(6):488. Doi: 10.1186/ s13058-014-0488-5.

26. Issa-Nummer Y., Darb-Esfahani S., Loibl S., et al. Prospective validation of immunological infiltrate for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer -a substudy of the neoadjuvant GeparQuinto trial. PLoS One. 2013;8(12):e79775. Doi: 10.1371/ journal.pone.0079775.

27. West N.R., Milne K., Truong P.T., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(6):R126. Doi: 10.1186/bcr3072.

28. Gao Z.H., Li C.X., Liu M., et al. Predictive and prognostic role of tumour-infiltrating lymphocytes in breast cancer patients with different molecular subtypes: a meta-analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):1150. Doi: 10.1186/s12885-020-07654-y.

29. Costa S.D., Loibl S., Kaufmann M., et al. Neoadjuvant chemotherapy shows similar response in patients with inflammatory or locally advanced breast cancer when compared with operable breast cancer: a secondary analysis of the GeparTrio trial data. J Clin Oncol. 2010;28(1):83–91. Doi: 10.1200/JCO.2009.23.5101.

30. von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S., et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):747–56. Doi: 10.1016/S1470-2045(14)70160-3.

31. Loibl S., O’Shaughnessy J., Untch M., et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):497–509. Doi: 10.1016/ S1470-2045(18)30111-6.

32. Loibl S., Untch M., Burchardi N., et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol. 2019;30(8):1279–88. Doi: 10.1093/annonc/mdz158.

33. Karn T., Denkert C., Weber K.E., et al. Tumor mutational burden and immune infiltration as independent predictors of response to neoadjuvant immune checkpoint inhibition in early TNBC in GeparNuevo. Ann Oncol. 2020;31(9):1216–22. Doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.015.

34. Mittendorf E.A., Zhang H., Barrios C.H., et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090–100. Doi: 10.1016/ S0140-6736(20)31953-X.

35. Schmid P., Cortes J., Pusztai L., et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810–21. Doi: 10.1056/ NEJMoa1910549.

36. Nanda R., Liu M.C., Yau C., et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):676–84. Doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6650.

37. Gianni L., Huang C.S., Egle D., et al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study. Ann Oncol. 2022;33(5):534–43. Doi: 10.1016/j. annonc.2022.02.004.

38. de Jong V.M.T., Wang Y., Ter Hoeve N.D., et al. Prognostic Value of Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Young, Node-Negative, Triple-Negative Breast Cancer Patients Who Did Not Receive (neo)Adjuvant Systemic Therapy. J Clin Oncol. 2022:JCO2101536. Doi: 10.1200/ JCO.21.01536.

39. Luen S.J., Salgado R., Dieci M.V., et al. Prognostic implications of residual disease tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(2):236–42. Doi: 10.1093/annonc/mdy547.

40. Dieci M.V., Criscitiello C., Goubar A., et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes on residual disease after primary chemotherapy for triple-negative breast cancer: a retrospective multicenter study. Ann Oncol. 2014;25(3):611– 18. Doi: 10.1093/annonc/mdt556.

41. Asano Y., Kashiwagi S., Goto W., et al. Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden. BMC Cancer. 2017;17(1):888. Doi: 10.1186/s12885-017-3927-8.

42. Burstein H.J., Curigliano G., Loibl S., et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019. Ann Oncol. 2019;30(10):1541–57. Doi: 10.1093/annonc/mdz235.

43. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф. и др. Международные рекомендации по лечению рака молочной железы: руководство для врачей. Под ред. В.Ф. Семиглазова. М., 2020. 232 с.

44. Tan P.H., Ellis I., Allison K., et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 World Health Organization classification of tumours of the breast. Histopathology. 2020;77(2):181–85. Doi: 10.1111/his.14091.

45. Denkert C., Loibl S., Noske A., et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(1):105–13. Doi: 10.1200/JCO.2009.23.7370.

46. Denkert C., von Minckwitz G., Brase J.C., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. J Clin Oncol. 2015;33(9):983–91. Doi: 10.1200/ JCO.2014.58.1967.

47. Issa-Nummer Y., Darb-Esfahani S., Loibl S., et al. Prospective validation of immunological infiltrate for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer--a substudy of the neoadjuvant GeparQuinto trial. PLoS One. 2013;8(12):e79775. doi: 10.1371/ journal.pone.0079775.

48. Loibl S., Jackisch C., Schneeweiss A., et al. Dual HER2-blockade with pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: a subanalysis of data from the randomized phase III GeparSepto trial. Ann Oncol. 2017;28(3):497–504. Doi: 10.1093/annonc/mdw610.

49. Asano Y., Kashiwagi S., Goto W., et al. Prediction of Treatment Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer by Subtype Using Tumor-infiltrating Lymphocytes. Anticancer Res. 2018;38(4):2311– 21. Doi: 10.21873/anticanres.12476.

50. Filho O.M., Stover D.G., Asad S., et al. Association of Immunophenotype With Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy for Triple-Negative Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BrighTNess Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(4):603–8. Doi: 10.1001/ jamaoncol.2020.7310.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Татьяна Юрьевна Семиглазова, д.м.н., доцент, заведующая отделом, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитаци, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова; профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; tsemiglazova@mail.ru">href="mailto:tsemiglazova@mail.ru">tsemiglazova@mail.ru

ORCID:
Ш.Р. Абдуллаева (Sh.R. Abdullaeva), https://orcid.org/0000-0002-6601-2528
Т.Ю. Семиглазова (T.Yu. Semiglazova), https://orcid.org/0000-0002-4305-6691
А.С. Артемьева (A.S. Artemyeva), https://orcid.org/0000-0002-2948-397X
А.Г. Кудайбергенова (A.G. Kudaibergenova), https://orcid.org/0000-0001-7797-088X
С.М. Шарашенидзе (S.M. Sharashenidze), https://orcid.org/0000-0002-9842-2951
А.И. Целуйко (A.I. Tseluiko), https://orcid.org/0000-0001-8384-5786
Р.М. Палтуев (R.M. Paltuev), https://orcid.org/0000-0002-0871-9453
В.B. Семиглазов (V.V. Semiglazov), https://orcid.org/0000-0002-8825-5221
П.В. Криворотько (P.V. Krivorotko), https://orcid.org/0000-0002-4898-9159
В.Ф. Семиглазов (V.F. Semiglazov), https://orcid.org/0000-0003-0077-9619

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.