Колоректальный рак (КР) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире диагностируется более 1 млн новых случаев КР, а число умерших превышает 600 тыс. человек. Во время установления диагноза синхронные метастазы в печени диагностируются у 15–25 % больных, и еще у 35–50 % вторичные очаги выявляются в последующие годы [1]. За последние десятилетия в лечении метастатического КР достигнут значительный прогресс. Средняя продолжительность жизни больных была увеличена с 4 месяцев при проведении симптоматической терапии до 24 в случае добавления к химиотерапии (ХТ) таргетных препаратов [2]. Комбинированный подход, сочетающий лекарственную терапию и операцию, позволил больным КР с изолированными метастазами в печени достичь уровня 5-летней выживаемости – 36–43 % [3].
При выборе тактики лечения больных КР с изолированными метастазами в печени важно определить потенциальную возможность выполнения R0-резекции печени. В таблице отражена эволюция представлений о критериях резектабельности метастазов в печени.
В конце прошлого века считалось, что резекция печени целесообразна, только если число метастазов в пределах одной доли не превышало 4, а их размер был не более 5 см. Кроме того, наличие внепеченочных метастазов, недостаточный объем остающейся паренхимы печени, инвазия нижней полой и печеночных вен ранее значительно ограничивали диапазон применения хирургических методик лечения таких пациентов [4].
В настоящее время представленные критерии резектабельности метастазов КР в печени пересмотрены. Так, множественные метастазы и билобарное поражение уже не считаются противопоказанием к радикальному лечению в основном благодаря более широкому применению предоперационной ХТ, методик поэтапной резекции и аблации новообразований. Отсутствуют жесткие ограничения в отношении размеров метастазов, возможно выполнение операций по удалению внепеченочных и синхронных метастазов. Разработаны методики резекции нижней полой и печеночных вен с последующей их реконструкцией. Спорным противопоказанием к оперативному вмешательству служит наличие пораженных лимфоузлов ворот печени. Эмболизация, или лигирование, одной из ветвей воротной вены позволяет выполнять радикальную гемигепатэктомию пациентам с малым объемом остающейся части печени. Таким образом, в настоящее время ключевыми критериями резектабельности метастазов КР в печени являются сохранение не менее 20–30 % паренхимы печени, сформированной по крайней мере двумя смежными сегментами с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением [4, 5].
Роль периоперационной ХТ в комплексном лечении изолированных резектабельных метастазов КР в печени изучена в крупном рандомизированном исследовании III фазы EORTC-40983 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [6]. В работу были включены 364 пациента в возрасте от 18 до 80 лет в удовлетворительном состоянии (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group 0–2) и отсутствии серьезной сопутствующей патологии. Решение об операбельности метастазов в печени принимали при технической возможности R0-резекции и выявлении не более 4 метастатических очагов. Пациентов рандомизировали в две равные группы: в первой проводилась периоперационная ХТ – по 6 курсов FOLFOX (оксалиплатин, фторурацил и фолинат кальция) до и после операции; во второй выполнялось только хирургическое лечение.
Первичной конечной точкой исследования считалась выживаемость без прогрессирования. Медиана времени без прогрессирования составила 18,7 месяца для пациентов с периоперационной ХТ и 11,7 месяца при проведении только хирургического лечения; разница статистически не достоверна (отношение рисков [ОР] = 0,79; p = 0,058). При дальнейшем анализе из каждой группы исключены по 11 больных, не ответивших критериям отбора в исследование. Преимущество в 3-летней выживаемости без прогрессирования от добавления ХТ составило 8,1 % (ОР = 0,77; p = 0,041) соответственно для отобранных больных и 9,2 % (ОР = 0,73; p = 0,025) для больных, которым выполнили резекцию.
Обратимые послеоперационные осложнения чаще возникали у больных, получавших ХТ (25 %), чем у больных только с резекцией печени (25 против 16 %; p = 0,04). Послеоперационная смертность составила менее 1 % в обеих группах.
С учетом полученных результатов авторы исследования EORTC-40983 провели дополнительный анализ с целью выявления факторов, определяющих преимущество периоперационной ХТ в 3-летней выживаемости без прогрессирования. Установлено, что комбинированное лечение с включением периоперационной ХТ улучшает безрецидивную выживаемость больных КР с резектабельными метастазами в печени, имеющих повышенный до начала ХТ раково-эмбриональный антиген (РЭА) > 5 нг/мл, общее состояние по шкале ECOG 0 и индекс массы тела < 30 кг/м². Число метастазов в печени не повлияло на достигнутые лечебные результаты [7].
При дальнейшем анализе общей выживаемости, не ставшей основной целью исследования EORTC-40983, не выявлено преимуществ использования периоперационной ХТ [8]. Это может быть связано с недостаточным числом больных. По мнению авторов, с учетом достоверного улучшения 3-летней выживаемости без прогрессирования периоперационную ХТ FOLFOX целесообразно рассматривать как возможную опцию в лечении резектабельных метастазов КР в печени.
Сравнение результатов комбинированного и только хирургического лечения проведено в мета-анализе 2012 г., включившем данные трех рандомизированных исследований. Выявлено, что добавление системной ХТ достоверно улучшало безрецидивную выживаемость больных (ОР = 0,71; p = 0,001) и выживаемость без прогрессирования (ОР = 0,75; p = 0,003) [9].
В другом многоцентровом ретроспективном исследовании изучены отдаленные результаты лечения 1471 больного КР с солитарными метахронными метастазами в печени. Все больные, вошедшие в анализ, получили не менее 3 курсов ХТ в «неодъювантном» или «адъювантном» режиме. Комбинация хирургического лечения с последующей ХТ больных КР с солитарными очагами в печени показала преимущество в общей и безрецидивной выживаемости при размерах метастазов > 5 см [10].
Роль предоперационной ХТ оценена в ретроспективном исследовании, включившем 466 больных КР с резектабельными метастазами в печени. В первой группе больные получили периоперационную ХТ с включением оксалиплатина или иринотекана (n = 121); во второй – только послеоперационную ХТ (n = 345). Не отмечено влияния предоперационной ХТ на послеоперационную смертность и частоту хирургических осложнений. Независимые факторы неблагоприятного прогноза: распространенность первичной опухоли Т4; число метастазов в печени ≥ 4; размер метастаза ≥ 5 см и уровень РЭА ≥ 5 нг/мл. Пятилет-няя общая выживаемость больных, имеющих одновременно 3–4 фактора риска, составила 39 % при использовании предоперационной ХТ и 33 % в группе с только «адъювантным» лечением (р = 0,028). Таким образом, предоперационная ХТ улучшила выживаемость больных группы с неблагоприятным прогнозом. Таким образом, больные высокого риска имели преимущество в выживаемости при использовании предоперационной ХТ [11].
В недавнем многоцентровом проспективном исследовании new EPOC изучено влияние цетуксимаба на выживаемость больных КР с резектабельными метастазами в печени [12].
К обязательным критериям отбора относились отсутствие мутации во 2-м экзоне гена KRAS; отсутствие внепеченочных проявлений болезни. Допускались пациенты с множественными условно резектабельными метастазами. Включены 272 пациента, рандомизированных в 2 равные группы: в первой проводилась периоперационная ХТ с добавлением цетуксимаба (в течение 3 месяцев до и после операции); во второй – только периоперационная ХТ. Применялись следующие режимы: FOLFOX проведен 174 (68 %) больным; XELOX –57 (22 %) и FOLFIRI – 26 (10 %) больным. Распределение различных режимов в группах было равномерным. Объективный ответ зафиксирован у 73 (62 %) из 117 больных, получавших только ХТ, и у 83 (70 %) из 119 – группы с ХТ + цетуксимаб. Нарастание эффекта при добавлении цетуксимаба было статистически не значимым (p = 0,59).
При промежуточном анализе отдаленных данных получены неожиданные результаты: ухудшение выживаемости больных в группе с цетуксимабом. Медиана времени без прогрессирования составила 14,1 месяца при добавлении цетуксимаба и 20,5 месяца при проведении только периоперационной ХТ (ОР = 1,48; p = 0,03). При оценке общей выживаемости отмечены те же тенденции (ОР = 1,49; p = 0,16). Для понимания возможных причин неэффективности использования цетуксимаба требуются дальнейшие исследования. Авторы сделали следующий вывод: в настоящее время цетуксимамаб не может быть рекомендован больным КР с метастазами в печени к применению в периоперационном периоде. Прогрессирование болезни на фоне предоперационной ХТ служит фактором неблагоприятного прогноза. В ретроспективное исследование R. Adam и соавт. включили 131 больного, получившего предоперационную ХТ (фторурацил + фолинат кальция) в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом с последующей резекцией печени. Пятилетняя общая выживаемость больных с объективным ответом и стабилизацией составила 37 и 30 % соответственно; больных, оперированных на фоне прогрессирования – только 8 % (p < 0,0001). Пятилетняя безрецидивная выживаемость в аналогичных группах составила 21 %, 17 и 3 % соответственно (p = 0,02). Таким образом, прогрессирование на фоне предоперационной ХТ сопровождалось ухудшением выживаемости больных. При многофакторном анализе установлены следующие факторы неблагоприятного прогноза: прогрессирование заболевания на фоне предоперационной ХТ (p < 0,0001); повышенный перед операцией СА 19–9 (p < 0,0001); множественные метастазы в печени (p < 0,001) и несколько линий предоперационной ХТ (p < 0,04). Режим первой линии лечения не влиял на выживаемость больных [13].
Те же авторы в 2008 г. представили данные о выживаемости 29 (4 %) больных с полным патоморфологическим ответом на предоперационную ХТ. Пятилетняя общая выживаемость в этой группе больных достигла 76 % по сравнению с 45 % в группе с менее выраженным лекарственным патоморфозом (p = 0,004). Независимыми факторами, предсказывающими полный патоморфологический ответ, были возраст больных до 60 лет; исходный размер метастазов в печени ≤ 3 см; исходный уровень РЭА ≤ 30 нг/мл; объективный ответ на ХТ. Вероятность достижения полного патоморфоза варьировалась от 0,2 % в отсутствие всех этих факторов до 30,9 % при их сочетании [14].
При анализе большого массива данных в рамках LiverMetSurvey, включившего 2143 больных, прогрессирование заболевания на фоне предоперационной ХТ установлено в 176 (8,2 %) случаях. При многофакторном анализе группы больных, не ответивших на ХТ, выделены следующие факторы неблагоприятного прогноза: РЭА ≥ 200 нг/мл, более 3 метастазов в печени и размер метастаза ≥ 50 мм. Пятилетняя общая выживаемость больных, не имевших ни одного фактора риска, составила 53,3 %. Достаточно высоким этот показатель оставался при числе метастазов > 3 или при размере очагов ≥ 50 мм (29,9 и 19,1 % соответственно). Однако при уровне РЭА ≥ 200 нг/мл или при наличии по крайней мере двух неблагоприятных признаков 3-летняя общая выживаемость не превысила 10 %. По мнению авторов, прогрессирование заболевания на фоне предоперационной ХТ само по себе может рассматриваться как неблагоприятный фактор прогноза, но не как абсолютное противопоказание к резекции печени. Последняя нецелесообразна при прогрессировании заболевания только при наличии более 3 метастазов размером ≥ 50 мм или при уровне РЭА ≥ 200 нг/мл [15].
Таким образом, роль предоперационной ХТ при резектабельных метастазах в печени состоит в достижении лечебного эффекта для выполнения более экономных резекций и эрадикации микрометастазов. Кроме того, оценка лекарственного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным. Ряд исследований подтвердил преимущество периоперационной ХТ при резектабельных метастазах КР в печени, однако многие вопросы не решены или спорны, что требует дальнейших разработок.
