Согласно ежегодным данным Росстата и Министерства здравоохранения РФ в нашей стране в последние годы отмечена тенденция к снижению показателя материнской смертности: на 2,3% в 2013 г., на 7,8% в 2014 г., на 10% в 2015 г. по сравнению с каждым предыдущим годом [1]. В 2015 г. зарегистрировано снижение показателя материнской смертности от преэклампсии, эклампсии – на 40% по сравнению с 2014 г. (с 1,8 до 1,08 на 100 000 родившихся живыми). Однако необходимо констатировать, что данная тенденция крайне неустойчива, учитывая рост этого показателя в 2014 г. на 48,8% по сравнению с 2013 г. (с 1,21 до 1,8 на 100 000 живорожденных) [1, 2].
В то же время в структуре причин смерти от преэклампсии не снижается частота эклампсии (34,8% в 2013 г., 34,3% в 2014 г., 33,3% в 2015 г.), острой печеночной недостаточности, острого жирового гепатоза (ОЖГ), HELLP-синдрома (34,8% в 2013 г., 40% в 2014 г., 61% в 2015 г.), а также массивных акушерских кровотечений коагулопатического характера (30,4% в 2013 г., 37,1% в 2014 г., 42,9% в 2015 г.) [1, 2] (рисунок).
Материал и методы исследования
В 2013–2015 гг. мы провели конфиденциальный аудит материнской смертности в разных регионах РФ. Проанализировано 270 обезличенных копий первичной медицинской документации (медицинские карты амбулаторного больного, индивидуальные карты беременной и родильницы, истории родов, медицинские карты стационарного больного, медицинские карты прерывания беременности, протоколы патолого-анатомического исследования).
Результаты и обсуждение
Из 270 пациенток 97 умерли от преэклампсии, эклампсии и их осложнений. Клинический интерес представляет изучение причин неблагоприятных исходов беременности у этих 97 умерших, прогрессирующего ухудшения их состояния вплоть до летального исхода, неэффективности проводимой терапии, несмотря на обширный арсенал применяемых препаратов и методов лечения (сульфат магния, инфузионно-трансфузионная, антигипертензивная, антикоагулянтная терапия, глюкокортикоиды, восполнение факторов свертывания крови, плазмообмен, ультрагемофильтрация и др.).
Детальный анализ документации в рамках аудита позволил выделить современные особенности развития и прогрессирования наиболее тяжелых форм преэклампсии и эклампсии. Проведенное в дальнейшем патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование органов и тканей 10 женщин, умерших от данного осложнения беременности, в сравнении с 3 пациентками группы сравнения (умерших от разных видов шока – геморрагического, инфекционно-токсического и анафилактического), представило возможность изучения морфологической основы неэффективности проводимой терапии, прогрессирующего ухудшения состояния вплоть до летального исхода.
Как показал анализ, у 89% умерших имело место развитие тяжелой сочетанной преэклампсии на фоне предшествующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (в 58,8%), почек (23,5%), нейрообменно-эндокринных нарушений (35,3%), приобретенных и генетических форм тромбофилии (8,8%). У 55,9% фоновое для преэклампсии заболевание выявлено только при аутопсии – явное свидетельство формального подхода к консультации беременных врачами смежных специальностей.
Следующая особенность развития преэклампсии в анализируемой группе – ее ранняя клиническая манифестация у подавляющего большинства умерших (92,1%). Как показано, тяжелая преэклампсия – это чаще всего ранняя преэклампсия с появлением клинических симптомов до 30–34 недель беременности, которая развивается на фоне аномальной плацентации, в связи с чем имеет и наиболее неблагоприятные перинатальные исходы (смерть плода и новорожденного – 41,7%, недоношенность – 97,7%, гипотрофия – 68,2%, тяжелая асфиксия – 25,9%, гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы плода – 52,9%, внутрижелудочковые кровоизлияния – 30,6%, респираторный дистресс-синдром – 55,3%, необходимость длительного лечения и наблюдения в отделении интенсивной терапии и реанимации – 68,2%). Необходимость и обоснованность деления преэклампсии на раннюю и позднюю в связи с различием патогенетических механизмов развития подчеркивают и другие авторы [3].
У 58,7% женщин разных регионов России преэклампсия начиналась именно с патологической прибавки веса и появления отечного синдрома, у 38,1% – с артериальной гипертензии, редко (3,2%) – с протеинурии. В связи с чем при появлении какого-либо одного из основных симптомов преэклампсии необходимо проведение полноценного мультидисциплинарного обследования для подтверждения или исключения в первую очередь начавшейся преэклампсии.
Современной особенностью тяжелой преэклампсии является ее неклассическая (атипичная) клиническая картина на фоне применения антигипертензивных препаратов, антикоагулянтов и дезагрегантов, множества других препаратов, эффективность которых вообще не доказана (биологически активные добавки, поливитамины, антиоксиданты, гепатопротекторы, мембраностабилизаторы и др.).
Так, тяжелая артериальная гипертензия имела место лишь у 55,6%, массивная протеинурия у 42,9%, выраженные отеки у 40,7%. В этой связи имела место недооценка истинной тяжести – у 35,8% умерших был поставлен диагноз «умеренная» или даже «легкая преэклампсия» с последующим лечением и пролонгированием беременности вплоть до развития критической ситуации. Увеличение частоты атипичного течения тяжелой преэклампсии отмечают и другие авторы [4].
Ошибки в диагностике преэклампсии и ее осложнений (часто на фоне атипичного течения) также послужили причиной несвоевременной госпитализации в акушерские стационары и запоздалого родоразрешения. Так, вместо эклампсии диагностируют эпилепсию с госпитализацей в отделение неврологии и соответствующей антиконвульсивной терапией; вместо HELLP-синдрома – ошибочно ставятся диагнозы «холецистит», «гепатит», «пищевая токсикоинфекция» с госпитализацией пациенток в непрофильные отделения (неврологии, урологии, хирургическое, инфекционное) с проведением непоказанной терапии (антибиотики, противоэпилептические препараты, противорвотные, промывание желудка, массивная инфузионная и дезинтоксикационная терапия). В итоге – потеря времени, запоздалое родоразрешение, когда все компенсаторные механизмы матери и плода уже исчерпаны, изменения в органах и системах приняли необратимый характер.
Важной особенностью прогрессирования тяжелой преэклампсии у умерших женщин является развитие неконтролируемой, рефрактерной к терапии артериальной гипертензии (у 49,2%), которая по существу является одним из признаков полиорганной недостаточности. Морфологическая основа указанного состояния также изучена нами при иммуногистохимическом исследовании аутопсийного материала (совместно с А.П. Миловановым) и включает несколько механизмов: 1) гипертрофия юкстагломерулярных клеток в почках, в большом количестве синтезирующих ренин; 2) уменьшение плотности (разрежение) капиллярной сети со снижением кровотока в органах и тканях и последующим компенсаторным повышением периферического сосудистого сопротивления; 3) повреждение эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие процесса деструктивного эндотелиоза с потерей рецептивных свойств эндотелия, отсутствием экспрессии эндотелием вазодилататоров (оксида азота, простациклина, сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и др.). Развитие тяжелой рефрактерной к терапии артериальной гипертензии является бесспорным показанием к родоразрешению, учитывая высокий риск неблагоприятных исходов для матери и плода.
Основными причинами смерти женщин стали тяжелые, необратимые повреждения головного мозга (внутримозговые кровоизлияния, вазогенный и цитотоксический отек мозга, множественные ишемические очаги, гибель нейронов во всех слоях коры), печени (HELLP-синдром, ОЖГ), почек (острая почечная недостаточность на фоне гломерулярно-капиллярного эндотелиоза), системы гемостаза (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), массивные кровотечения, геморрагический шок, тяжелая анемия).
Как же определить границы непредотвратимости летального исхода у пациенток с тяжелой преэклампсией/эклампсией и их осложнениями?
В первую очередь это анализ клинических данных: наличие рефрактерной к терапии артериальной гипертензии, несмотря на применение 2–3 антигипертензивных препарата, нестабильность клинических и особенно лабораторных показателей, нарастание «симптомов утяжеления» (резкое снижение скорости клубочковой фильтрации, олигурия, анурия, увеличение креатинина крови и печеночных ферментов, ферментов цитолиза, признаки прогрессирующей тромбоцитопении и неиммунного гемолиза, неврологическая симптоматика и др.).
Проведенные собственные патоморфологические исследования органов и тканей женщин, умерших от тяжелой преэклампсии/эклампсии, и данные, опубликованные в отечественной и зарубежной литературе, свидетельствуют о том, что важным патофизиологическим механизмом, определяющим появление основных клинических симптомов преэклампсии, является повреждение эндотелия сосудов микроциркуляции. Данный процесс назван нами «гестационный деструктивный эндотелиоз», характерные признаки которого – гидропическое набухание, отек эндотелиоцитов с нарушением монослоя и их отрывом от базальной мембраны, вакуолизация и разрушение митохондрий, эндоплазматического ретикулума, элементов цитоскелета и других клеточных органелл, что в конечном итоге приводит к потере фенотипических свойств и нарушению рецептивности эндотелия, развитию тяжелой митохондриальной дисфункции, и объясняет полиорганный характер поражения при преэклампсии. В микрососудах почек, головного мозга, сердца и других органов развивается тяжелое, часто необратимое повреждение эндотелия с субтотальным слущиванием эндотелиоцитов на отдельных участках (подходящий термин – «деэндотелизация»). Перечисленные патоморфологические изменения, характерные для наиболее тяжелых форм преэклампсии и эклампсии, были описаны у умерших женщин и опубликованы нами ранее [5].
Отек и набухание эндотелиоцитов, вторичное образование тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, в местах «деэндотелизации» микрососудов являются причиной окклюзии их просветов, выраженной гипоперфузии органов и тканей, с развитием очагов некроза в органах-мишенях. Подобные изменения регистрировались у всех умерших пациенток и свойственны тяжелым, критическим состояниям (HELLP-синдром, поражение головного мозга, синдром полиорганной недостаточности).
Следует отметить, что гистологический портрет «гестационного деструктивного эндотелиоза», описанного нами при тяжелой преэклампсии, во многом сходен с тромботической микроангиопатией (ТМА), которой в последнее время уделяется большое внимание не только акушеров-гинекологов, но и реаниматологов, нефрологов, гематологов, неврологов и других специалистов [6–16]. Наиболее часто встречаемые у беременных варианты ТМА – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, атипичный гемолитико-уремический синдром и HELLP-синдром.
Различие между эндотелиозом при преэклампсии и морфологическими изменениями при ТМА, с нашей точки зрения, заключается в первичном поражении эндотелия сосудов микроциркуляции в случае развития тяжелой преэклампсии с последующей активацией тромбообразования и нарушениями в системе гемостаза. Кроме того, выраженная гипоперфузия органов и систем при преэклампсии (в первую очередь головного мозга, печени, почек, сердца, плаценты) связана не только с окклюзией мелких сосудов, но и с резким снижением плотности распределения капиллярной сети, обусловленным антиангиогенным состоянием при данном осложнении беременности.
Клинические проявления ТМА и тяжелой преэклампсии, и особенно HELLP-синдрома, отличаются значительным многообразием симптомов, но во многом сходны – это тромбоцитопения, гемолитическая анемия, полиорганная дисфункция/недостаточность с поражением главным образом центральной нервной системы, печени и почек. Сходство ТМА при преэклампсии с другими ее клиническими формами (в частности, с атипичным гемолитико-уремическим синдромом) дополняется изменениями в иммунной системе с провоспалительным дисбалансом и дисрегуляцией системы комплемента [10–18].
Несмотря на сходство клинической и морфологической картины при разных формах ТМА и тяжелой преэклампсии, патогенез перечисленных осложнений разный, в связи с чем отличаются и методы терапии. При этом в нашей стране до сих пор не проводится дифференциальная диагностика между различными клиническими формами ТМА, тактика ведения и лечения которых имеет определенную специфику. Дифференцированный подход к терапии с применением современных препаратов позволяет снизить материнскую и перинатальную смертность. Согласно данным разных авторов, материнская смертность при ТМА в отсутствии специфической терапии достигала 90%, перинатальная – 80% [7].
Кроме того, необходимо исключение и других причин тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гестационная тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, гиперспленизм, ДВС-синдром и др.). Согласно результатам проведенного аудита, значимая тромбоцитопения (≤150×109/мл) при тяжелой преэклампсии выявлялась у большинства умерших пациенток (77,5%); почти у половины (40,8%) она носила тяжелый характер (≤50×109/мл). Данный факт неоспоримо доказывает необходимость привлечения соответствующих специалистов (в частности, гематологов и нефрологов).
По данным аудита, клинически HELLP-cиндром диагностирован у 34 из 97 умерших пациенток на основании наличия тромбоцитопении, гемолиза и гиперферментемии (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)). Более чем у половины имел место неполный синдром (чаще всего – наличие тромбоцитопении и повышение активности ферментов печени (ELLP) – у 52,9%). У 64,7% HELLP-синдром развился в 3-м триместре беременности, у 35,3% – в первые 24–48 часов после родоразрешения. Во всех наблюдениях отмечено внезапное появление клинических симптомов на фоне преэклампсии разной степени тяжести: тошнота (88,2%), рвота (23,5%), выраженная слабость (70,6%), боли в эпигастральной области и правом подреберье (41,2%), желтуха (29,4%), головная боль (47,1%), нарушение зрения (5,9%). У 23,5% умерших HELLP-синдром развился на фоне клинически умеренной преэклампсии, у 76,5% имела место предшествующая тяжелая преэклампсия (у 17,6% – эклампсия). 55% пациенток с HELLP-синдромом – повторнобеременные и многорожавшие. Ни в одном наблюдении не проводился дифференциально-диагностический поиск при развитии симптомов HELLP (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, повышение ферментов АСТ, АЛТ) с другими заболеваниями, протекающими с подобной клинической картиной, при которых подходы к терапии разные (в частности плазмообмен, применение экулизумаба, ритуксимаба, иммуносупрессия [6–8]). Отсутствие специфического лечения может быть одной из причин столь неблагоприятного исхода у этих женщин.
Итак, для выбора адекватной тактики ведения и снижения материнской смертности пациенток с клиническими признаками тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома, когда имеют место тромбоцитопения и неиммунный гемолиз, необходимо исключать состояния, связанные с ТМА, при которых крайне высока смертность в отсутствие специфического лечения (в том числе важна диагностика сочетанной с ТМА преэклампсии). О необходимости проведения дифференциально-диагностического поиска между различными вариантами ТМА, индуцированными беременностью, указывается и другими авторами [19]. Это особенно важно в тех ситуациях, когда после родоразрешения, выполненного с целью остановить прогрессирование гемолиза и тромбоцитопении, симптомы не только не регрессируют, но и продолжают нарастать.
Как показано разными авторами, изучавшими проблему ТМА, а также учитывая результаты собственных исследований, о развитии ТМА (в том числе сочетанной с преэклампсией) могут свидетельствовать:
- семейный анамнез, а также анамнез самой пациентки по ТМА;
- резко выраженная тромбоцитопения (до 0 в отсутствии кровотечения), тяжелая анемия;
- атипичное течение тяжелой преэклампсии: внезапное ухудшение состояния с развитием тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии, олигурии-анурии; «неожиданная» преждевременная отслойка плаценты, антенатальная смерть плода; отсутствие или незначительная протеинурия, умеренная гипертензия с внезапным развитием приступа судорог, комой, кровоизлиянием в мозг;
- прогрессирующее ухудшение состояния после родоразрешения (преэклампсия регрессирует в течение 48–72 часов) с нарастанием тяжести симптомов (анурия, микроангиопатический гемолиз, усугубление неврологической симптоматики, лихорадка и др.);
- развитие осложнений, на фоне которых возможно развитие вторичной ТМА (сепсис, ДВС-синдром, антифосфолипидный синдром, острый респираторный дистресс-синдром, агрессивное хирургическое вмешательство и др.);
- дополнительные лабораторные тесты (выявление шистоцитов, определение свободного гемоглобина, гаптоглобина, лактатдегидрогеназы для подтверждения гемолиза, активность ADAMTS-13, компонентов комплемента, молекулярно-генетическое исследование мутаций компонентов системы комплемента – C3, C4, CH50, гена ADAMTS-13 и др., аутоантитела к ADAMTS-13 и ее ингибитор и др.);
- тяжелый деструктивный характер повреждения эндотелия характерен для преэклампсии, определить который позволяют современные биомаркеры (растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), VEGF, молекулы клеточной адгезии – VCAM, ICAM, провоспалительные цитокины, маркеры повреждения эндотелия сосудов гематоэнцефалического барьера – глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), нейронспецифическая енолаза (NSE)).
Анализ тактических врачебных ошибок в группе умерших пациенток показал, что по-прежнему имеют место несвоевременная диагностика тяжелой преэклампсии, недооценка тяжести, недостаточное и несвоевременное обследование, запоздалое родоразрешение, прекращение терапии (в том числе магнезиальной) во время и после родоразрешения, несоблюдение клинических протоколов. Однако особенно хотелось бы отметить следующие:
- отсутствие знания проблемы (не внедрены в практику современные знания о природе тяжелой преэклампсии, позволяющие своевременно провести комплексное мультидисциплинарное обследование и решить вопрос о сроке и методе родоразрешения);
- ни в одном наблюдении соответствующими профильными специалистами не проводился дифференциальный диагноз HELLP-синдрома и тяжелой преэклампсии с другими клиническими вариантами ТМА, при которых требуется дифференцированный подход к тактике ведения и терапии; кроме того, не принималась во внимание возможность развития сочетанной преэклампсии с разными вариантами ТМА;
- не применяются разработанные и научно обоснованные программы прогнозирования и ранней диагностики наиболее тяжелых форм преэклампсии, имеющих неблагоприятные материнские и перинатальные исходы;
- имеют место неправильные организационные и управленческие решения (ошибки маршрутизации, нарушение протоколов лечения, неполное обследование, отсутствие необходимых средств оказания квалифицированной помощи при массивных кровотечениях, дефекты противошоковых мероприятий и др.).
Предотвратимость и условная предотвратимость материнской смертности по данным аудита составила в разные годы от 75 до 85%.
Заключение
Мы полагаем, что существует большой потенциал для снижения материнской смертности от преэклампсии в стране:
- В первую очередь требуется знание проблемы преэклампсии не только акушерами-гинекологами, но и врачами смежных специальностей.
- Своевременная диагностика тяжелой сочетанной преэклампсии.
- Соблюдение клинических протоколов ведения и лечения беременных с преэклампсией.
- Качественное консультирование беременных врачами смежных специальностей.
- Внедрение в практику программ прогнозирования тяжелой ранней преэклампсии, современных методов ранней диагностики начавшейся преэклампсии, прогнозирования тяжелой быстро прогрессирующей преэклампсии.
