Введение
Артериальная гипертензия (АГ) служит фактором риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО): инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической ишемии головного мозга, гипертонической энцефалопатии и др. [1]. С возрастом как у мужчин, так и у женщин наблюдается тенденция к повышению артериального давления (АД), при этом среди женщин старше 50 лет распространенность АГ становится выше, чем среди мужчин [2–11]. Так, по данным Национального центра здоровья и медицинской статистики США (National Center for Health and Statistics Health, United States) [6], АГ развивается приблизительно у 41% женщин в постменопаузе, непосредственно в Соединенных Штатах Америки более 75% женщин старше 60 лет страдают данным заболеванием [6, 8, 9].
В исследовании NHANES IV (National Health and Nutrition Examination Survey IV, 1999–2004) показано, что у 51% мужчин cтарше 40 лет и 56% женщин данной возрастной группы (совпадает с периодом менопаузы) наблюдалась неконтролируемая АГ, несмотря на то что женщины чаще, чем мужчины, контролировали цифры АД в течение предшествовавших 6 месяцев [11]. Более того, сравнение результатов исследования NHANES III (завершилось в 1999 г.) с данными NHANES IV (завершилось в 2004 г.) показало: несмотря на то что пациенты мужского и женского пола применяли одинаковые антигипертензивные препараты (АГП), АГ у женщин контролировалась, хуже, чем у мужчин [11].
Другим важным вопросом является улучшение качества жизни пациенток с менопаузальными расстройствами. Так, женщины данного периода жизни испытывают не только вазомоторные симптомы (ощущение «приливов», пот, ночной пот и др.), но и неврологические, а также психологические проявления, такие как чувство беспокойства и нервозности (~94% пациенток), депрессии (~88% пациенток), снижение работоспособности (~79% пациенток), ухудшение памяти (~57% пациенток) [12–14].
Таким образом, вопрос комплексного эффективного контроля АД и улучшения качества жизни женщин в пери- и постменопаузальном периодах остается актуальной задачей современного здравоохранения, особенно с учетом прогноза Всемирной организации здравоохранеия об увеличении доли лиц пожилого и старческого возраста к 2050 г. в структуре населения мира [15].
Почему же в период менопаузы у женщин отмечается плохой контроль цифр АД и повышается риск развития ССО? Ответ кроется в сложном патогенезе, состоящем из массы взаимосвязанных звеньев цепи изменений в организме женщины, являющихся отражением процесса угасания гормонпродуцирующей функции яичников, протекающего на фоне общего соматического старения женщины [16]. Именно проявления нехватки эстрогенов и их положительного прямого (нарушение синтеза оксида азота; стимуляция открытия кальциевых каналов в мембранах гладкомышечных клетках сосудов; увеличение жесткости сосудистой стенки; увеличение образования коллагена в сосудистой стенке – изменение соотношения эластин/коллаген; пролиферация гладкомышечных клеток) и опосредованного (перераспределение жировой ткани, метаболические, гемодинамические и провоспалительные изменения, ассоциированные с менопаузой, изменения в системе гемостаза) влияния на состояние сосудистой стенки обусловливают увеличение показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди женщин в климактерическом периоде [16, 17]. Также в период менопаузы наблюдается увеличение активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), сопровождающейся повышением тонуса сосудов и задержкой жидкости в организме. Формируется т.н. гиперкинетический тип кровообращения, характеризующийся увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечного выброса на фоне неизменного или слегка повышенного общего периферического сосудистого сопротивления, что проявляется увеличением преимущественно систолического АД (САД) при умеренном повышении диастолического АД (ДАД), высокой лабильностью показателей АД и кризовым течением АГ [18–19].
Влияние дефицита эстрогенов на РААС наиболее выражено в период постменопаузы по сравнению с пременопаузой. Помимо прямого влияния на тонус сосудов и секрецию альдостерона ангиотензин II в период постменопаузы также способствует повышению АД за счет стимуляции синтеза препроэндотелина и увеличения оксидативного стресса. Таким образом, активация РААС способствует прямому повышению АД, еще более снижая эффективность контроля АД [20].
В постменопаузе наблюдается превращение гиперкинетического типа кровообращения в гипокинетический, что характеризуется постепенным усилением роли активации компонентов РААС, ростом общего периферического сосудистого сопротивления и значительным ростом как САД, так и ДАД, а также повышением чувствительности рецепторов и ионных каналов к натрия хлориду, склонности к отечному синдрому.
Кроме того, известно, что в постменопаузальном периоде для АГ свойственно превалирование эндокрино-обменных нарушений (абдоминальное ожирение, дислипидемия, инсулинрезистентность, гиперинсулинемия), более стабильные и высокие цифры АД, способствующие быстрому развитию и/или прогрессированию поражения органов-мишеней и развитию ССО, а также изолированной систолической АГ [18–20].
На величину АД также оказывают влияние снижение антиальдостеронового эффекта прогестерона, стимулирующего натрийурез путем снижения реабсорбции натрия в почечных канальцах [18–21].
Необходимо отметить, что гиперсимпатикотония, ожирение и инсулинрезистентность также взаимосвязаны, что значительно усложняет патогенез менопаузальных расстройств у женщин. Так, у пациенток с ожирением отмечается усиление выделения норадреналина и его метаболитов с мочой, интенсивное высвобождение данного катехоламина из синаптических щелей в плазму крови во всем организме в целом («noradrenaline spillover») по сравнению с лицами, имеющими нормальный индекс массы тела [21]. Более того, по данным нейрографии, у людей с ожирением имеет место усиление симпатической стимуляции скелетных мышц в покое, при этом наибольшая степень гиперсимпатикотонии отмечается у лиц с центральным ожирением. Наличие связи между избыточной массой тела и повышенным тонусом симпатической нервной системы (СНС) подтверждается также и тем, что снижение массы тела у пациенток с ожирением способствует уменьшению симпатической стимуляции мышц, в то время как набор массы тела, наоборот, приводит к росту активности СНС. Дискутабельным остается лишь вопрос: первична ли гиперсимпатикотония у лиц с метаболическим синдромом, или же это избыточная масса тела ведет к активации СНС [21]? По всей видимости, увеличение массы тела все же первично, т.к. гиперсимпатикотония на фоне усиления поступления в организм калорий с пищей может рассматриваться как компенсаторная реакция, способствующая стимуляции процессов термогенеза и тем самым усиливающая расход энергии с целью стабилизации массы тела.
Медиатором данных изменений служит инсулин [22, 23]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия также могут потенцировать гиперсимпатикотонию за счет влияния на центральную нервную систему (ЦНС) [21, 23–25]. Взаимодействуя с дугообразным ядром гипоталамуса, инсулин стимулирует симпатические нервы поясничной области, а также усиливает барорефлекторное влияние через невральные пути, включающие паравентрикулярное ядро гипоталамуса. В данных зонах также расположены нейроны, которые продуцируют нейропептид Y, что провоцирует орексигенный эффект, в т.ч. через повышение тонуса симпатической иннервации печени и как результат – через интенсификацию высвобождения из нее глюкозы, развитие уже на ее уровне инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, формирование инсулинорезистентности и ожирения – патологического круга, который в свою очередь ухудшает прогноз и повышает риски развития ССО (еще один патологический круг) [21].
Орексигенный эффект, гипоэстрогенемия, метаболические изменения, инсулинорезистентность, повышение тонуса СНС, гиперинсулинемия, снижение физической активности (в т.ч. из-за снижения качества жизни вследствие менопаузальных растройств), задержка жидкости в организме – все это способствует трехкратному повышению риска увеличения массы тела и метаболического синдрома у женщин в период как мено-, так и постменопаузы (т.н. постменопаузальный метаболический синдром), требует комплексного воздействия на все звенья и факторы патогенеза [21, 26, 27].
Таким образом, для лечения АГ у женщин в менопаузе с целью обеспечения комплексного подхода, учитывающего все основные звенья патогенеза предпочтительно использовать комбинированную терапию блокаторами РААС, диуретиками и β-адреноблокаторами.
Лечение АГ у женщин с менопаузальными и постменопаузальными расстройствами, согласно клиническим рекомендациям по АГ
Согласно клиническим рекомендациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов ESH/ESC 2018 г. [1], основу антигипертензивной терапии (АГТ) всех пациентов с АГ составляют фиксированные комбинации (ФК) АГП [1].
В Российских клинических рекомендациях по лечению АГ 2020 г. [28] указано, что всем пациентам с АГ в качестве стартовой терапии следует назначать комбинацию (лучше фиксированную с целью повышения приверженности терапии) АГП (предпочтение ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента [иАПФ] или блокаторам рецепторов ангиотензина II [БРА] в комбинации с дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов [БКК] или диуретиком). Исключение составляют пациенты низкого риска с АД<150/90 мм рт.ст., пациенты ≥80 лет и пациенты с синдромом старческой астении, в отношении которых предпочтение следует отдавать нефармакологическим методам лечения в совокупности с фармакотерапией при условии ее удовлетворительной переносимости [28]. Применение именно ФК повышает приверженность пациентов лечению, а значит, может способствовать повышению эффективности контроля АД.
При недостижении целевых значений АД на фоне 2-компонентной схемы АГТ дальнейшая тактика подразумевает как возможность использования более высоких дозировок в комбинации, так и переход на 3-компонентную схему лечения. Оба подхода допустимы на этапе 2-компонентной схемы, но с условием достижения целевого уровня АД в течение 3 месяцев с шагом титрации дозы приблизительно 4 недели. Следует подчеркнуть, что в реальной практике на 1-м шаге терапии требуется применение лекарственных средств (ЛС) в оптимальных терапевтических дозах, обеспечивающих достижение целевого АД в указанные сроки. В этом случае при недостижении целевого уровня АД необходим переход на следующий шаг АГТ [28].
К рекомендуемым комбинациям трех АГП относятся иАФП+БКК+диуретик; БРА+БКК+диуретик. По показаниям, при наличии особых условий можно использовать и другие комбинации: иАПФ+дигидро-пиридиновый БКК+β-адреноблокатор (БАБ); БРА+дигидропиридиновый БКК+БАБ; иАПФ+диуретик+БАБ; БРА+диуретик+БАБ; дигидропири-диновый БКК+диуретик+БАБ [28].
Одной из клинических ситуаций, в которой стоит рассмотреть тройную комбинацию, состоящую из антагониста РААС, диуретика и БАБ, как раз является АГ у женщин в периоды пери- и постменопауз, у которых ЧСС в покое составляет более 80 ударов в минуту (уд/мин). Следует отметить, что ЧСС в покое более 80 уд/мин, согласно Рекомендациям Европейского кардиологического общества 2018 г. и Российским клиническим рекомендациям по лечению АГ у взрослых 2020 г., признано фактором, определяющим сердечно-сосудистый риск и стадию заболевания у пациентов с АГ [1, 28].
Так, кросс-секционными исследованиями [1, 29] установлено, что менопауза удваивает риск развития АГ даже с поправкой на факторы риска, такие как возраст и индекс массы тела. Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) содержит в своем составе эстрогены (повышают риск гиперпродукции ангиотензиногена и, таким образом, увеличивают вероятность развития АГ), убедительных данных о повышении АД у нормотензивных пациентов в менопаузе или прогрессировании уже имеющейся АГ на фоне ЗГТ нет [1, 29]. Тем не менее применения ЗГТ или селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с целью первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендуется. Таким образом, суммируя данные Европейских и Российских клинических рекомендаций по лечению АГ можно сделать следующее заключение: назначение ЗГТ женщинам в менопаузальном периоде не противопоказано и может применяться при условии удовлетворительного контроля АД на фоне АГТ [1, 28].
Назначение ингибиторов РААС и БАБ пациенткам в период менопаузы обосновано с патогенетической точки зрения, т.к. позволяет бороться с гиперактивацией РААС и повышением тонуса СНС – ведущих патогенетических механизмов развития АГ и менопаузальных симптомов у женщин. Так, блокада РААС позволит снизить прямое гипертензивное действие этой системы, уменьшить задержку жидкости и увеличение объема циркулирующей крови, снизить активность СНС, которая в свою очередь также обладает прямыми вазоконстрикторными свойствами и способствует развитию дополнительных факторов риска, таких как избыточная масса тела и ожирение [18–27].
Применение диуретиков также будет благоприятно сказываться на состоянии пациенток с АГ в период менопаузы, т.к. позволяет эффективно уменьшать отечный синдром, улучшать качество жизни и защищать органы-мишени. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано огромное количество ЛС этих групп. Комбинации каких из них предпочтительнее отдать выбор?
В исследовании В.М. Горбунова и соавт. [31] проведена сравнительная оценка эффективности эналаприла и дилтиазема для женщин с АГ в период менопаузы. В исследовании приняли участие 22 амбулаторные пациентки в возрасте 45–59 лет с АГ 1–2-й ст. по данным суточного мониторирования АД (СМАД). Антигипертензивный эффект эналаприла за сутки в среднем составлял 15,2/9,6 мм рт.ст., дилтиазема – 10,9/6,0 мм рт.ст. По данным самоконтроля АД, эналаприл оказывал статистически значимо более выраженный эффект на уровень АД в вечернее время. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о преимуществах АГТ эналаприлом по сравнению с дилтиаземом при однократном приеме женщинами в менопаузе, что делает эналаприл одним из наиболее перспективных средств лечения АГ у пациенток данной категории [31]. Также совместное назначение комбинации дроспиренон+эстрадиол (гестаген и эстроген, используемые в составе ЗГТ, в т.ч. женщинами в перименопаузальный период) и эналаприла не приводило к повышению АД, а наоборот, способствовало его снижению и улучшению контроля АД [20, 32–34]. Таким образом, эналаприл является оптимальным ЛС группы иАПФ для лечения АГ у женщин в период менопаузы.
Мета-анализ 5 рандомизированных исследований, в которые вошли в общей сложности 5474 пациента (4353 мужчины и 1121 женщина), показал снижение смертности от сердечно-сосудистых событий после перенесенного ИМ как у мужчин, так и у женщин на фоне лечения метопрололом [35]. Метопролол урежает ЧСС и таким образом в случае повышенной ЧСС у пациента в покое способствует профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1, 28].
Метопролол обладает также положительным действием на состояние костной ткани, что было показано на моделях животных (крысы, которым была произведена оварэктомия) [36]. Метопролол повышал пролиферацию остеобластов, потенцировал действие щелочной фосфатазы, минерализацию костей кальцием, а также способствовал активации генов, ответственных за остеогенез [36]. Положительное влияние на состояние костной ткани крайне важно, т.к. остеопороз – это типичное осложнение, развивающееся у женщин в постменопаузе [37]. Следовательно, метопролол можно рассматривать как одно из оптимальных ЛС в группе БАБ для лечения АГ у женщин в период менопаузы.
Диуретики, особенно тиазидоподобные, составляют основу лечения АГ. Так, индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам II поколения. Данное ЛС является производным сульфонамидных диуретиков и оснащено дополнительным метилированным индоловым кольцом, которое придает ему уникальные свойства, отличающие его от тиазидных диуретиков [38]. Препарат обладает двойным механизмом действия: мочегонным, прямым сосудорасширяющим, а также антиоксидантными, антиагрегантными и антипролиферативными свойствами, определяющими его органопротективные свойства в отношении сердца, сосудов, почек, головного мозга [39–56]. При длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены, не ухудшает почечной гемодинамики, почти не влияет на уровень мочевой кислоты. Все это делает его препаратом выбора пациентов с нарушением углеводного, липидного и пуринового обменов (пациенты с ожирением, метаболическим синдромом, преддиабетом, сахарным диабетом, атеросклерозом), в т.ч. женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом [39–59].
Таким образом, индапамид, выделяясь на фоне других диуретиков, является оптимальным препаратом для АГТ пациенток в период менопаузы.
В настоящий момент на рынке Российской Федерации зарегистрирован комбинированный низкодозированный АГП Гипотэф (ЕСКО ФАРМА, Россия), содержащий в своем составе ФК эналаприла (5 мг), индапамида (0,75 мг), метопролола тартрата (25 мг) и винпоцетина (2,5 мг), рекомендованный к применению лицами старше 45 лет [38]. Данный лекарственный препарат отличается от других тем, что входящие в него компоненты хорошо известны специалистам практического здравоохранения, широко применяются и показали свою эффективность в крупных, хорошо контролируемых исследованиях [60–64]. Он не только способствует снижению АД, но и обеспечивает органопротективную функцию, улучшает прогноз и качество жизни пациента, что особенно актуально для женщин в постменопаузе [65–70].
Препарат имеет удобный режим дозирования: 1, 2 или 3 таблетки в сутки в зависимости от того, были ли достигнуты целевые уровни АД [38]. Одна таблетка препарата снижает АД в среднем на 31/16 мм рт.ст. [38, 65]. Таким образом, с учетом удобства применения можно ожидать высокую приверженность пациенток терапии данным препаратом.
Клинический случай
Пациентка Л. в возрасте 51 года обратилась к терапевту с жалобами на периодические головные боли (особенно на фоне физических и психоэмоциональных нагрузок), частые головокружения, «шум и звон» в ушах, выраженную утомляемость при физическом и эмоциональном перенапряжении, дезорганизованность, периодическую легкую забывчивость, которая приводит к снижению умственной работоспособности, мешает осуществлению профессиональной деятельности.
Анамнез жизни: работает учительницей математики в школе. Профессиональные вредности отрицает. Отмечает, что работа связана с периодическим стрессом и психоэмоциональными перегрузками. В течение нескольких лет отмечает эпизоды повышения АД максимально до 170/90 мм рт.ст. При самоизмерении – АД 150/85 мм рт.ст. Регулярно принимает каптоприл с гидрохлоротиазидом (ГХТЗ), при повышении АД принимает моксонидин. Также периодически на фоне повышения АД, выраженных психо-эмоциональных нагрузок отмечает боли в левой половине грудной клетки, которые проходят самостоятельно при снижении АД и когда пациентка успокаивается.
ИМ, острые нарушения мозгового кровообращения, сахарный диабет, инфекционные заболевания отрицает. Аллергические реакции на ЛС, пищевые продукты и иные аллергены отрицает. Перенесенные заболевания: инфекция Varicella zoster (ветрянка), коклюш, редко – простуды (раз в 1–2 года). В 18–20 лет курила (пачка в день), сейчас не курит, прием психоактивных препаратов отрицает.
Гинекологический анамнез: менопауза в течение 2 лет.
Семейный анамнез: отец перенес ИМ в возрасте 60 лет, дебют АГ в 41 год; мать страдает АГ (дебют в 45 лет), ИБС (стенокардия напряжения), сахарным диабетом 2 типа.
Данные физикального исследования на момент осмотра терапевта: рост – 167 см, вес – 75 кг, индекс массы тела – 27 кг/м2 (избыточная масса тела), температура тела в норме. Пациентка ориентирована в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, частота дыхательных движений (ЧДД) – 15 в минуту, ЧСС – 85 уд/мин в покое. АД на приеме – 168/91 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболененное.
Клинический анализ крови и мочи без патологии.
Биохимический анализ крови: креатинин – 92 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации – 62 мл/мин/1,73 м2), аланинаминотрансфе-раза (АЛТ) – 27 ЕД/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 321 ЕД/л; глюкоза – 4,6 ммоль/л, натрий – 140 ммоль/л, мочевая кислота – 386 ммоль/л, калий – 4,38 ммоль/л.
Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый с частотой 89 уд/мин, нормальное положение электрической оси сердца. Индекс Соколова–Лайона – 37 мм (норма <35 мм).
Холтеровское мониторирование ЭКГ. Среднесуточная ЧСС – 88 уд/мин. Максимальная ЧСС – 101 в 13.45; Минимальная ЧСС 56 уд/мин зарегистрирована в 04.01. Максимальный R-R – 1291 мс, в 09.01 – постэкстрасистолическая пауза. Наджелудочковое нарушение ритма: выявлены 23 одиночные суправентрикулярные экстрасистолы. Желудочковое нарушение ритма: зарегистрированы 2 одиночные мономорфные желудочковые экстрасистолы. Диагностически значимых изменений сегмента ST не зарегистрировано. Средняя длительность интервала PQ – 140 мс (в пределах нормы). Эпизодов удлинения QTc не зарегистрировано.
СМАД проведено в амбулаторных условиях на фоне АГТ. По данным СМАД, уровень АД в дневные часы колебался в пределах 153/88–179/100 мм рт.ст. и 110/58–131/79 – в ночные часы. Cреднедневные показатели АД – 166/94 мм рт.ст.; средненочные показатели АД – 121/69 мм рт.ст. Отмечается повышенная вариабельность САД и ДАД в дневное время, САД – в ночные часы. Нарушен суточный профиль САД и ДАД по типу «недостаточная степень снижения АД в ночное время» (nondipper-тип).
Эхокардиография (ЭхоКГ). Полости сердца не расширены. Глобальная систолическая функция левого желудочка сохранена (фракция выброса – 61%). Гипертрофия миокарда левого желудочка. Митральная регургитация – 0–1 ст.; трикуспидальная регургита-ция – 1-я ст. Зон нарушения локальной сократимости миокарда не обнаружено. Диастолическая функция левого желудочка не нарушена. Признаков легочной гипертензии не выявлено.
На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования терапевтом был выставлен диагноз «гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени, риск высокий (риск 3). Целевое АД для данной пациентки с учетом ее возра-ста и отсутствия хронической болезни почек – 120–129/70–79 мм рт.ст.
Пациентке назначен Гипотэф по 1 таблетке 1 раз в сутки. Также в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению АГ у взрослых [28] рекомендовано проведение мероприятий, направленных на коррекцию образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение приема поваренной соли до 5–6 г/сут, регулярная физическая активность) с целью нормализации АД и коррекции факторов риска.
Пациентка была повторно проконсультирована врачом через 3 недели. Жалобы отсутствовали. Данные физикального исследования на момент осмотра терапевтом на фоне лечения препаратом Гипотэф: кожные покровы обычной окраски и влажности, высыпаний нет. Отеков нет. Дыхание проводится во все отделы, ЧДД – 15 в минуту. ЧСС – 73 уд/мин в покое. АД на приеме – 135/75 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс без особенностей. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Результаты СМАД через 3 недели: уровни САД и ДАД в дневные и ночные часы в пределах нормы. Вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы в пределах нормы. Избыточное снижение САД и ДАД в ночные часы отсутствует (суточный профиль АД – dipper тип). Величина и скорость утреннего подъема САД в пределах нормы.
ЭКГ: ритм синусовый с частотой 75 уд/мин.
Также пациентка отметила регресс головных болей, улучшение общего самочувствия, повышение работоспособности, исчезновение ощущения «шума и звона» в ушах, бо'льшую сконцентрированность, меньшую рассеянность.
Обсуждение
Положительное влияние препарата Гипотэф на уровень АД и менопаузальные симптомы показано в ряде клининических исследований. Так, в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании, проведенном А.Г. Евдокимовой и соавт. [65], в которое вошли 120 пациентов с АГ 1–2-й степеней (84 женщины и 36 мужчин), средний возраст – 56,3±6,42 года. Все пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа получала Гипотэф по 1 таблетке 1 раз в сутки, 2-я – метопролола тартрат 50 мг/сут, 3-я группа – эналаприл 20 мг/сут. На 3-й неделе лечения в отсутствие достижения целевых цифр АД (<140/90 мм рт.ст.) пациенткам 1-й группы дозу Гипотэфа увеличили до 2 табл./сут, пациенткам 2-й и 3-й групп дополнительно добавили 2,5 мг индапамида. Было показано, что за период наблюдения (12 недель) Гипотэф снижал давление так же эффективно, как эналаприл 20 мг±индапамид 2,5 мг или метопролол 50 мг±индапамид 2,5 мг, при этом снижение АД хорошо переносилось пациентками, симптомов гипотонии отмечено не было [65]. Целевой уровень АД на фоне приема 1 таблетки Гипотэфа в сутки зафиксирован для САД у 62% пациенток, для ДАД – у 69% больных [65]. Исследователи отметили лучшую переносимость Гипотэфа по сравнению с эналаприлом 20 мг±индапамидом 2,5. Побочные эффекты в группе лиц, принимавших Гипотэф 1 раз в сутки, зафиксированы у 0,85% пациенток; 2 раза в сутки – у 1,7%, в группе эналаприла – у 3,4% пациенток [65].
В исследовании ФОРСАЖ (влияние ранней Фармакологической Органопротекции на Развитие оСложнений Артериальной гипертензии в условиях низкой приверЖенности лечению), проведенном с целью определения влияния различных комбинаций АГП на течение основного заболевания, качество жизни и на прогноз больных АГ 1–2-й степеней (140 больных АГ, средний возраст – 51,8±4,3 года, период наблюдения – 1 год), показано, что Гипотэф снижает АД так же эффективно, как и полнодозовые комбинации, но без повышения риска развития гипотонии [69–71]. Все пациентки были разделены на две равные и сопоставимые по возрасту, полу и иным характеристикам группы: группа пациенток, получавших Гипотэф, и группа пациенток, получавших иные комбинации АГП (лизиноприл+ГХТЗ, эналаприл+ГХТЗ, рамиприл+ГХТЗ, рамиприл+индапамид, периндоприл+индапамид, лозартан+ГХТЗ, валсар-тан+ГХТЗ, азилсартан+хлорталидон, рамиприл+бисопролол, эналаприл+бисопролол, периндоприл+бисопро-лол, лизиноприл+метопролола сукцинат, лозартан+бисопролол, валсартан+бисопролол, лозартан+метопролола тартрат, эналаприл+амлодипин, периндоприл+амлодипин, рамиприл+амлодипин, лизиноприл+фелодипин, лозартан+амлодипин, валсартан+амлодипин, кандесартан+фелодипин, телмисартан+амлодипин) [69–71].
В группе Гипотэфа наблюдалось снижение дневного АД на 21,2/5,6 мм рт.ст., в группе пациенток, принимавших другие комбинации АГП, – на 21,5/7,3 мм рт.ст. Снижение ночного АД наблюдалось в обеих группах пациенток и составило в группе Гипотэфа 7,6/3 мм рт.ст., в группе больных, принимавших другие комбинации, – 6,8/1,2 мм рт.ст. При этом так же, как и в приведенном нами клиническом примере, Гипотэф способствовал нормализации суточного профиля АД: число «дипперов» выросло на 32%, в группе сравнения (принимавших другие комбинации ЛС) – лишь на 25%. Гипотэф не увеличивал числа пациенток с избыточным ночным снижением АД («овер-диппер»-тип суточного профиля), следовательно, риск ишемических событий в период сна в отличие от других комбинаций АГП, где число «овер-дипперов» увеличилось.
Применение Гипотэфа было также ассоциировано с рядом положительных изменений в деятельности органов и систем, которые можно охарактеризовать как органопротективные. Так, данный препарат эффективнее, чем другие комбинации АГП, уменьшал жесткость артерий (в 1,5 раза), толщину комплекса интима-медиа сонных артерий (в 1,7 раза), массу левого желудочка (кардиопротекция), увеличивал скорость клубочковой фильтрации (нефропротекция) [69–71]. Также в группе Гипотэфа наблюдалось меньше гипертонических кризов и экстренных госпитализаций, отсутствовали случаи гипотонии. Улучшение параметров липидного профиля в группе Гипотэфа было сопоставимым с группой больных, принимавших другие комбинации АГП.
В клиническом случае пациентки Л. (51 год), который мы описали в данной статье, так же как и в исследовании ФОРСАЖ, наблюдалась нормализация суточного профиля АД.
Тип суточного профиля АД имеет большое прогностическое значение для оценки риска развития ССО [72, 73]. Non-dipper-тип – такой, как наблюдался у пациентки Л., ассоциирован с увеличением риска развития инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний (ИМ, инсульт) и общей смертности [74–76]. Поэтому крайне важно было попытаться нормализовать ее суточный профиль.
Повышенная вариабельность АД в течение суток признана важным фактором риска развития ССО [77–87].
Так, в исследовании IDACO (International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome) повышенная вариабельность САД была статистически значимым предиктором смерти от всех причин и развития ССО [88]. В другой работе К. Eguchi et al. вариабельность САД ночью была независимым статистически значимым предиктором риска развития тяжелых ССО (инсульт/фатальный и нефатальный, ИМ/внезапная смерть) (относительный риск [ОР]=2,21 при 95% доверительном интервале [ДИ] – от 1,08 до 4,53; р=0,03), причем не зависимым от среднего уровня САД в период сна [89].
На фоне приема препарата Гипотэф в приведенном клиническом случае наблюдалась как оптимизация суточного профиля АД, так и снижение вариабельности АД, что имеет благоприятное прогностическое значение для данной пациентки, поскольку это способствует уменьшению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. По всей видимости, данные эффекты служат следствием совокупного действия всех антигипертензивных компонентов препарата.
Также Гипотэф содержит в своем составе винпоцетин, потенцирующий гипотензивное действие АГП. Винпоцетин – ЛС, улучшающее мозговой кровоток, обмен веществ и оказывающее благоприятное воздействие на реологические свойства крови. Вследствие своих фармакологических эффектов винпоцетин улучшает когнитивные функции, которые могут быть нарушены у женщин в пери- и постменопаузах [90]. Однако не только непосрественно менопауза способствует нарушению когнитивных функций. АГ служит также фактором риска их нарушения [91, 92]. Все это ухудшает качество жизни пациенток в пери- и постменопаузе, снижает приверженность АГТ. Наличие в составе Гипотэфа винпоцетина, а также комбинации АГП в совокупности обеспечивает улучшение когнитивных функций как напрямую (улучшение мозгового кровотока, обмена веществ, в т.ч. в нейронах), так и опосредованно (снижение АД).
О положительном влиянии препарата Гипотэф на когнитивные функции женщин в перименопаузе сообщали и другие авторы. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании женщин с АГ и менопаузальными расстройствами, проведенном В.Н. Шишковой и соавт. [66], показано, что в группе Гипотэфа САД снижалось в среднем на 35 мм рт.ст., в группе контроля, в которой пациентки принимали комбинацию эналаприл 10/20 мг+ГХТЗ 12,5/25 мг – на 25 мм рт.ст. В 1-й группе пациенток, получавших Гипотэф исходно по 1 таблетке в сутки, к 4-й неделе потребовалась титрация до 2 таблеток в сутки 12 больным, что привело к достижению целевых значений АД к концу периода наблюдения. Во 2-й группе, исходно получавшей комбинированный препарат, содержавший эналаприл 10 мг и ГХТЗ 12,5 мг, к 4-й неделе потребовалось увеличение дозы до 2 таблеток в сутки 21 пациентке, что также позволило достигнуть желаемого результата к концу наблюдательного периода.
Также Гипотэф в отличие от комбинации эналаприл+ГХТЗ наряду с эффективным контролем давления уменьшил выраженность климактерических расстройств (до легких) и нормализовал когнитивные функции (по тесту Мини–Ког) у женщин в перимено-паузе [66].
Заключение
Таким образом, препарат Гипотэф (ЕСКО ФАРМА), обладая высокой клинической эффективностью, способствует снижению АД у пациенток с АГ, обеспечивает органопротекцию, улучшает прогноз и качество их жизни. Все эти эффекты особенно актуальны для женщин в период мено- и постменопауз, т.к. позволяют им не испытывать неприятных ощущений, обусловленных возрастными изменениями в деятельности органов и систем, а также вести полноценную, насыщенную жизнь.
