Несмотря на значительный прогресс медицинских наук и успехи в понимании механизмов церебральной ишемии, инсульт остается одной из самых распространенных причин смерти во всем мире и третьей по значимости причиной потери лет жизни с поправкой на длительность инвалидизации [1–3]. Даже если больные выживают, более чем у 50% из них не происходит восстановления бытовой независи-мости [4].
Когнитивные нарушения, возникающие у значительного числа пациентов после инсульта, оказывают на профессиональную и бытовую адаптацию едва ли не большее влияние, чем двигательный дефицит [5, 6]. Возможности приспособления к своему дефекту у пациентов с когнитивным снижением существенно меньше, чем при инвалидизации по другим причинам.
Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) различных степеней тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт, – в среднем примерно у половины пациентов [7]. У ≤41% пациентов через год после инсульта развиваются клинические признаки деменции [8]. В 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4–5 раз выше, чем в общей популяции [9]. Нейропсихологические нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта и служат неблагоприятным прогностическим признаком.
Отрицательное влияние ПИКН на исход восстановительного периода имеет несколько объяснений. ПИКН – индикатор значительного органического поражения головного мозга. Церебральный резерв у пациентов с когнитивными нарушениями, очевидно, меньше, чем в случае нормальных когнитивных функций. Важно отметить, что нейрональные морфофункциональные основы когнитивного и двигательного восстановительного процессов в головном мозге едины.
И в первом, и во втором случаях отмечаются изменения мембранных потенциалов, образования и роста дендритов, формирования новых синаптических связей и функциональных систем. Поэтому нарушение познавательной деятельности считается надежным индикатором уменьшения способности головного мозга к восстановлению после острого повреждения.
Кроме того, исход восстановительного периода инсульта зависит от проводимых реабилитационных мероприятий. Однако наличие ПИКН, особенно если в их структуре имеются нарушения речи, приводит к трудностям коммуникации с пациентом, что существенно снижает эффективность реабилитации. Не менее негативное влияние на реабилитационный процесс оказывает снижение мотивации и безразличие пациента, которые почти всегда сопровождают когнитивное снижение [10].
К основным задачам для предотвращения развития ПИКН относятся начало лечения в остром периоде инсульта и профилактика развития повторного инсульта. Тем не менее в настоящее время нет общепринятых терапевтических стратегий в отношении профилактики или уменьшения развития когнитивных расстройств после инсульта. Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства препаратов, применяемых в отечественной клинической практике, отсутствуют данные плацебо-контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их клиническую эффективность [11, 12].
В рандомизированных контролируемых испытаниях по изучению эффективности использования симптоматической терапии, например ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и мемантина, при болезни Альцгеймера (БА) продемонстрировали некоторые позитивные клинические эффекты и при сосудистой деменции, но FDA (Food and Drug Administration) не одобрило использования этих препаратов при сосудистой деменции в основном из-за противоречивых данных об их эффективности в отношении повседневной активности [13].
В большинстве случаев ПИКН связаны с развитием повторных инсультов в сочетании с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [14].
Одно из наиболее перспективных направлений в лечении ПИКН – применение препаратов с нейротрофическим действием, которые имитируют эффект факторов роста нервной ткани, а также потенциально способны замедлять развитие как сосудистой, так и дегенеративной патологии.
Восстановление неврологических функций после инсульта происходит за счет функциональной перестройки нейронов головного мозга, образования новых дендритов, синапсов и нейрональных сетей. С целью метаболической поддержки указанных процессов используются нейрометаболические препараты.
В связи c этим большой интерес представляет препарат Актовегин, который является депротеинизированным апирогенным и лишенным антигенов гемодиализатом телячьей крови, полученным в результате ультрафильтрации. Он содержит более 200 биологически активных компонентов (с молекулярным весом <5 кДа) и демонстрирует ряд плейотропных эффектов [15]. Актовегин улучшает потребление и утилизацию кислорода, а также улучшает энергетический обмен и поглощение глюкозы в митохондриях, тем самым усиливая окислительный метаболизм в головном мозге [16]. Актовегин способствует увеличению утилизации глюкозы и кислорода без увеличения потребности в них, благодаря чему повышается выживаемость нейронов головного мозга в условиях ишемии и гипоксии.
Показано, что Актовегин обладает нейропротекторным потенциалом, улучшает Aβ25-35-индуцированный нейрональный апоптоз путем дозозависимого снижения содержания каспазы-3 и уменьшения содержания активных форм кислорода в нейронах гиппокампа [17].
В экспериментальных исследованиях показано, что Актовегин увеличивает выживаемость первичных нейронов гиппокампа при воздействии на них амилоидного белка.
Помимо этого Актовегин улучшает микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействуя на эндотелий капилляров. Эти свойства оправдывают использование препарата как при «чистых» сосудистых когнитивных нарушениях, так и при сочетанной сосудисто-дегенеративной патологии, которая выявляется у пациентов, как перенесших инсульт, так и с хронической ишемией мозга [18].
Влияние Актовегина на церебральный метаболизм, летальность и когнитивные функции также оценивали в моделях ишемии головного мозга у животных [19–21]. Показано, что Актовегин облегчает поглощение глюкозы в головном мозге в условиях гипоксии и улучшает метаболические параметры, такие как содержание глюкозы, лактата, креатинфосфата и аденозинтрифосфата у двухлетних крыс. Совсем недавно в исследовании с использованием модели транзиторной глобальной церебральной ишемии у крыс показано, что применение Актовегина приводит к значительному уменьшению гибели СА1-клеток гиппокампа, улучшению пространственного обучения и памяти [22].
В клинической практике Актовегин используют в течение приблизительно 40 лет для лечения различных неврологических расстройств, включая цереброваскулярные заболевания и когнитивные нарушения различного генеза. Его также используют для лечения заболеваний периферических артерий и диабетической полиневропатии. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показано, что применение Актовегина приводит к улучшению когнитивных функций у пациентов с возрастным ухудшением памяти [23, 24]. В двух экспериментальных исследованиях пациентов с инсультом была продемонстрирована эффективность использования Актовегина в виде улучшения различных показателей когнитивного и неврологического дефицита.
W. Jansen и G.W. Brueckner изучали действие различных доз таблетированной формы Актовегина на пожилых пациентов с цереброваскулярной патологией [25]. Пациенты были рандомизированы в следующие группы: Актовегин по 3 таблетки 3 раза в сутки; по 2 таблетки 3 раза в сутки; плацебо по 3 таблетки 3 раза в сутки и плацебо по 2 таблетки 3 раза в сутки. Продолжительность терапии составила 12 недель. Результаты исследования продемонстрировали, что оба режима дозирования Актовегина по эффективности не различались и в достоверно большей степени, чем плацебо, улучшали мышление и внимание у пожилых больных.
По данным нeйрoфизиологического теcтирoвaния, Актовегин улyчшает кoгнитивные фyнкции, что coпрoвoж-дaетcя yвеличением aмплитyды выз-вaннoгo кoгнитивнoгo пoтенциaлa – Р300 [26, 27].
В.В. Захаров и В.Б. Сосина исследовали эффективность перорального применения Актовегина в дозе 1200 мг в течение 3 месяцев пожилыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа [28]. Отмечено улучшение когнитивных функций (нейродинамической и регуляторной составляющих), слухоречевой памяти и зрительно-пространственной координации.
Есть данные отдельных исследований о влиянии Актовегина на течение острого ишемического инсульта. Изучение эффективности использования Актовегина в остром периоде инсульта в дозе 1000—2000 мг/сут, в т.ч. для пациентов с тяжелым течением заболевания, показало, что применение препарата в ранние сроки (до 6 часов) после развития инсульта позволяло в 2 раза уменьшить летальность по сравнению с более поздним его применением (после 1 суток) [29–31]. Результаты этих исследований, а также вероятная польза применения Актовегина с патофизиологической точки зрения позволили авторам рекомендовать использование препарата в остром периоде инсульта. Однако нет результатов многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности применения препарата [32, 33]. Было высказано предположение, будто помимо клинических свойств Актовегин обладает также эргогенным действием. Однако научных доказательств этого факта не существует [34].
Актовегин зарекомендовал себя как безопасный препарат в целом. В ходе его почти сорокалетнего клинического применения не было выявлено каких-либо неприемлемых оснований для тщательного контроля профиля безопасности. Действительно, в описании характеристик Актовегина [35] указано, что только в редких случаях у пациентов с гиперчувствительностью могут развиваться аллергические реакции (лекарственная лихорадка и анафилактический шок), крапивница, покраснение и миалгия. В отличие от этого для ИАХЭ и мемантина характерно частое развитие побочных эффектов, в т.ч. проявление со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея или запор), головная боль и головокружение [36, 37].
Изучению эффективности Акто-вегина при ПИКН посвящено крупное международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование АРТЕМИДА, завершенное в конце 2014 г. Основной гипотезой исследования стало утверждение, будто Актовегин эффективен при лечении когнитивных нарушений у пациентов с острым ишемическим инсультом [38]. Необходимые условия участия в исследовании: пребывание в сознании, способность выполнять тесты для оценки по Монреальской шкале когнитивных функций (MoCA – Montreal Cognitive Assessmnet; оценка ≤25 баллов с внесением поправки на уровень образования) и оценки по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-cog+ – Alzheimer disease assessment scale-cognitive), отсутствие признаков деменции до момента госпитализации по данным медицинской документации или данным опроса сопровождающих пациента лиц. В исследование были включены 503 пациента, перенесших нетяжелый ишемический инсульт (NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale=3–18), старше 60 лет и имеющих когнитивное снижение, не достигшее выраженности деменции (Мока-тест менее 26 баллов). Во время лечения с двойным ослеплением пациентов рандомизировали на внутривенное введение Актовегина (0,9% хлорида натрия, 2000 мг/250 мл ежедневно ≤20 инфузий) с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут (две таблетки по 200 мг 3 раза в сутки) или плацебо в течение 6 месяцев. Затем прекращали введение Актовегина и плацебо и вели наблюдение за пациентами в течение последующих 6 месяцев. Лечение Актовегином начинали через 5–7 дней после развития инсульта для получения достоверных данных о когнитивных функциях при зачислении в исследование. ПИКН, на начало исследования диагностированные посредством проведения оценки по шкале MoCA [39, 40], были аналогичными в группах плацебо и Актовегина. Пациентов с ранее диагностированной деменцией из исследования исключали.
Результаты исследования были впервые представлены на I конгрессе Европейской академии неврологии в Берлине в июне 2015 г. В исследовании получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке – изменению по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев лечения в группе Актовегина относительно плацебо, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с инсультом.
Через 6 месяцев лечения была получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке (изменение оценки по шкале ADAS-cog+ по сравнению с исходными показателями), которая сохранялась и после отмены лечения в течение последующих 6 месяцев наблюдения. Аналогичные результаты были получены и в отношении шкалы MoCA. Более того, статистически достоверная разница в пользу Актовегина® была отмечена уже спустя 3 месяца терапии. Наблюдалась тенденция к уменьшению числа пациентов с диагнозом «деменция» через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, принимавших Актовегин®, по сравнению с группой плацебо, в которой клинически верифицированная деменция выявлялась на 30% чаще. Частота развития побочных эффектов, развившихся во время всего периода лечения, была схожей в обеих группах.
Результаты исследования выявили преимущество исследуемого лекарственного препарата перед плацебо после 6 месяцев терапии когнитивных расстройств у больных ишемическим инсультом. При этом устойчивость терапевтического эффекта наблюдалась и в последующие 6 месяцев после прекращения лечения.
Основываясь на результатах международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРТЕМИДА, можно сделать следующий вывод: применение Актовегина для пациентов с острым ишемическим инсультом улучшает прогноз восстановления когнитивных функций, а следовательно, и прогноз всех реабилитационных мероприятий, проводимых как в остром, так и в раннем восстановительном периоде инсульта.
