Успехи химиотерапии, достигнутые в последние годы, сделали излечимыми многие, ранее считавшиеся фатальными опухоли (рак яичка, рак яичников, лимфомы, лейкозы) или позволили значительно продлить жизнь пациентов. Однако это поставило перед клиницистами новые задачи, обусловленные необходимостью улучшения качества жизни пациентов, борьбы с токсичностью цитостатической терапии.
В настоящее время важным для пациента становится не только вопрос – сколько прожить, но и как прожить? Интересно отметить, что в оценке значимости проявлений болезни и токсичности ее лечения - мнения врача и больного значительно расходятся. Так, при опросе пациентов онкологических клиник, проведенном в США, основной жалобой пациентов была слабость, тогда как наибольший дискомфорт, с точки зрения клиницистов, им должна была бы доставлять боль.
Одной из наиболее частых причин слабости у больных онкологическими новообразованиями является анемия. Данный патологический процесс может быть обусловлен рядом факторов, связанных как с самой опухолью, так и с проводимым противоопухолевым лечением.
Этиология и патогенез анемии у онкологических больных
В основе анемии лежат следующие основные причины:
- недостаточность продукции эритроцитов;
- усиленное разрушение эритроцитов;
- кровопотери.
Наиболее часто у онкологических больных к снижению продукции эритроцитов приводят: метастатическое поражение костного мозга; применение цитостатиков, преимущественно поражающих эритроидный росток крови (препараты платины); нарушение утилизации железа; снижение продукции эндогенного эритропоэтина, уменьшение продукции/всасывания или функциональной активности ко-факторов, участвующих в синтезе эритроцитов/гемоглобина.
Основные звенья патогенеза включают:
- Снижение уровня сывороточного железа, низкое насыщение трансферина при наличии адекватных запасов железа. Количественные и качественные изменения в метаболизме железа уменьшают его доступность для клеток эритрона, в то же время эритробласты характеризуются снижением числа рецепторов трансферина, что также уменьшает возможность поступления железа в клетки эритрона.
- Неадекватная продукция эритропоэтина (особенно при использовании платиносодержащих режимов химиотерапии).
- Супрессия эритроидных предшественников (продукция интерферона-гамма, интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей оказывает супрессивное влияние на эритроидные предшественники).
- Уменьшение периода жизни эритроцитов (60-90 суток против 120 суток у здоровых лиц). Экспериментальные данные свидетельствуют о внеэритроцитарных факторах гемолиза, которые опосредуются интерлейкином-1 и фактором некроза опухолей.
Таким образом, становится ясно, что при злокачественных новообразованиях наиболее важным звеном патогенеза анемии является относительная недостаточность эритропоэза, которая не может компенсировать укороченный период жизни эритроцитов.
Уровень гемоглобина, как самостоятельная величина, не имеет значения для пациента и организма в целом. Важной является гипоксия, как конечный результат снижения уровня гемоглобина.
В связи с развитием гипоксии анемия существенно влияет на рост опухоли и метастазирование. Гипоксия индуцирует продукцию сосудистоэндотелиального фактора роста (VGEF), стимулирует ангиогенез в опухоли, приводит к патологии апоптоза, способствует формированию резистентных клонов опухолевых клеток [1].
Для клинициста важно знать, что гипооксигенированные опухоли поддаются лечению хуже, чем хорошо оксигенированные. В экспериментальных и клинических исследованиях получены факты, подтверждающие отрицательное влияние тканевой гипоксии на ответ опухолевых клеток в процессе химиотерапии.
Исходный уровень гемоглобина перед началом химиотерапии считается важным прогностическим фактором эффективности проводимого лечения. Этот факт убедительно продемонстрирован при распространенном раке молочной железы. Больные с анемией перед началом лечения имели объективный эффект в 56,6% случаев, по сравнению с 78,6% - при исходном ее отсутствии [2]. Авторы предполагают влияние уровня гемоглобина на опухоль-индуцированный неоангиогенез.
Frommhold Н. и соавт. провели ретроспективное исследование эффективности лучевой терапии 889 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. При уровне гемоглобина >13,0 г/дл (для мужчин) и >12,0 г/дл (для женщин) 5-летняя выживаемость составляла 58,2%, тогда как при более низких показателях гемоглобина – только 28,4%. Многофакторный анализ подтвердил, что уровень гемоглобина независимо негативно влиял на выживаемость, как и размер опухоли, стадия заболевания и вид лечения [3].
Значительным достижением последнего времени при лечении анемии у онкологических больных стало использование Эпрекса (эритропоэтин-альфа).
Эпрекс – рекомбинантный человеческий эритропоэтин-альфа (r-НuЕРО), очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз. Эпрекс воздействует на митоз и дифференцировку клеток-предшественников. По биологическим свойствам он не отличается от нативного человеческого эритропоэтина. Период полувыведения Эпрекса при внутривенном введении составляет 5-6 часов, при подкожном – 24 часа, достигая своего максимума через 12-18 часов.
Начальная доза Эпрекса составляет 150 ЕД/кг 3 раза в неделю подкожно. Если после 4 недель лечения имеет место повышение уровня гемоглобина на 1 г/дл, то на протяжении последующих 4 недель дозу препарата следует увеличить до 300 ЕД/кг 3 раза в неделю. Если после 4 недель терапии уровень гемоглобина повышается менее чем на 1 г/дл, лечение следует прекратить ввиду отсутствия эффекта.
В поддерживающую фазу лечения Эпрексом следует придерживаться следующих рекомендаций. Если уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл в течение месяца, дозу препарата необходимо уменьшить на 25%, а при превышении уровня 14 г/дл следует приостановить лечение до снижения содержания гемоглобина ниже 12 г/дл и затем продолжить введение Эпрекса в дозе на 25% ниже первоначальной. Для повышения эффективности терапии Эпрексом необходимо оценить запасы железа в плазме перед началом лечения. Для всех больных, у которых уровень ферритина в плазме составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительное пероральное назначение железа из расчета 200-300 мг/сут [4].
Противопоказаниями к назначению Эпрекса являются: неконтролируемая артериальная гипертензия, выраженные нарушения в системе свертывания крови, острая инфекция, значительные функциональные нарушения печени, гемоглобинопатии.
Критериями эффективноти терапии Эпрексом считаются, в первую очередь, улучшение показателей качества жизни больных, повышение уровней гемоглобина и гематокрита, уменьшение потребности в гемотрансфузиях, а также увеличение эффективности проводимого лечения и показателей общей выживаемости.
В настоящее время проводятся исследования, направленные на оптимизацию дозы и режимов применения Эпрекса. Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования по использованию еженедельного режима Эпрекса позволяют уменьшить количество его инъекций при сохранении эффективности (табл. 1). В данном исследовании приняли участие 216 пациентов с уровнем гемоглобина ниже 11 г/дл, получающие химиотерапию по поводу III-IV стадии немелкоклеточного рака легкого. Эпрекс вводился по 40000 ЕД подкожно 1 раз в неделю [5].
Отрабатываются новые "гибкие" режимы применения Эпрекса. В пилотном исследовании, включавшем 20 пациентов, показано повышение уровня гемоглобина на 2,2-2,9 г/дл после 8-недельной терапии Эпрексом. Начальная доза препарата составляла 60000 ЕД подкожно 1 раз в неделю с последующим назначением 120000 ЕД 1 раз в 3 недели [6].
Аналогичные данные были получены в 3 других исследованиях по «гибкому» применению Эпрекса, включавших более 1000 больных раком молочной железы [7].
Результаты всех этих исследований, безусловно, вызывают большой интерес, однако, на наш взгляд, необходимо дальнейшее изучение "гибких" режимов использования Эпрекса, включая оценку их затратной эффективности.
Применение эритропоэтина в онкологической практике может быть рассмотрено с двух позиций: использование у пациентов, подвергающихся консервативному лечению (химиотерапия, лучевая терапия), и у больных, которым проводится оперативное лечение.
Применение эритропоэтина в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией позволяет повысить ее эффективность, улучшить качество жизни пациентов и показатели выживаемости, а также уменьшить потребность в гемотрансфузиях.
Для изучения эффективности применения Эпрекса в сочетании с противоопухолевой терапией проведена серия крупных рандомизированных исследований, результаты которых представлены в таблице 2.
В исследовании у 375 больных с анемией, получающих химиотерапию, сравнивали эффективность Эпрекса и плацебо. У больных, получавших эритропоэтин, потребность в заместительных гемотрансфузиях значительно снижалась. Кроме того, у них повышалось содержание гемоглобина в крови и улучшались показатели качества жизни. Медиана продолжительности жизни составила 17 месяцев для больных, получавших Эпрекс, против 11 месяцев в группе плацебо [13]. Результаты другого исследования показали, что степень возрастания уровня гемоглобина под влиянием эритропоэтина коррелирует с повышением качества жизни, которое оценивается по уровню работоспособности и активности больных [14]. Оптимальным уровнем гемоглобина для наилучшего качества жизни считается его содержание в пределах 11-13 г/дл [5].
Назначение Эпрекса на ранней стадии заболевания позволяет предупредить развитие анемии в результате химиотерапии и не допустить снижения качества жизни больных. Нерешенными остаются несколько вопросов, в т.ч. принцип отбора пациентов с высоким риском развития анемии под влиянием химиотерапии и пороговый уровень гемоглобина до лечения. Необходимо также оптимизировать минимальную эффективную дозу Эпрекса, дозы и оптимальный способ применения препаратов железа.
Прoведен мета-анализ 9 рандомизированных, плацебо-конролируемых исследований по применению Эпрекса в дозе 150-300 ЕД/кг 3 раза в неделю у больных с анемией в сочетании с химиотерапией. Результаты некоторых из них представлены в таблице 3. Данные о динамике изменений уровня гемоглобина под влиянием терапии Эпрексом содержатся в таблице 4.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что применение Эпрекса в сочетании с химиотерапией значительно повышает уровень гемоглобина и, следовательно, улучшает качество жизни пациентов [18].
Другим аспектом клинического применения Эпрекса в онкологии является его использование при проведении хирургических операций. Хирургическая тактика с применением Эпрекса направлена на полное или частичное исключение трансфузии гомологичных эритроцитов. Это достигается назначением Эпрекса до операции с целью увеличения заготовки аутологичной крови с высоким содержанием эритроцитов и гемоглобина для использования при кровопотери во время хирургического вмешательства.
Аутологичная трансфузия крови (аутогемотрансфузия) имеет несколько преимуществ перед аллогенной гемотрансфузией. Предоперационное аутодонорство может значительно уменьшить и даже исключить необходимость в аллогенной гемотрансфузии. Большинство исследований эффективности предоперационного аутодонорства подтвердило целесообразность этого подхода для пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам с предполагаемой потерей крови более 1000 мл. В исследовании Savarese D. и соавт. предоперационное аутодонорство значительно уменьшало необходимость в аллогенной трансфузии у пациентов, подвергавшихся радикальной простатэктомии: 60-70% в контрольной группе, по сравнению с 5-20% в группе с использованием Эпрекса. Если в предоперационном периоде удается заготовить 3 дозы аутологичной крови (1 доза – 400-450 мл), шанс исключить аллогенную трансфузию достигает 85%.
Количество крови, которое может быть собрано у аутодонора, зависит от массы циркулирующих эритроцитов и способности быстро восстанавливать объем удаленных эритроцитов. Пациентам с исходно низким уровнем гематокрита не рекомендуется предоперационное аутодонорство. При ретроспективном изучении 2500 случаев только 2/3 больных были способны сдавать и депонировать оптимальное количество аутологичной крови: главной причиной неудачи было уменьшение гематокрита ниже 33%, что часто наблюдалось после первой или второй сдачи крови [19].
Способность быстро восстанавливать массу эритроцитов может быть лимитирована продукцией эндогенного эритропоэтина. Показано, что содержание эритропоэтина у аутодоноров становится выше нормального уровня только при величинах гематокрита <30% или гемоглобина <10 г/дл. Эти величины ниже допустимого уровня при проведении предоперационного аутодонорства. В соответствии со стандартами Американской ассоциации банков крови аутодонорство не должно допускаться, если величина гематокрита <33%, а гемоглобина <11 г/дл [20].
Исследования уровней эндогенного эритропоэтина у аутологичных доноров крови привели к заключению, что назначение таким пациентам Эпрекса должно уменьшать или предотвращать развитие анемии и увеличивать объем аутологичной крови, которая может быть заготовлена в предоперационном периоде. Это было доказано в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором у пациентов, получавших Эпрекс 2 раза в неделю (600 МЕ/кг внутривенно), получали на 41% больше крови, по сравнению с плацебо-контролем [21]. Применение Эпрекса оказалось эффективным и с точки зрения коррекции анемии, вызванной забором крови.
Увеличение объема крови, собранной у аутодоноров, довольно четко коррелирует с общей дозой введенного Эпрекса [22]. Этот эффект, обусловленный стимуляцией эритропоэза, увеличением продукции новых эритроцитов, может быть достигнут при условии, что введение Эпрекса начинается за 3 недели до начала операции. Наиболее распространенным является введение Эпрекса 2 раза в неделю вместе с препаратами железа. Общая недельная доза Эпрекса меньше 600 МЕ/кг не является эффективной в плане поддержания эритропоэза, достаточного для получения от 1 до 2 единиц крови в неделю. Более высокие дозы препарата обеспечивают дозозависимую продукцию новых эритроцитов: от 250 мл при общей дозе 600 МЕ/кг до 900 мл при общей дозе 3600 МЕ/кг [23].
Таким образом, терапия эритропоэтином является эффективным и безопасным методом стимуляции эритропоэза, особенно в условиях применения предоперационного аутодонорства.
Существует, однако, группа больных, у которых в силу ряда причин предоперационное аутодонорство не может быть выполнено (при выраженной исходной анемии, в случае отсутствия достаточного времени в предоперационном периоде).
У этих пациентов возможно использование периоперативной терапии Эпрексом без предоперационного аутодонорства. Примером такого подхода являются данные, полученные при протезировании бедра. В двойном слепом исследовании сравнивали эффективность Эпрекса и плацебо. В первой группе наилучшие результаты были получены у 40% пациентов, уровень гемоглобина у которых был ниже 13,5 г/дл. У них терапия Эпрексом уменьшала потребность в трансфузии с 74% до 33%. Эпрекс применялся ежедневно: в течение 10 дней перед операцией и до 3 дня послеоперационного периода.
Во вторую группу были включены 200 больных, которые были рандомизированы на 3 подгруппы: 1 – Эпрекс в дозе 300 МЕ/кг/сут; 2 – Эпрекс в дозе 100 МЕ/кг/сут; 3 – плацебо. Терапию начинали за 10 дней до операции и продолжали до 4 дня послеоперационного периода. В результате, у пациентов 1 и 2 подгрупп удалось снизить частоту аллогенных трансфузий до 22 %. Частота последних в 3 подгруппе составила 54%.
С целью установления оптимального режима и доз введения Эпрекса DeAndrade J.R. и соавт. провели исследование, в котором было показано, что двукратное назначение Эпрекса по 600 МЕ/кг подкожно в 10-дневный предоперационный период достаточно для пациентов с предполагаемой потерей эритроцитов в пределах 2 единиц. Еженедельная доза Эпрекса 600 МЕ/кг подкожно (4 дозы, начиная с 21 дня перед операцией) обеспечивает большее повышение уровня гемоглобина, чем ежедневное введение по 300 МЕ/кг (15 доз).
Таким образом, Эпрекс является высокоэффективным препаратом для лечения анемии у онкологических больных, получающих лекарственное и хирургическое лечение. Применение Эпрекса существенно влияет на развитие болезни, улучшает качество жизни пациентов, содействует преодолению лекарственной устойчивости, создает новые возможности при хирургическом лечении. Большое значение имеет выбор рационального режима применения Эпрекса в различных лечебных ситуациях.
