Болезни органов дыхания и ЛОР-органов занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения. В частности, острые респираторные инфекции по частоте возникновения лидируют среди всех инфекционных заболеваний. В педиатрической практике наибольшее количество обращений за медицинской помощью обусловлено острым средним отитом, который к 2–3 годам жизни переносят 80–94 % детей [1, 2]. Широко распространены синуситы, острые и хронические бронхиты, внебольничные пневмонии и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Так, в 1994 г. ХОБЛ была зарегистрирована у 16,2 млн человек в США и около 52 млн – во всем мире [3]. По некоторым данным, в США этим заболеванием страдают до 20 % населения [4]. В Европе распространенность ХОБЛ составляет от 4 % в Дании и Норвегии [5, 6] до 6 % в Испании и Швеции [7, 8]. В России, по официальным данным Минздрава России, насчитывается около 1 млн пациентов с ХОБЛ, однако, по мнению экспертов, эта цифра значительно занижена в связи c гиподиагностикой заболевания [9]. Предполагают, что ХОБЛ страдают более 11 млн россиян [9].
Согласно данным ВОЗ, ХОБЛ является одной из основных причин инвалидизации во всем мире и единственным заболеванием, распространенность которого и связанная с ним смертность продолжают расти [10]. За последнее десятилетие смертность от ХОБЛ выросла на 28 %, в то время как смертность от всех заболеваний снизилась на 22 %, а от сердечно-сосудистых – на 23 % [11]. В США ХОБЛ занимает 4 место (после ишемической болезни сердца, рака и цереброваскулярной болезни) среди всех причин смерти населения [3]. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 тыс. населения [9].
Известно, что 85–90 % всех случаев ХОБЛ попадают в категорию хронического бронхита [12]. В то же время, среди страдающих хроническим бронхитом признаки обструкции дыхательных путей определяются у меньшинства [13]. Таким образом, хронический бронхит распространен шире, чем ХОБЛ, занимая 5 место по распространенности в мире среди всех заболеваний. Его частота растет быстрыми темпами, особенно среди лиц в возрасте 18–44 лет и старше 65 лет [14, 15]. В Германии хроническим бронхитом страдает 10–12 % взрослого населения [16], в Великобритании он является причиной потери 28 млн рабочих дней и 5 % смертей в год [17].
Внебольничная пневмония ежегодно развивается у 1,5 % населения мира [18]. Распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5–8 на 1000 человек [19]. Вместе с обострениями хронического бронхита внебольничные пневмонии составляют примерно половину всех внебольничных инфекций и являются ведущей причиной смерти от инфекционных заболеваний [20].
С внебольничными инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов связаны огромные финансовые расходы общества. Например, в США ежегодные затраты на менеджмент внебольничной пневмонии достигают 24 млрд долл. [21], обострений хронического бронхита – более 16 млрд [22], гриппа – 11–18 млрд [23], острого среднего отита и острого бактериального синусита – по 3,5 млрд долл. [24, 25]. В 1993 г. только прямые затраты, связанные с ХОБЛ, составили в стране 14,7 млрд долл., а в сочетании с непрямыми затратами они достигли 30 млрд [26].
Таким образом, с медицинской, социальной и экономической точки зрения инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов являются приоритетными заболеваниями во всех странах мира, в связи с чем постоянно продолжается поиск оптимальных методов их лечения.
Основными средствами терапии инфекций дыхательных путей являются антибиотики. Однако часто они используются в тех случаях, когда их назначение не показано, например при острых бронхитах вирусной этиологии, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, имеющих неинфекционную природу, при нетяжелом остром среднем отите и фарингите у пациентов без факторов риска острого тонзиллита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А и т. д.
Результаты фармакоэпидемиологических исследований в различных странах свидетельствуют о том, что около трети всех антибиотиков, выписываемых врачами амбулаторной практики, назначаются при простудных заболеваниях и инфекциях верхних дыхательных путей вирусной этиологии, что способствует возникновению бактериальной устойчивости, развитию ятрогенных осложнений антибиотикотерапии и напрасным расходам значительных финансовых средств [27, 28]. Например, в США стоимость выписываемых при простудных заболеваниях антибиотиков составляет около 37,5 млн долл. в год [29]. В то же время, эффективно облегчить состояние пациента в этих случаях позволяет симптоматическая и патогенетическая терапия.
В патогенезе воспалительных респираторных заболеваний важную роль играет нарушение мукоцилиарного транспорта (клиренса), что чаще всего обусловлено избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета. При воздействии повреждающего инфекционного и неинфекционного агента в слизистой оболочке трахеобронхиального дерева развивается воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперсекрецией слизи. До определенного момента последняя имеет защитный характер, но в дальнейшем за счет повышения содержания гликопротеинов изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. В результате увеличивается фракция геля, которая начинает преобладать над золем, и, соответственно, повышаются вязкостно–эластические свойства бронхиального секрета [30]. При этом перистальтические движения мелких бронхов и “мерцание” реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева [31]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а его инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения приводят к развитию ателектазов [31].
Увеличение слизеобразования сопровождается повышением вязкости мокроты и снижением антибактериальной и противовирусной активности бронхиального секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина А, интерферона, лактоферрина и лизоцима [30, 31]. Это в свою очередь способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов к слизистым оболочкам дыхательных путей и создает благоприятные условия для их размножения [30]. Ослабление местной иммунной защиты респираторного тракта сопряжено с риском затяжного течения воспалительного процесса и его хронизации [32]. Например, у больных хроническим бронхитом избыточная секреция слизи ускоряет снижение функции легких, повышает частоту госпитализаций по поводу ХОБЛ (относительный риск – 2,4) [33] и смертность от инфекций [34].
Таким образом, для облегчения состояния больного и предупреждения тяжелых осложнений патогенетически обоснованна терапия, направленная на улучшение эвакуации секрета из дыхательных путей. В этих целях наиболее часто применяют муколитические средства, к которым относятся протеолитические ферменты, амброксол, ацетилцистеин и их производные. Муколитики воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, существенно не увеличивая ее объем [31]. Однако препараты этой группы значительно различаются между собой по фармакологическим свойствам, показаниям к применению и широте использования.
Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза), несмотря на благоприятное воздействие на мокроту и наличие других полезных свойств (противовоспалительное и противоотечное действие), практически не применяются при заболеваниях органов дыхания в связи с риском тяжелых побочных эффектов – бронхоспазма, кровохарканья, аллергических реакций [9].
Напротив, производные N–ацетилцистеина и амброксола во всем мире относятся к наиболее широко применяемым муколитикам. Препараты ацетилцистеина оказывают прямое действие на молекулярную структуру слизи. Сульфгидрильные группы этого соединения разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, приводя к деполимеризации макромолекул и снижению вязкости мокроты. Кроме того, N–ацетилцистеин является предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты – глутатиона, который препятствует повреждающему действию окислителей. Это качество особенно важно для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови [35]. Наряду со снижением вязкости мокроты N–ацетилцистеин способствует разжижению гноя.
В то же время, ацетилцистеин следует осторожно назначать при бронхообструктивном синдроме, т. к. примерно у трети больных он вызывает усиление бронхоспазма [36]. Нецелесообразно длительно применять препараты ацетилцистеина, т. к. они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию лизоцима и секреторного IgA [30, 37]. Кроме того, ацетилцистеин способен оказывать избыточный разжижающий эффект, приводя к развитию синдрома так называемого “затопления” легких, что в ряде случаев даже может потребовать применения механического отсасывания накопившегося секрета [30].
Ацетилцистеин применяют при острых, рецидивирующих и хронических заболеваниях респираторного тракта, сопровождающихся образованием вязкой мокроты. Аналогичное действие оказывает месна. Карбоцистеин наряду с муколитическим действием нормализует активность секреторных клеток. Есть данные, что под влиянием карбоцистеина повышается уровень секреторного IgA. Как и ацетилцистеин, карбоцистеин способен усиливать бронхоспазм, в связи с чем его не следует принимать в острый период бронхиальной астмы.
Механизм муколитического действия бромгексина связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Он также стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие секрет, содержащий нейтральные полисахариды. Действие бромгексина обусловлено преимущественно его активным метаболитом – амброксолом.
Амброксол выпускается и в качестве самостоятельных препаратов (например, Лазолван в виде таблеток, сиропа и раствора для приема внутрь). Он оказывает действие, аналогичное бромгексину, однако превосходит последний по скорости наступления эффекта и клинической эффективности [31, 38].
Механизм действия амброксола многофакторный. Он способствует разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, активирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт.
У препарата обнаружены противовоспалительные и антиоксидантные свойства, связанные с его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления [39]. Он может ингибировать выделение медиаторов, участвующих в аллергическом воспалении [40]. Очень важным свойством амброксола является способность увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя распад в альвеолярных пневмоцитах типа 2 [41]. Сурфактанту принадлежит важное место в поддержании поверхностного натяжения легких и улучшении их растяжимости. Являясь гидрофобным пограничным слоем, он облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания [36].
Сурфактант является важным фактором местной защиты легких, препятствующим проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов [41]. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол в бронхи, где начинается мукоцилиарный транспорт, улучшает “скольжение” бронхолегочного секрета по эпителию слизистой оболочки бронхов [31, 36]. Таким образом, повышая количество сурфактанта, амброксол опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт.
Есть данные о том, что амброксол нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает кисты слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента [31]. Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.
Амброксол отличается от производных ацетилцистеина и частично бромгексина тем, что он не провоцирует бронхоспазм [31, 38, 42]. Более того, в двойном слепом, плацебо-контролируемом, параллельном исследовании была доказана способность амброксола снижать гиперреактивность бронхов [43], а в другом исследовании при его применении удалось продемонстрировать статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания и уменьшение гипоксемии у больных с бронхообструкцией [44].
Преимуществом амброксола перед ацетилцистеином является и наличие у него иммуномодулирующего действия, способствующего усилению местного иммунитета. Амброксол не только не подавляет продукцию секреторного IgA, но, напротив, повышает ее. Он также активирует тканевые макрофаги. Препарат способен угнетать продукцию медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли [45], стимулировать активность макрофагов [46]. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение лейкоцит-обусловленного легочного повреждения [31]. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на хемотаксис нейтрофилов [47].
Амброксол (Лазолван, производство Boehringer Ingelheim ) хорошо сочетается с антибиотиками. В ряде работ показано повышение под его влиянием концентраций антибиотиков различных групп в альвеолах и слизистой оболочке бронхов [48–51]. При инфекциях дыхательных путей добавление амброксола к антибиотикам повышает эффективность антибактериальной терапии и сокращает ее продолжительность [48, 50, 52].
Лазолван применяют при острых и хронических заболеваниях органов дыхания, включая бронхиальную астму и ХОБЛ. В целом, роль длительного применения муколитиков в лечении хронического бронхита и ХОБЛ остается не до конца ясной. Мета-анализ, включавший 15 клинических исследований у взрослых больных хроническим бронхитом (практически ежедневный кашель с мокротой в течение 3 месяцев подряд на протяжении 2 лет), которые в течение 2 месяцев принимали пероральный муколитический препарат (N-ацетилцистеин, S-карбоксиметилцистеин, бромгексин, амброксол, сорбрерол, цитиолон, летостеин и йодированный глицерин), показал их небольшое преимущество по сравнению с плацебо [53]. Прием муколитиков приводил к снижению частоты обострений заболевания на 0,105 на 1 больного в месяц, числа дней нетрудоспособности – на 0,65 на 1 больного в месяц и продолжительности лечения антибиотиками – на 0,68 дня на 1 больного в месяц. При этом не было выявлено положительного влияния муколитиков на показатель форсированного объема выдоха за
1 секунду. Результаты этого мета-анализа позволяют предположить, что терапевтический эффект пероральных муколитических препаратов у больных хроническим бронхитом слишком мал, чтобы служить основанием для их широкого использования. Тем не менее было рекомендовано рассматривать вопрос о ежедневном применении этих препаратов у больных с частыми обострениями хронического бронхита и/или существенным снижением трудоспособности, а также в случае невозможности применения общепринятой схемы лечения.
В более позднем мета-анализе, включавшем 23 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования (21 – у пациентов с хроническим бронхитом и 2 – с ХОБЛ), показано, что регулярное применение муколитиков приводит к снижению частоты обострений на 0,07 на 1 пациента в месяц или на 0,79 в год (различие с плацебо в 29 %), количества дней нетрудоспособности – на 0,56 на 1 больного в месяц или около 7 дней в год [54]. Обострения, развивавшиеся на фоне приема муколитиков, отличались меньшей тяжестью. Однако при решении вопроса о назначении регулярного приема муколитиков авторы мета-анализа рекомендовали оценивать их затратную эффективность [55]. Максимальная польза от применения муколитиков была показана у пациентов с тяжелым течением заболевания, частыми или длительными обострениями или повторными госпитализациями по поводу обострений ХОБЛ.
До сих пор не ясно, какое действие муколитиков в профилактике обострений ХОЗЛ является главным – снижение продукции слизи или антиоксидантные, антибактериальные и иммуностимулирующие эффекты [55]. Анализ отдельных исследований, включенных в вышеприведенный мета-
анализ, позволил выдвинуть предположение, что рецидивы наиболее эффективно предупреждают препараты с антиоксидантными свойствами, в то время как близкие им по структуре муколитики, лишенные этих свойств, по эффективности практически не отличаются от плацебо.
Это предположение подтверждается и результатами клинических исследований, в которых изучался амброксол, обладающий выраженными антиоксидантными свойствами. Например, в
6-месячном двойном слепом, многоцентровом исследовании с участием 214 пациентов к моменту его завершения в группе, принимавшей амброксол (75 мг/сут), обострения не возникли у 45,5 % пациентов против 14,4 % в группе плацебо [56]. У пациентов основной группы за исследуемый период было также достоверно меньшее число дней нетрудоспособности (442) и приема антибиотиков (371) по сравнению с группой плацебо (соответственно 837 и 781). Аналогичные результаты были получены и в многоцентровом открытом исследовании, включавшем 5635 амбулаторных пациентов [52].
Благоприятный эффект амброксола у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ был продемонстрирован и в других адекватных клинических исследованиях. Так, в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании применение амброксола в течение 2 недель приводило к значительному уменьшению одышки в покое и частоты обострений хронического бронхита. Снижение вязкости мокроты, облегчение выдоха и кашля сохранялось в основной группе пациентов на протяжении всего периода лечения (8 недель) [57].
Результаты другого рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют о том, что внутривенные инфузии амброксола (1 г в течение 5 дней) улучшают проходимость дыхательных путей у больных с тяжелым ХОБЛ [58]. Достоверное уменьшение количества обострений у пациентов с тяжелой формой ХОБЛ (63 против 38 %, p = 0,038) под влиянием амброксола (75 мг 2 раза в сутки в течение 1 года) было показано и в недавно законченном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 242 пациентов [59].
Амброксол является одним из двух муколитиков (второй препарат – домиодол), при применении которого в адекватных клинических исследованиях было доказано субъективное улучшение состояния больных с обострением ХОБЛ [60].
Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола, а также значитальная степень приверженности пациентов лечению позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита [57]. Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, также пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т. е. у больных с хроническим бронхитом [61].
Эффективность Лазолвана при заболеваниях дыхательных путей доказана не только у взрослых, но и у детей. Так, у маленьких пациентов со спастическим бронхитом пероральное назначение амброксола (30 мг/сут в течение 10 дней) позволяло быстрее улучшить состояние, чем лечение ацетицистеином (200–300 мг/сут в течение 10 дней) [62]. Добавление амброксола к антибактериальным препаратам у детей с инфекциями нижних дыхательных путей приводило к более быстрому по сравнению с плацебо устранению кашля и других клинических симптомов, а также нормализации рентгенологических изменений [49]. При этом отмечалась отличная переносимость препарата детьми.
У определенных категорий больных была продемонстрирована эффективность амброксола и в качестве средства периоперационной профилактики. Например, в двойном слепом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 252 пациента с ХОБЛ, введение амброксола перед хирургическими вмешательствами на верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяло успешно предупреждать развитие легочных осложнений в послеоперационном периоде [63]. Благоприятный профилактический эффект амброксола в отношении бронхолегочных осложнений был также показан при его применении для периоперационной профилактики у больных с торакальной патологией, требующей хирургического вмешательства (рак легких, гамартома, плевральная мезотелиома, буллезная дистрофия или эмфизема легких) [64].
Безопасность Лазолвана позволяет использовать его в неонатологии и у беременных (II и III триместры). Это имеет практическое значение, т. к. у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, нередко снижен синтез сурфактанта. Лазолван применяется не только при лечении патологии новорожденных, обусловленной дефицитом сурфактанта, но и в качестве средства пренатальной профилактики респираторнго дистресс-синдрома, являющегося главной причиной заболеваемости и смертности детей с пониженной массой тела [65].
Способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов доказана в клинических исследованиях среди всех лекарственных средств только для глюкокортикоидов и амброксола [66]. Эти препараты снижают частоту респираторного дистресс-синдрома в 2–3 раза. Эффективность глюкокортикоидов и амброксола сопоставима, однако амброксол значительно превосходит кортикостероиды по показателю безопасности. В клинических исследованиях побочные эффекты амброксола у матери и плода/новорожденного при применении на поздних стадиях беременности или полностью отсутствовали, или были выражены слабо и не требовали отмены лечения [66–68].
Интерес исследователей к амброксолу не проходит. Так, недавно белорусские и российские ученые изучили действие амброксола в комплексной терапии больных саркоидозом органов дыхания [69]. Хорошие результаты, полученные в этом пилотном исследовании, позволили авторам рекомендовать продолжить работы, направленные на определение значения амброксола в качестве средства патогенетической терапии при саркоидозе.
Новые гистологические данные свидетельствуют о том, что евстахиева труба выстлана слоем фосфолипидов, близким по структуре легочному сурфактанту и обладающим поверхностной активностью. Это открывает перспективы применения амброксола в терапии экссудативного среднего отита [70]. Его эффективность при данном заболевании была показана в многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей [71]. Амброксол достоверно улучшал клинические симптомы и показатели инструментальных методов исследования, включая тимпанометрию и определение слухового порога. Предположительно, благоприятный эффект амброксола у данной категории больных может быть обусловлен как его способностью стимулировать выработку сурфактанта, так и муколитическими свойствами [70].
Имеются сведения об успешном применении в педиатрии амброксола в комбинации с эритромицином и ацетицистеином для лечения синусита [72]. Причем по затратной эффективности данная схема лечения превосходила другие виды иммуномодулирующей терапии.
В медицинской практике Лазолван хорошо зарекомендовал себя в терапии трахеитов, ларинготрахеитов, бронхитов, пневмоний и других инфекций дыхательных путей у взрослых и детей.
Амброксол отлично переносится, при чем как взрослыми, так и детьми, включая новорожденных и недоношенных. В клинических исследованиях практически не наблюдалось различий в частоте побочных эффектов между амброксолом и плацебо.
К достоинствам препарата относятся высокая приверженность пациентов лечению [57] и разнообразие лекарственных форм, позволяющих вводить его различными путями, в т. ч. комбинируя их.
Таким образом, комплексный механизм действия, многообразие эффектов, высокая безопасность и приверженность лечению являются основанием для широкого применения Лазолвана при заболеваниях органов дыхания и ЛОР-органов у взрослых и детей.
