ЛОР-инфекции и особенности их антибиотикотерапии
За последние годы заболеваемость инфекциями уха, горла, носа в нашей стране возросла. Несмотря на то что ЛОР-инфекции являются достаточно хорошо изученными заболеваниями человека, остается ряд нерешенных вопросов, касающихся этой патологии. В первую очередь это назначение рациональной антибактериальной терапии (АБТ) с учетом наиболее вероятных возбудителей заболевания (см. таблицу) и региональных данных об их чувствительности к антибиотикам [1]. Острый и хронический синусит, отит, острый тонзиллит (ангина) – наиболее распространенные нозологические формы, с которыми встречаются не только отоларингологи, но и терапевты, а также педиатры. Зачастую возбудителями этих заболеваний являются бактерии, поэтому важное место в терапии занимают антибактериальные препараты (АБП). Большинство пациентов с неосложненными ЛОР-инфекциями лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, и от правильного выбора антибиотика уже при первом обращении пациента к врачу во многом зависит результат терапии. Довольно часто практикующему врачу приходится назначать лечение не только в отсутствие данных микробиологического исследования, но даже без перспективы верификации возбудителя. Следовательно, эмпирически подобранная антибактериальная терапия ЛОР-инфекций должна приводить к эрадикации возбудителей, что позволяет достичь выздоровления, а при обострении хронических инфекций – увеличить продолжительность безрецидивного периода [2].
Непременными условиями эрадикации патогена при АБТ ЛОР-инфекций являются высокая активность антибиотика в отношении основных возбудителей заболевания, создание терапевтических концентраций в очаге воспаления (небные миндалины, слизистая оболочка глотки, околоносовые пазухи, барабанная полость) и поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени. Вместе с тем большое внимание уделяется комплаентности и удобству приема препарата. И наконец учитываются фармакоэкономические показатели, подразумевающие не только простую стоимость упаковки препарата, но и обязательную оценку клинической и микробиологической эффективности терапии, ее влияния на качество жизни пациента [1].
Всем вышеперечисленным требованиям отвечает амоксициллин/клавуланат, одним из препаратов которого является Панклав (Hemofarm A.D., Сербия). Панклав представляет собой комбинацию амоксициллина (250 или 500 мг) – полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности, и клавулановой кислоты (125 мг) – необратимого ингибитора b-лактамаз. Клавулановая кислота благодаря наличию в ее структуре b-лактамного кольца образует стойкие комплексы с b-лактамазами бактерий и защищает амоксициллин от разрушения этими ферментами. Такое сочетание компонентов обеспечивает высокую бактерицидную активность препарата.
Фармакологические свойства амоксициллина/клавуланата
Амоксициллин/клавуланат обладает широким спектром антибактериального действия. Он активен в отношении как чувствительных к амоксициллину микроорганизмов, так и штаммов, продуцирующих b-лактамазы:
- грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae, БГСА, Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов), S. epidermidis (кроме метициллинорезистентных штаммов), Listeria spp., Enteroccocus spp.;
- грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Pasteurela multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica;
- анаэробы: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Actinоmyces israelii.
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Оба компонента хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на степень их всасывания. Пик плазменных концентраций достигается примерно через час после приема препарата. Амоксициллин и клавулановая кислота характеризуются хорошим распределением в жидкостях и тканях организма, созданием терапевтических концентраций в очагах инфекций верхних дыхательных путей (небные миндалины, слизистая оболочка глотки, околоносовых пазух, барабанной полости и т. д.). Амоксициллин выводится из организма почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции и клубочковой фильтрации. Клавулановая кислота элиминируется через клубочковую фильтрацию, частично – в виде метаболитов. Небольшие количества могут выводиться через кишечник и легкими. Период полувыведения составляет 1–1,5 часа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения амоксициллина увеличивается до 7,5 часа, клавулановой кислоты – до 4,5.
Амоксициллин/клавуланат характеризуется хорошей переносимостью. Нежелательные явления встречаются относительно редко в виде диареи, тошноты и кожной сыпи. Следует отметить безопасность применения амоксициллина/клавуланата во время первого триместра беременности. В проспективном исследовании, проведенном в Израиле у 382 беременных женщин, половина из которых принимала амоксициллин/клавуланат, другая половина – амоксициллин, сравнивалась частота возникновения пороков развития у плода. Пациенткам обеих групп антибиотики назначались по сходным показаниям, в т. ч. при ЛОР-инфекциях. При оценке пороков развития у плода и осложнений у женщин статистически достоверных различий не наблюдалось [3].
Таблетки Панклава следует не разжевывая принимать внутрь во время еды, запивая небольшим количеством воды. Взрослым и детям старше 12 лет (или с массой тела более 40 кг) обычная доза при легком и среднетяжелом течении инфекций составляет 1 таблетку 250/125 мг 3 раза в сутки. При тяжелом течении инфекций назначают по 2 таблетки 250/125 мг 3 раза в сутки или по 1 таблетке 500/125 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме калиевой соли) составляет для взрослых 600 мг и 10 мг/кг массы тела для детей. Максимальная суточная доза амоксициллина – 6 г для взрослых и 45 мг/кг массы тела для детей. Курс лечения доходит до 5–14 дней. Длительность лечения определяет лечащий врач. Лечение не должно продолжаться более 14 дней без повторного медицинского осмотра.
Рассмотрим основные ЛОР-инфекции, являющиеся показаниями к клиническому применению амоксициллина/клавуланата, и тактику его использования с учетом особенностей пациентов.
Острый синусит
Острый синусит (ОС) – воспаление слизистой оболочки носовой полости и околоносовых пазух (верхнечелюстных, решетчатых, клиновидных и лобных), являющееся наиболее частым осложнением ОРВИ [4]. Клинические симптомы ОС могут разрешаться спонтанно, но иногда заболевание способно рецидивировать, переходить в хроническую форму или вызывать тяжелые орбитальные и внутричерепные осложнения [5]. По данным американских исследователей, 4,6 % всех обращений к врачу общей практики приходится на долю синуситов. От 5 до 15 % взрослого населения в мире страдает различными формами синусита, причем бактериальный ОС примерно с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах [6]. ОС представляет собой серьезную социально-экономическую проблему, поскольку существенно ухудшает качество жизни пациентов, нарушает их трудоспособность и сопряжен с большими материальными затратами, связанными с лечением. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по потребности в назначении антибиотиков [7].
Основными бактериальными возбудителями ОС являются S. pneumoniae (20–43 %) и H. influenzae (22–35 %). Реже встречаются M. catarrhalis, БГСА, S. aureus и др. Микробиологическое исследование при ОС обычно не показано, и дифференциальная диагностика между вирусной и бактериальной этиологией проводится по клиническим данным. На бактериальную природу инфекции обычно указывают среднетяжелая или тяжелая степень выраженности симптомов, характерная рентгенологическая картина [4, 5].
АБТ – одно из ключевых звеньев в лечении ОС, принципы ее одинаковы у взрослых и у детей. Терапия ОС в амбулаторных условиях должна проводиться пероральными препаратами, хорошо проникающими в слизистую оболочку околоносовых пазух. Выбирая АБП, необходимо учитывать тяжесть состояния пациента и возможный риск резистентности возбудителей [5, 8]. Основным фактором возможной селекции и носительства резистентных штаммов бактерий является предшествующая АБТ, особенно в низких дозах. У пациентов с легким течением ОС, получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, в регионах с высокой частотой выявления пенициллинорезистентных пневмококков и/или продуцирующих b-лактамазы H. influenzae, а также у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, не получавших АБП в предшествующие 4 недели, рекомендуется назначение амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила. При их неэффективности или наличии аллергии на b-лактамные антибиотики у взрослых пациентов используют респираторные фторхинолоны (ФХ). При лечении пациентов со среднетяжелым течением ОС, получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, рекомендуется применять амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин или моксифлоксацин (ФХ показаны только взрослым) [4, 5, 9].
Пациентов с тяжелыми формами ОС обычно госпитализируют и проводят парентеральное лечение амоксициллином/клавуланатом, цефалоспоринами II–IV поколений (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим) или карбапенемами (имипенем, меропенем). Взрослым пациентам с аллергией на b-лактамы назначают левофлоксацин или моксифлоксацин. Длительность АБТ составляет, как правило, 7–10 дней [1, 4, 6, 9].
Хронический синусит
При хроническом синусите в 45–55 % случаев выделяют ассоциации анаэробов (Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp. и др.) и грамотрицательной аэробной флоры (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp. и др.). Встречаются также стафилококки, стрептококки, гемофильная палочка [4, 10, 11].
Лечение этого заболевания должно быть комплексным, причем АБП не играют ведущей роли, являясь лишь компонентом терапии. Обязательно проведение пункции пазухи и восстановление нормальной вентиляции околоносового синуса. АБТ желательно начинать с препаратов расширенного спектра, способных преодолевать действие b-лактамаз и активных в отношении анаэробной флоры [4, 11]. Наиболее предпочтителен амоксициллин/клавуланат, альтернативой (например, при аллергии на b-лактамы) могут быть гемифлоксацин или моксифлоксацин. Длительность АБТ – 3–4 недели.
Острый тонзиллофарингит
Фарингит (острое воспаление слизистой оболочки глотки) и тонзиллит (острое воспаление небных миндалин) зачастую наблюдаются в сочетании, поэтому в литературе довольно широко используются “объединяющие” термины “тонзиллофарингит” или “фаринготонзиллит” [12, 13].
Острый тонзиллофарингит (ОТФ) является одной из наиболее частых инфекций, встречающихся в амбулаторной практике [12, 14]. Тонзиллофарингит любой этиологии может вести к инфекционным осложнениям со стороны близлежащих органов, таким как синусит и средний отит. Но наиболее опасны осложнения стрептококкового ОТФ, среди которых выделяют ранние (паратонзиллярный абсцесс и др.) и поздние (острый гломерулонефрит, токсический шок, острая ревматическая лихорадка) [12].
Из бактериальных возбудителей ОТФ ведущая роль принадлежит БГСА: 15–30 % случаев заболевания у детей и 5–17 % – у взрослых. У 5 % пациентов ОТФ могут вызывать стрептококки групп C и G, более редко – другие бактерии. В то же время у 30–60 % взрослых и 15–40 % детей ОТФ может иметь вирусную этиологию [10, 13]. Дифференциальная диагностика ОТФ проводится с учетом клинико-эпидемиологических данных, а также результатов микробиологического исследования, она направлена прежде всего на выявление БГСА-этиологии инфекции как наиболее опасной с точки зрения отдаленных последствий для пациента [14, 15]. Экспресс-диагностика стрептококкового антигена в мазках позволяет получать результат в течение 15–20 минут с высокой специфичностью [16, 17].
Назначение АБТ оправданно только в случае стрептококковой этиологии ОТФ. Она может быть начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии соответствующих клинико-эпидемиологических данных. В связи с высокой чувствительностью БГСА к b-лактамным антибиотикам препаратом выбора для лечения ОТФ является пероральный природный пенициллин феноксиметилпенициллин (ФМП) [12, 15, 16]. Однако у 10–15 % пациентов прием ФМП не приводит к эрадикации БГСА, что может быть связано с разрушением этого антибиотика b-лактамазами присутствующей в носоглотке копатогенной микрофлоры. Вследствие этого при предшествующей (в течение 1 месяца) терапии антибиотиками или неэффективности ФМП необходимо назначать ингибиторозащищенный пенициллин – амоксициллин/клавуланат [18].
При аллергии к b-лактамам применяются макролиды, в случае неэффективности последних – линкозамиды. Следует учитывать, что для эрадикации БГСА необходим 10-дневный курс адекватно выбранного АБП [19–21].
Рецидивирующий тонзиллофарингит
Под рецидивирующим стрептококковым тонзиллофарингитом следует понимать множественные эпизоды заболевания в течение нескольких месяцев при наличии соответствующих клинико-эпидемиологических данных, положительных результатов бактериологических и/или экспресс-методов диагностики БГСА, отрицательных результатов микробиологических исследований в промежутках между эпизодами заболевания, повышении титров противострептококковых антител после каждого случая болезни. При этой форме тонзиллофарингита эффективны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II поколения или линкозамиды [1, 2].
Эпиглоттит
Острый эпиглоттит – быстропрогрессирующее воспаление надгортанника и окружающих тканей, которое может привести к полной обструкции дыхательных путей. Наиболее часто встречается у мальчиков 2–4 лет и сопровождается болью в горле, повышенной температурой тела, дисфонией и дисфагией, но при этом практически отсутствуют видимые изменения при осмотре глотки.
Основной возбудитель эпиглоттита – H. influenzae типа В, которая может быть выделена при бактериологическом исследовании мазков с надгортанника и из крови. У взрослых пациентов заболевание могут вызывать грамположительные кокки (зеленящие стрептококки, S. pneumoniae, БГСА, S. aureus) и анаэробы.
Первоочередной задачей лечения является поддержание проходимости дыхательных путей с помощью интубации эндотрахеальной или назотрахеальной трубкой либо трахеостомии. АБТ должна быть направлена на эрадикацию H. influenzae, причем при выборе антибиотика следует учитывать возможную резистентность этого возбудителя к незащищенным пенициллинам [1, 21]. Поэтому препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат или цефалоспорины II–IV поколений. Альтернатива – комбинация ампициллина с хлорамфениколом. Длительность курса должна составлять 7–10 дней [1].
Наружный отит
Наружный отит может проявляться различными формами.
Фурункул наружного слухового прохода обычно вызывается S. aureus. АБТ показана при наличии симптомов интоксикации. Препаратами выбора являются оксациллин, амоксициллин/клавуланат или цефалоспорины I–II поколений [1]. Местное применение АБП неэффективно. Вскрытие фурункулов хирургическим путем не производят ввиду риска развития распространенного перихондрита ушной раковины.
Диффузный наружный отит может вызываться грамотрицательными бактериями (E. coli, P. vulgaris и др.), S. аureus, в редких случаях – грибами. Лечение начинают с местного применения антисептиков (3 %-ный борный спирт, 2 %-ная уксусная кислота, 70 %-ный этиловый спирт). При генерализации процесса назначают амоксициллин/клавуланат или цефалоспорины I–II поколений [1].
Острый средний отит
Острый средний отит (ОСО) обычно возникает как осложнение вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей, причем чаще болеют дети.
Основными возбудителями являются S. pneumoniae (у 25–50 % пациентов) и H. influenzae (у 20–32 %), реже M. catarrhalis, БГСА, S. аureus и др. Около 6 % случаев ОСО вызваны вирусами [1, 22]. Сложность выбора тактики лечения ОСО состоит в том, что, с одной стороны, заболевание имеет склонность к самоизлечению, особенно если вызвано M. catarralis или H. influenzae, с другой – при пневмококковой этиологии саморазрешение ОСО происходит менее чем в 20 % случаев. Более того, ОСО именно такой природы наиболее опасен с точки зрения развития серьезных осложнений (менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса и др.). В связи с этим современный подход к лечению ОСО предполагает использование АБП, но требует тщательной оценки необходимости их назначения с непременным учетом тяжести и длительности сохранения клинических симптомов. При первых признаках заболевания рекомендуется выжидательная тактика: симптоматическая терапия (анальгетики) и наблюдение за пациентом в течение 24 часов. Абсолютными показаниями к АБТ считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38 ЃC и сохранением симптомов более суток [1, 23].
При назначении АБП необходимо учитывать региональные данные о резистентности основных патогенов, однако этот выбор должен быть ориентирован в первую очередь на ключевого возбудителя – пневмококка (наименьшая вероятность самоизлечения, наибольший риск осложнений). Препаратом выбора является амоксициллин [22, 23]. В отсутствие эффекта от лечения в течение 2–3 дней рекомендуется заменить его амоксициллином/клавуланатом или цефуроксимом аксетилом либо назначить трехдневный курс цефтриаксона внутримышечно. По данным американских исследователей, начальное применение амоксициллина/клавуланата более эффективно для эрадикации назофарингеальных патогенов и пенициллинорезистентных бактерий у детей с ОСО, чем терапия амоксициллином [24]. Поэтому альтернативный режим (особенно у детей, часто получающих антибиотики) предполагает использование в качестве препаратов первого ряда амоксициллина/клавуланата, цефуроксима аксетила или цефтриаксона. При аллергии на b-лактамы могут быть назначены макролиды (азитромицин, кларитромицин). Респираторные ФХ применяются только у взрослых с аллергией на b-лактамы или при неэффективности предшествующего лечения. АБТ продолжается в течение 7–10 дней (исключение – азитромицин, назначаемый трех- или пятидневным курсом) [1, 23, 24].
Хронический средний отит
Хронический средний отит (ХСО) в зависимости от характера процесса и локализации прободного отверстия подразделяется на мезотимпанит, эпитимпанит и эпимезотимпанит. Мезотимпанит протекает более доброкачественно, чем эпитимпанит, значительно реже осложняется. Эпитимпанит и эпимезотимпанит сопровождаются кариесом кости (остит) с образованием грануляций и полипов. Такое различие принципиально для лечебной тактики врача. При деструктивном кариозном процессе практически всегда показано хирургическое лечение, в то время как мезотимпанит лечится консервативно.
ХСО имеет полимикробную этиологию и вызывается одним–четырьмя возбудителями одновременно, причем наибольшее значение имеют S. aureus и P. aeruginosa. Обязательно бактериологическое исследование мазка из среднего уха. Начинать лечение необходимо с амоксициллина/клавуланата [8, 14]. В случае микробиологически подтвержденной синегнойной этиологии эффективно местное применение ФХ (ципрофлоксацин и др.) и системных препаратов с соответствующей активностью (цефтазидим, цефоперазон, цефепим и др.). Длительность АБТ составляет в среднем 3–4 недели [1].
Заключение
Одним из ведущих препаратов для лечения большинства ЛОР-инфекций на сегодня является амоксициллин/клавуланат. Данные отечественной литературы подтверждают высокую клиническую и бактериологическую эффективность, а также хорошую переносимость амоксициллина/клавуланата, в частности препарата Панклав, у больных с ЛОР-инфекциями [26–30]. Достоинство амоксициллина/клавуланата состоит в том, что благодаря расширенному антимикробному спектру и при условии применения в адекватных дозах он способен приводить к полной эрадикации возбудителей инфекций указанной локализации.
