Сегодня лечение бронхиальной астмы является одной из серьезнейших проблем здравоохранения во всем мире. И это не случайно, так как за последние десятилетия это заболевание из относительно редко встречающихся в клинической практике превратилось в одно из наиболее распространенных. По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 100 млн. больных бронхиальной астмой, причем основной контингент заболевших составляют лица трудоспособного возраста и дети.
В связи с тем, что в основе развития бронхиальной астмы лежит хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, ингаляционные глюкокортикоиды, обладающие высокой противовоспалительной активностью, рассматриваются сегодня как препараты первого ряда в лечении данного заболевания.
Однако в последние годы все более пристальное внимание специалистов начали привлекать лекарственные препараты с антилейкотриеновым механизмом действия. После 20 лет широкого использования при бронхиальной астме ингаляционных кортикостероидов и кромонов в качестве базисных противовоспалительных средств появление антилейкотриеновых препаратов позволяет сделать новый важный шаг в лечении этого заболевания.
Биосинтез лейкотриенов
Лейкотриены являются мощными биологическими медиаторами, образующимися в результате метаболизма арахидоновой кислоты, которая содержится в фосфолипидных мембранах различных клеток (тучных, эозинофилов, эпителиальных и др.). Высвобождение арахидоновой кислоты осуществляется при участии фермента фосфолипазы А2 (PLA2) в ответ на различные биологические, физические и химические стимулы [8]. PLA2 представляет собой совокупность энзимов, которые могут быть разделены на несколько групп в зависимости от молекулярной массы, локализации, структуры, особенностей структуры цепей жировых кислот и механизмов кальциевой активации [6,35]. Например, PLA2 с низкой молекулярной массой (14-18 kDa) широко представлена в молочных железах, и ее активность проявляется при миллимолярных концентрациях кальция. Кальций-зависимая цитозольная PLA2 с более высокой молекулярной массой (85 kDa) – сPLA2 – обнаруживается в различных тканях, в т.ч. и легких [6,39]; интрацеллюлярная кальций-независимая PLA2 – iPLA2 - выделена из лейкоцитов [1].
Исследования показали, что эти энзимы принимают участие в высвобождении арахидоновой кислоты, последующий метаболизм которой может происходить с образованием простагландинов, тромбоксана А2 и лейкотриенов, часто называемых эйкозаноидами. Циклооксигеназа (COX) опосредует один из путей метаболизма арахидоновой кислоты с образованием простагландинов и тромбоксана А2. Существует две формы этого энзима: COX-1, которая содержится во многих клетках и принимает участие в физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления, и COX-2, регулирующая синтез простагландинов, индуцированный различными провоспалительными стимулами. Ключевым энзимом в синтезе лейкотриенов является 5-липооксигеназа, которая в присутствии мембранного протеина, имеющего название 5-липооксигеназо-активированный протеин (FLAP), приводит к образованию 5-гидроксиперокси-эйкозатетраеновой кислоты (5-HPETE) с последующим формированием лейкотриена А4 (LTA4). LTA4, в свою очередь, может быть метаболизирован в LTB4 при участии LTA4-гидролазы или в LTC4 в результате коньюгации с глютатионом при участии LTC4-синтетазы. LTC4 активно транспортируется из клеток и в дальнейшем метаболизируется в LTD4 и LTE4.
LTE4 в неизменном виде и в виде активных метаболитов экскретируется мочой. В настоящее время метод измерения LTE4 в моче широко используется исследователями для оценки уровня синтеза лейкотриенов.
LTB4 продуцируется преимущественно нейтрофилами, и одним из его важнейших эффектов является хемотаксис нейтрофилов; в меньшей степени выражено влияние этого лейкотриена на эозинофильный хемотаксис [10]. Учитывая, что данные о роли нейтрофилов в патогенезе астмы противоречива, хотя продемонстрировано увеличение их числа в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с этим заболеванием, в особенности после воздействия химических агентов [9], значение LTB4 в механизмах развития астмы также пока остается неясной. Другие лейкотриены – LTC4, LTD4 и LTE4, известные как "сульфидопептидные лейкотриены" или "цистеинил-лейкотриены", продуцируются эозинофилами, тучными клетками, макрофагами, моноцитами и базофилами [24]. Их роль в патогенезе бронхиальной астмы сегодня не вызывает сомнений.
Роль цистеинил-лейкотриенов при бронхиальной астме
Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежит бронхоспазм, формирующийся в ответ на различные неспецифические стимулы. Известно 4 наиболее важных механизма, ведущих к образованию обструкции дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек их слизистой оболочки вследствие пропотевания протеина и воды, увеличение секреции слизи и инфильтративное эозинофильное воспаление [25].
Экспериментально установлено, что лейкотриены могут принимать участие в каждом из вышеперечисленных механизмов. Так, в исследованиях in vitro, LTC4 и LTD4 оказывали сходный по силе бронхоконстрикторного действия эффект, в 1000 раз превосходящий эффект гистамина. В отношении LTE4 данные более противоречивы. Одни считают, что по силе бронхоконстрикторного эффекта он эквипотентен LTC4 и LTD4 [23], по мнению других, он обладает значительно менее выраженным действием [38]. После бронхоспазма у больных отмечалось повышение экскреции LTE4 с мочой.
Кроме того, в исследованиях с помощью меченого альбумина и с использованием флюорисцентного метода у морских свинок была доказана роль лейкотриенов в повышении проницаемости капилляров и увеличении секреции слизи [22,36]. Также было продемонстрировано значение лейкотриенов в хемотаксисе клеток воспаления, хотя точный механизм этого феномена пока еще остается неясным [34].
Фармакологический контроль лейкотриеновых механизмов развития воспаления
Лекарственные препараты, которые селективно воздействуют на лейкотриеновые патофизиологические механизмы, принято называть антилейкотриеновыми. Существуют две основных стратегии их терапевтического применения. Первая состоит в использовании 5-липооксигеназных ингибиторов, которые в настоящее время могут быть классифицированы на препараты, непосредственно ингибирующие 5-липооксигеназу, и препараты, связывающиеся с FLAP (18 кД трансмембранный протеин, соединяющийся с 5-липооксигеназой до начала биосинтеза лейкотриенов из арахидоновой кислоты). К препаратам прямого 5-липооксигеназного ингибирования относятся зилеутон и новое пероральное средство ICI-D2318. Другие препараты этой группы – МК-886, связывающийся с FLAP, ВАУ-1005 и МК 0591 – являются сильными ингибиторами лейкотриеновых соединений и сегодня находятся в процессе изучения.
Вторая стратегия – ингибирование активности лейкотриенов путем использования антагонистов их рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст).
Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов подавляют образование LTB4 и цистеинил-лейкотриенов (CysLT1), тогда как антагонисты CysLT1 селективно ингибируют их рецепторное взаимодействие. Среди CysLT1-антагонистов широкое применение в клинике нашли следующие препараты (таблица).
На сегодняшний день для лечения бронхиальной астмы во многих странах уже зарегистрированы антагонисты цистеинил-лейкотриенов – монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст. Эти препараты предназначены для использования внутрь и способны существенно изменять дозозависимый ответ при ингаляции LTD4 у здоровых лиц или пациентов с бронхиальной астмой.
Широко применяется для лечения астмы и 5-липооксигеназный ингибитор (5-ЛОИ) зилеутон. В России в настоящее время разрешены к применению зафирлукаст и монтелукаст.
Роль антилейкотриеновых препаратов в лечении бронхиальной астмы
Хотя уже зарегистрирован и разрешен к применению целый ряд антилейкотриеновых препаратов, интерес к ним, как к сравнительно новому классу противоастматических средств, остается крайне высоким, что подтверждается многочисленными научными публикациями. Следует отметить, что первоначальные исследования с 5-ЛОИ пирипростом и доцебеноном окончились неудачей: препараты не оказывали значимого эффекта у больных с вызванной аллергеном бронхоконстрикцией и не изменяли порог бронхиальной чувствительности по отношению к ацетилхолину [12]. Исследования с зилеутоном принесли более обнадеживающие результаты. При однократном использовании внутрь в дозе 800 мг препарат значительно уменьшал бронхоконстрикторный ответ больных астмой при вдыхании холодного сухого воздуха [20].
Зилеутон
На сегодняшний день этот препарат является единственным 5-ЛОИ, доступным для клинического использования, хотя к применению у взрослых и детей не моложе 12 лет он был разрешен в США еще в 1996 г. Результаты клинических наблюдений свидетельствуют, что применение зилеутона при бронхиальной астме приводит к значительному возрастанию показателей легочной функции как при кратковременном, так и длительном использовании. При этом бронходилатационный эффект препарата проявлялся уже через 1-2 часа после однократного введения [21].
Длительное использование зилеутона у взрослых пациентов с легкими и умеренными проявлениями бронхиальной астмы ведет не только к возрастанию показателей функции внешнего дыхания, но и к снижению потребности в использовании бета-адреномиметиков, ослаблению симптомов астмы и значительному уменьшению уровня LTE4 в моче [19]. Наряду с подавлением продукции цистеинил-лейкотриенов препарат одновременно снижает и уровень LTB4. И хотя роль LTB4 в патогенезе бронхиальной астмы до конца еще не изучена, высказываются предположения, согласно которым зилеутон может оказаться особенно полезным в качестве средства дополнительной терапии у некоторых больных с "ночной" и стероидозависимой формами астмы с высоким уровнем этого лейкотриена в бронхоальвеолярном лаваже [45]. Уровень LTB4, который, как известно, стимулирует хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, прямо коррелирует с количеством этих клеток и уменьшается на фоне длительного применения зилеутона. Одновременно у пациентов наблюдается ослабление симптомов астмы и возрастание показателей легочной функции в ночное время.
В настоящее время в многочисленных исследованиях продемонстрирована эффективность антилейкотриеновых препаратов при проведении провокационных тестов с аллергенами, холодным воздухом, аспирином и физической нагрузкой. В остром тесте с бронходилатацией, использование этих препаратов приводило к достоверному повышению FEV1 в среднем на 10-20%, причем отмечалась прямая взаимосвязь между величиной ответа и степенью изменения FEV1 [18]. Более того, бронходилататорный ответ к зафирлукасту и МК-571 был аддитивен по отношению к эффекту бета-адреномиметиков, что подразумевает различные пути воздействия этих препаратов на процесс расслабления гладкой мускулатуры бронхов [14].
Зафирлукаст
Зафирлукаст (Аколат, AstraZeneca) стал первым антагонистом лейкотриеновых рецепторов, зарегистрированным в США (сентябрь 1997 г.) и одобренным для клинического применения у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Клинические плацебо-контролируемые испытания продемонстрировали способность препарата не только снижать бронхоспастический ответ после ингаляции метахолина и различных аллергенов при однократном использовании, но и ослаблять ночные и дневные симптомы астмы, а также уменьшать использование бета-адреномиметиков короткого действия при 6-недельном применении [41]. Зафирлукаст в одинаковой степени противодействует сокращению гладкой мускулатуры под воздействием всех трех пептидных лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4). Специфичность препарата доказана в клинических исследованиях, в которых продемонстрировано, что зафирлукаст действует только на рецепторы к лейкотриенам, но не взаимодействует с простогландиновыми, тромбоксановыми, холинергическими и гистаминовыми рецепторами. В плацебо-контролируемых исследованиях при сегментарной бронхопровокации с последующим бронхоальвеолярным дренажем в течение 2 суток зафирлукаст снижал подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, уменьшая стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Препарат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами гиперреактивность бронхов и их констрикцию, индуцированную фактором активации тромбоцитов. Помимо этого, при длительном приеме препарата в дозе 20 мг 2 раза в сутки снижалась чувствительность к метахолину. Зафирлукаст также дозозависимо купировал бронхоспазм, вызванный ингаляционным введением лейкотриена D4. Учитывая, что больные астмой в 10 раз чувствительнее к бронхоспазму, вызванному действием лейкотриена D4, прием внутрь таблетированного зафирлукаста (одной дозы) позволяет таким пациентам вдыхать в 100 раз большую дозу лейкотриена D4 и при этом сохранять защитный эффект в течение 12 и 24 часов. Уменьшение количества дневных приступов астмы, снижение потребности в приеме бета2-агонистов и улучшение показателей среднего утреннего PERF в 1,5-2 раза под влиянием зафирлукаста (Аколата) было продемонстрировано в исследовании Lockey и соавт., в котором продолжительность лечения Аколатом (n=514) в сравнении с плацебо (n=248) составляла 13 недель [30]. Spector и соавт. показали значительное уменьшение числа ночных пробуждений у пациентов, получающих Аколат в течение 6 недель [39]. В обоих исследованиях Аколат назначался в дозе 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с симптоматическим приемом бета2-адреномиметики, в контрольной группе назначались только бета2-адреномиметики.
Зафирлукаст препятствует развитию бронхоспазма, возникающего вследствие воздействия таких провокаторов, как холодный воздух и физическая нагрузка, а также ослабляет ранние и поздние фазы воспалительных реакций, вызываемых различными аллергенами (растения, шерсть и перхоть животных, перо, амброзия, смешанные антигены). Терапевтически значимый эффект после назначения Аколата развивается в течение первых недель приема, реже – уже в первые дни. Препарат подвергается метаболизму в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р-450 и потенциально может вступать во взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися в печени аналогичным образом. Одновременное использование с варфарином приводит к увеличению протромбинового времени, и поэтому необходимо проведение мониторинга у пациентов, получающих эти препараты. Совместное использование с эритромицином и теофиллином приводит к снижению плазменной концентрации зафирлукаста без заметных изменений в их собственной концентрации. Данные о совместном назначении зафирлукаста с другими препаратами, взаимодействующими с энзимной системой цитохрома Р-450 (антагонисты кальция, цизаприд, астемизол и др.), пока не опубликованы, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Как правило, при длительном применении зафирлукаста не отмечается развитие серьезных побочных эффектов. Лишь в единичных случаях лечение этим препаратом ассоциируется с проявлениями синдрома Chrug-Strauss, редко упоминаемого в отечественной литературе. Он может наблюдаться у больных со стероидо-зависимой формой бронхиальной астмы при одновременном снижении системной гормональной терапии и назначении антилейкотриеновых препаратов. Клинически синдром проявляется эозинофильным гранулематозным васкулитом верхних и нижних дыхательных путей, а также симптомами ринита, синусита и астмы. Однако, по мнению многих исследователей, развитие синдрома не связано непосредственно с использование антилейкотриенов, а обусловлено исключительно снижением дозы кортикостероидов, ассоциирующимся с их назначением [11,17,43].
Более четко идентифицированными побочными эффектами зафирлукаста являются головная боль, ринит, симптомы гастрита [41,44].
Монтелукаст
Монтелукаст (Сингуляр, MSD) является вторым антагонистом лейкотриеновых рецепторов, разрешенным к применению в России. Это единственный на сегодняшний день антилейкотриеновый препарат, одобренный для использования у детей с 6 лет. Аффинность монтелукаста по отношению к лейкотриеновым рецепторам, по данным исследований in vitro, сопоставима с таковой пранлукаста и зафирлукаста [32].
Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном (от 5 до 250 мг) и способен ингибировать индуцированную LTD4 острую бронхоконстрикцию у больных с бронхиальной астмой. Монтелукаст имеет быстрое начало действия – уже через 15 минут после его внутривенного введения в дозе 7 мг отмечалось повышение FEV1 на 18,4, 12,9 и 7.3% в среднем в течение первого часа, а клинический эффект препарата проявляется уже после однократной принятой внутрь дозы [7].
У пациентов с умеренными и тяжелыми проявлениями бронхиальной астмы однократный прием 100 или 250 мг монтелукаста приводил к значительному повышению FEV1 (с 55% до 79% от нормального уровня) уже через 1 час после назначения, причем этот эффект сохранялся в течение 6 часов [37]. В клинически значимой дозе (10 мг/дн) монтелукаст предотвращал развитие ранней и поздней фаз аллергических реакций при использовании провоцирующих тестов с аллергеном у больных с легкой персистирующей формой астмы.
Доказано участие лейкотриеновых механизмов в развитии астмы, провоцируемой физическим напряжением [3]. При длительном применении (8-12 недель) монтелукаст оказывал значительный бронхопротективный эффект у больных с легкой персистирующей формой астмы и астмой физического напряжения после выполнения стандартного 6-минутного теста с физической нагрузкой на тредмиле. Одновременно у больных отмечалось значительное снижение потребности в бета-адреномиметиках после выполнения физических упражнений [16]. Villaran и соавт. исследовали кратковременные и длительные эффекты сальметерола и монтелукаста у больных с легкой формой астмы, провоцируемой физическим напряжением [4]. Авторы сделали вывод о преимуществе монтелукаста у данной категории больных: препарат обеспечивал лучший бронхопротективный эффект при длительном лечении (4-8 недель и более). Однако эти результаты нуждаются в дополнительном подтверждении, и на сегодняшний день антилейкотриеновые препараты все еще не рассматриваются в качестве альтернативы пролонгированным симпатомиметикам.
Открытым остается пока и вопрос о способности антагонистов лейкотриеновых рецепторов представлять собой реальную альтернативу ингаляционным кортикостероидам при лечении больных с легким течением бронхиальной астмы. Дело в том, что несмотря на высокую эффективность ингаляционных кортикостероидов, при их применении врачам приходится сталкиваться с целым рядом проблем. К ним можно отнести неумение пациентов правильно использовать ингаляционные препараты, сложности в овладении техникой ингаляции, развитие системных эффектов при использовании ингаляционных кортикостероидов в дозах, превышающих 1500 мкг, отказ больных от использования любых гормональных средств из-за "стероидофобии", невысокая комплаентность. Поэтому большие надежды возлагаются на результаты контролируемых рандомизированных исследований с антилейкотриеновыми препаратами и ингаляционными кортикостероидами.
В исследованиях Reiss и соавт. показан аддитивный эффект принятой однократно оральной дозы монтелукаста и ингаляционных глюкокортикоидов [37]. Длительное использование монтелукаста в комбинации с беклометазоном дипропионатом обеспечивало лучший контроль над симптомами астмы, что проявлялось в снижении числа приступов удушья и улучшении показателей функции внешнего дыхания [28].
В работе Haahtela и соавт. обсуждается возможность приравнивания эффектов антилейкотриеновых препаратов к эффектам низких доз ингаляционных кортикостероидов в ходе длительного лечения (4-13 недель) легкой персистирующей астмы [15]. В более поздних исследованиях оценивалось назначение монтелукаста в качестве дополнительной терапии у более тяжелой категории больных с бронхиальной астмой, которая недостаточно контролировалась с помощью традиционной терапии, включая ингаляционные кортикостероиды. Как оказалось, применение монтелукаста позволяет не только обеспечить большую стабильность состояния пациентов, но и снизить дозы ингаляционных стероидов [5]. Это позволило авторам рекомендовать антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в частности, монтелукаст, для длительного лечения больных, требующих назначения высоких доз ингаляционных кортикостероидов. Эти данные согласуются с результатами исследований Tamaoki и соавт., которые продемонстрировали аддитивность клинических эффектов антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидов [42].
Недавно проведенные клинические испытания показали снижение общего числа циркулирующих эозинофилов во время лечения монтелукастом, что коррелировало с ослаблением симптомов астмы, улучшением легочных показателей и значительным уменьшением содержания эозинофилов в мокроте. Имеются данные, что другие антилейкотриеновые препараты (зилеутон и зафирлукаст) ингибируют миграцию эозинофилов в дыхательные пути у астматиков после провокационного теста с аллергеном, что подтверждает способность цистеинил-лейкотриенов в большей степени, чем LTB4, содействовать этому потенциально негативному процессу [27,29]. Снижение содержания эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях было обнаружено и при совместном использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидов. Хотя механизмы этого эффекта не до конца изучены, предполагают, что кортикостероиды укорачивают время жизни эозинофилов путем усиления апоптоза, а антагонисты лейкотриеновых рецепторов замедляют созревание эозинофилов в костном мозге за счет ингибирования синергических эффектов цистеинил-лейкотриенов и пептидных факторов роста [13,46].
После орального назначения 10 мг монтелукаста здоровым добровольцам всасывается примерно 64% принятой дозы, а максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3-4 часа. На второй день после приема монтелукаста его концентрация находится на стабильном (steady state) уровне. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Степень проникновения монтелукаста через гематоэнцефалический барьер незначительна. В исследованиях у животных монтелукаст проникал через плацентарный барьер и в грудное молоко [33]. Препарат метаболизируется в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р-450 с образованием метаболитов и элиминируется преимущественно с желчью. Фармакокинетика монтелукаста приблизительно одинакова у добровольцев в возрасте 20-45 лет и пожилых субъектов в возрасте 65 лет и старше. У детей от 5 до 14 лет при приеме препарата в оральной дозе 5 мг достигались эффекты, аналогичные таковым у взрослых при его приеме в дозе 10 мг. Монтелукаст проявляет низкую степень лекарственного взаимодействия с другими препаратами, также метаболизируемыми в печени: при его применении в клинически значимой дозе (10 мг) не было отмечено значимых взаимодействий с такими лекарственными средствами, как варфарин, дигоксин, терфенадин, оральные контрацептивы, теофиллин, преднизон или преднизолон. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма монтелукаста, однако в клинических исследованиях коррекция дозы препарата в этой связи не проводилась.
Рекомендуемая доза монтелукаста для взрослых и подростков старше 15 лет – 10 мг в сутки, для детей в возрасте от 6 до 14 лет – 5 мг в сутки. Производитель препарата рекомендует осуществлять его прием в вечернее время, что обеспечивает более высокие плазменные концентрации монтелукаста в ранние утренние часы, когда наблюдается наиболее высокое сопротивление дыхательных путей [31]. Во время лечения монтелукастом следует избегать резкого снижения дозы ингаляционных кортикостероидов. При включении в терапию монтелукаста пристальное наблюдение необходимо за стероидозависимыми больными, получающими оральные глюкокортикоиды, особенно при снижении дозы последних.
В США монтелукаст разрешен для профилактики и длительного лечения астмы у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше. В Великобритании, согласно рекомендациям Королевского врачебного колледжа, препарат используется как дополнительное средство у больных с легкими и умеренными проявлениями бронхиальной астмы, которые недостаточно контролируются ингаляционными кортикостероидами и бета-адреномиметиками короткого действия. Поэтому препарат не является средством монотерапии и не может служить альтернативой ни ингаляционным кортикостероидам, ни пролонгированным бета-адреномиметикам [2]. Хотя монтелукаст является эффективным средством профилактики бронхоспазма, вызванного физическими нагрузками, в США и Великобритании он рекомендуется в качестве монотерапии при этом состоянии. Вопрос о безопасности использования монтелукаста у беременных женщин и кормящих матерей требует дальнейшего изучения, однако в исследованиях на животных тератогенный эффект препарата отмечен не был.
Антилейкотриеновые препараты и "аспириновая астма"
Неоспоримо значение антилейкотриеновых препаратов при лечении так называемой "аспириновой астмы" или "аспириновой идиосинкразии". Данный синдром проявляется развитием приступов бронхоспазма и/или ринита при приеме аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. Патогенез развития "аспириновой астмы" связан с чрезмерной продукцией лейкотриенов, образующихся в результате метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно 5-липооксигеназным путем, вследствие блокады препаратами данного класса циклооксигеназного способа метаболизма. Установлено, что использование антилейкотриеновых препаратов у данной категории больных приводит к достоверному улучшению показателей функции внешнего дыхания (FVC, FEV1), ослаблению симптомов астмы и снижению повышенного уровня LTE4 в моче [21].
Побочные эффекты
Результаты контролируемых исследований антилейкотриеновых препаратов свидетельствуют, что их наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами являются диспептические расстройства, диарея, головная боль и повышение уровня печеночных энзимов (АСТ или АЛТ) [33,40]. По имеющимся данным, монтелукаст обладает достаточно широким терапевтическим диапазоном: в клинических исследованиях у взрослых он не вызывал нежелательных побочных явлений при использовании сверхвысоких доз, в 20-90 раз превышавших рекомендуемые (10 мг/дн), что позволяет говорить о высоком индексе безопасности препарата [33]. Однако есть сообщения о риске развития синдрома Churg-Strauss при применении зафирлукаста, монтелукаста и пранлукаста (см. выше).
Выводы
- Антилейкотриеновые препараты являются эффективными средствами для лечения персистирующей бронхиальной астмы у детей старше 6 лет и взрослых, однако по противовоспалительной эффективности они значительно уступают ингаляционным кортикостероидам, которые сегодня остаются "золотым" стандартом при длительной терапии воспалительного процесса в дыхательных путях.
- Таблетированная форма выпуска обеспечивает легкость применения антилейкотриеновых препаратов, а низкая кратность их использования – 1 или 2 раза в день – позволяет добиться высокой комплаентности.
- Антилейкотриеновые препараты обладают достаточно высоким профилем безопасности и практически лишены системных побочных эффектов.
- Антилейкотриеновые препараты могут использоваться при легкой форме персистирующей бронхиальной астмы в качестве базисной терапии у больных со "стероидофобией" и в качестве дополнительной терапии у больных с более тяжелым течением заболевания.
- Антилейкотриеновые препараты являются препаратами выбора при лечении больных с первичным лейкотриеновым механизмом развития бронхиальной астмы, в особенности, при так называемой "аспириновой астме".
В заключение следует подчеркнуть, что из-за высокой стоимости антилейкотриеновых препаратов на сегодняшний день представляется достаточно сложным обосновать их широкое применение при бронхиальной астме с точки зрения соотношения клинической и экономической эффективности. В этой связи фармакоэкономические аспекты использования антилейкотриеновых препаратов требуют тщательного изучения.
