Применение азитромицина у пациентов с бронхиальной астмой и серологическими признаками Chlamydophila Pneumoniae-инфекции

Введение

Бронхиальная астма (БА) является заболеванием, в основе которого лежит хроническое воспаление дыхательных путей, вызывающее развитие гиперчувствительности бронхов к экзогенным раздражителям, что проявляется эпизодами экспираторной одышки/удушья, свистящего дыхания, заложенности в грудной клетке, кашля. Едва ли не повсеместный рост заболеваемости и усиление влияния БА на состояние здоровья людей заставляют вновь обращаться к вопросу о причинах развития данного заболевания.

В настоящее время хорошо изучены различные факторы окружающей среды, запускающие механизмы гиперреактивности и воспаления воздухоносных путей у предрасположенных лиц. К ним относятся экзоаллергены растительного, животного и промышленного происхождения, аэрополлютанты, химические вещества, выделяющиеся при табакокурении, и др.

В последние годы проведены исследования, результаты которых заставили говорить и о возможном этиопатогенетическом значении отдельных видов “пневмотропной” микрофлоры в развитии БА. Среди микроорганизмов, попавших в поле зрения исследователей, оказалась и Chlamydophila pneumoniae, облигатный внутриклеточный патоген, способный вызывать персистирующую инфекцию [1–4]. При этом ставились вопросы о влиянии C. pneumoniae на манифестацию БА у предрасположенных лиц, частоту и тяжесть обострений, а также естественное течение заболевания [5].

Так, в ходе первых клинических исследований была предпринята попытка установления связи между острой, повторной или персистирующей хламидийной инфекцией и симптомами обструкции дыхательных путей [6]. При этом получены доказательства “способности” острой C. pneumoniae-инфекции инициировать развитие клинических проявлений БА у предрасположенных пациентов [2]. Другое доказательство состояло в обнаружении четкой корреляции между повышением в сыворотке крови уровня специфических антихламидийных IgA и IgG, характеризующих хроническую C. pneumoniae-инфекцию, и длительно существующей неатопической БА (по сравнению с “неастматической” популяцией) [1, 7]. В целом же из 18 контролируемых эпидемиологических исследований (случай–контроль; более 4000 наблюдений), проведенных с января 1984 по март 1999 г., в 15 продемонстрирована значимая корреляция между хламидийной инфекцией и БА [8].

Более поздние исследования свидетельствовали о том, что диагностически значимый титр IgА в большей степени ассоциируется с БА тяжелого и среднетяжелого персистирующего течения [9]. Так, в ходе исследования CARM (The C. pneumoniae, Asthma, Roxithromycin, Multinational study) оценивалась связь между серологическими признаками хламидийной инфекции и степенью тяжести заболевания [10]. Повышение титров специфических антител – IgG >1 : 64 и/или IgA >1 : 16 – выявлено у 212 из 619 обследованных больных, причем среди пациентов с высокими титрами IgA в 70,6 % случаев имела место терапия высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов (ИГК). Помимо этого в группе серопозитивных пациентов регистрировались более низкие значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и бо'льшая частота дневных симптомов. Таким образом, C. pneumoniae-инфекция служила своеобразным маркером степени тяжести БА.

По данным различных авторов, от 5 до 30 % всех обострений БА связано с острой инфекцией, вызванной “атипичными” возбудителями – C. pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae [3, 11]. В частности, в исследовании с участием 74 взрослых пациентов оценивался “вклад” вирусной и бактериальной инфекции в развитие обострений заболевания. Оказалось, что 7 (9,5 %) пациентов, перенесших обострение БА, были инфицированы C. pneumoniae [12]. Еще более убедительными представляются следующие доказательства триггерной роли C. pneumoniae-инфекции в развитии обострения заболевания: из 168 пациентов с клинически очерченным обострением БА серологические признаки острой хламидийной инфекции присутствовали у 15 (8,9 %), в то время как в контрольной группе – лишь у 2,8 % [13]. Кроме того, у пациентов с БА чаще, чем в контрольной группе, имело место повышение титров специфических IgA ≥ 1 : 16 (в 47,6 и 16,7 % случаев соответственно) и IgG ≥ 1 : 16 (в 85,1 и 67,6 % случаев соответственно).

C. pneumoniae является весьма распространенным внутриклеточным бактериальным патогеном, часто вызывающим поражение воздухоносных путей и легочной ткани. Результаты сероэпидемиологических исследований свидетельствуют, что первичное инфицирование чаще происходит у детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет, а реинфицирование может наблюдаться в течение всей жизни человека. С возрастом происходит нарастание числа лиц, инфицированных C. pneumoniae причем во взрослой популяции серопозитивными чаще оказываются мужчины (55–76 %), нежели женщины (40–68 %) [14–17].

Хламидии являются облигатными внутриклеточными патогенами, тропными к эпителиальным клеткам и макрофагам. Благодаря своим морфологическим и функциональным особенностям они способны к латентному паразитированию и персистенции в клетках хозяина и индукции слабого иммунного ответа [18].

Существенную роль в защите организма играет поликлональная активация В-лимфоцитов. После инфицирования последовательно образуются иммуноглобулины классов M, G и A. Отражением острой фазы (со 2-й по

4-ю неделю) первичной хламидийной инфекции является преобладание IgM. В течение последующих 2–6 месяцев титр IgM постепенно снижается вплоть до полного исчезновения. Появление IgA и IgG при первичной инфекции приходится на 6–8-ю неделю заболевания. При проведении адекватной терапии и элиминации возбудителя титр IgA резко уменьшается до полного исчезновения, тогда как IgG могут определяться на протяжении длительного времени. Хроническая фаза хламидийной инфекции характеризуется сохранением повышенных титров IgA. При повторном инфицировании отмечается 2–4-кратное нарастание титра IgG, а также нарастание титра/повторного обнаружения IgA.

Непроходящий интерес к проблеме, подкрепленный результатами большого количества исследований, свидетельствует, что инфекция, вызванная атипичными микроорганизмами, в частности C. pneumoniae, не является артефактом выборочных наблюдений, а закономерно присутствует в качестве одного из звеньев патогенеза БА (табл. 1).

В этой связи целью настоящего исследования явилось уточнение обоснованности назначения антибактериальной терапии определенным группам пациентов с легкой/среднетяжелой персистирующей БА для оптимизации контроля над течением заболевания.

Материал и методы исследования

В 26-недельное открытое сравнительное рандомизированное исследование последовательно включались амбулаторные пациенты старше 18 лет с диагнозом легкой или среднетяжелой персистирующей БА, установленным более чем за 6 месяцев до включения, с предбронхолитическими значениями ОФВ₁ > 60 % от должных величин. Степень тяжести заболевания оценивалась по актуальным значениям ОФВ₁, частоте и выраженности (с использованием аналоговой шкалы – см. табл. 2) дневных и ночных симптомов, вариабельности утренних и вечерних значений пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Антитела классов A и G определялись количественно в сыворотке крови методом sELISA (Medak, Германия). Результат оценивался по индексу оптической плотности с учетом таковой образца, контроля и относительных коэффициентов: значение индекса < 0,9 рассматривалось как отрицательный результат, 0,9–1,1 – как сомнительный, > 1,1 – как положительный.

Серонегативными считались пациенты с положительным результатом для IgG (перенесенная ранее инфекция) или отсутствием специфических иммуноглобулинов, серопозитивными – с положительным результатом для IgA + IgG (хроническая персистирующая инфекция).

В исследование не включались пациенты:

• с серьезными сопутствующими заболеваниями, способными повлиять на ход исследования;
• при модификации привычной противовоспалительной/бронхолитической терапии в течение последних 4 недель до включения в исследование;
• получавшие терапию макролидами, тетрациклинами или фторхинолонами в течение последних 3 месяцев до включения в исследование;
• имевшие стаж курения на момент начала исследования или в предшествующий период жизни ≥ 10 пачка/лет.

Исследование состояло из 2-недельного этапа отбора пациентов (визиты В0 и В2), 8-недельного этапа лечения (визиты Т0, Т2, Т4, Т8) и 16-недельного этапа проспективного наблюдения (визиты F12, F24) (рис. 1). Во время этапа отбора и на протяжении всего исследования пациенты ежедневно оценивали симптомы, проводили измерение ПСВ с использованием пикфлоуметра Mini-Wright (Великобритания), учитывали количество ингаляций препарата вспомогательной (ситуационной) терапии – сальбутамола. Пациенты, соответствующие критериям рандомизации – наличие обратимой бронхиальной обструкции (увеличение ОФВ₁ на 15 % и более по сравнению с исходными значениями этого показателя после ингаляции 200–400 мкг сальбутамола и/или суточное колебание ПСВ ≥ 15 % на протяжении 3 дней в течение последней недели этапа отбора); итоговая балльная оценка дневных и ночных симптомов ≥ 2 баллов на протяжении ≥ 4 дней в течение последней недели этапа отбора, – переходили на этап лечения и случайным образом распределялись по 4 группам: 1-я – лечебная группа, серопозитивные пациенты; 2-я – лечебная группа, серонегативные пациенты; 3-я – группа сравнения, серопозитивные пациенты, 4-я – группа сравнения, серонегативные пациенты. Лечение состояло в назначении азитромицина (Хемомицин®, Hemofarm, Сербия) по 250 мг внутрь 2 раза в неделю в течение 8 недель.

Во время каждого визита проводились осмотр пациента, оценка симптомов БА, регистрация противоастматической/бронхолитической терапии, оценка частоты и выраженности перенесенных обострений заболевания, нежелательных явлений, исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) с определением следующих показателей: ОФВ₁, ПСВ, ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких), СФВ_{25–75 %} (средняя скорость форсированного выдоха в пределах 25–75 % от ФЖЕЛ).

Оценка клинической эффективности проводилась с учетом следующих критериев:

• динамика ОФВ₁ (сравнение показателей, полученных на визитах Т0, Т8, F12, F24);
• динамика утренних значений ПСВ (сравнение данных за последнюю неделю до Т0, Т8, F12, F24);
• динамика дневных и ночных симптомов астмы (сравнение данных за последнюю неделю до Т0, Т8, F12, F24);
• динамика приема сальбутамола (Вентолин®, GSK, Великобритания) путем сравнения данных за последнюю неделю до Т0, Т8, F12, F24.

Результаты исследования

В исследование был рандомизирован 71 пациент с БА (33 с легким персистирующим и 38 – со среднетяжелым персистирующим течением заболевания). Средний возраст пациентов составил 56 лет (29–83 года); 37 больных получили терапию азитромицином в полном объеме, т. е. в течение 8 недель в указанной выше дозе.

Общая характеристика пациентов, включенных в лечебные группы и группы сравнения, представлена в табл. 3 и 4.

У 33 (46,5 %) пациентов (19 мужчин – 57,6 %, 14 женщин – 42,4 %) выявлены диагностически значимые титры IgA и IgG, что свидетельствовало о хронической персистирующей C. pneumoniae-инфекции (рис. 2). Из их числа у 22 (66,7 %) больных имело место среднетяжелое течение БА. В противоположность этому среди 38 серонегативных пациентов среднетяжелое течение заболевания наблюдалось менее чем в половине случаев – 42,1 %.

К моменту окончания 8-недельной терапии у пациентов 1-й и 2-й лечебных групп отмечалось увеличение предбронхолитического ОФВ₁ по сравнению с исходными величинами, однако только в 1-й группе изменение показателя было статистически достоверным (с 1,99 до 2,25 л і с-1; р = 0,01). В то же время отсутствовали достоверные различия при сравнении ОФВ₁ у серонегативных пациентов, составлявших 2-ю лечебную и 4-ю контрольную группы. Оценка ОФВ₁ в различных временных точках относительно исходных величин свидетельствовала, что только у пациентов 1-й группы достоверное улучшение анализируемого показателя сохранялось до конца периода наблюдения (рис. 3).

В 1-й лечебной группе показатель ПСВ также увеличился на фоне лечения азитромицином (с 305,1 до 348 л/мин; р = 0,03), достоверно превосходя исходные значения в течение всего периода наблюдения. Несмотря на то что во 2-й лечебной и 3–4-й контрольных группах также имела место тенденция к повышению ПСВ, достоверных различий по сравнению с исходными значениями данного параметра выявлено не было. Более того, к окончанию проспективного периода наблюдения отмечено “возвращение” ПСВ к исходно низким значениям (рис. 4).

Во всех четырех группах по окончании лечебного периода снижалась необходимость в препаратах “по требованию”, уменьшались выраженность и частота дневных и ночных симптомов БА, однако ни в одном из этих случаев различия по сравнению с исходным состоянием не были достоверными. Тем не менее дальнейшее наблюдение показало, что на протяжении 16 недель после прекращения приема азитромицина подобная тенденция в отношении частоты использования сальбутамола “по требованию” и балльной оценки выраженности ночных симптомов сохранялась только в 1-й группе. Выраженность же дневных симптомов БА никак не коррелировала с предшествующим приемом исследуемого препарата.

Наиболее характерных для макролидов, в частности азитромицина, нежелательных явлений – диареи и тошноты – не наблюдалось ни у одного из пациентов. Возможно, это было связано с выбранным режимом дозирования.

Обсуждение результатов исследования

Анализ результатов ряда сероэпидемиологических исследований, проведенных в последние десятилетия, свидетельствует, что в общей популяции взрослого населения инфицированность C. pneumoniae воспроизводится в достаточно узких пределах: 55–76 % у мужчин и 40–68 % у женщин. Данные исследований, направленных на изучение степени инфицированности больных БА, демонстрируют меньшую определенность.

В настоящем исследовании показатели распространенности персистирующей C. pneumoniae-инфекции соответствовали таковым в общей популяции и составили 57,6 % у мужчин и 42,4 % у женщин. Нами была подтверждена справедливость ранее высказанного многими авторами предположения о влиянии хронической хламидийной инфекции на степень тяжести БА – легкое течение заболевания в меньшей степени ассоциировалось с феноменом серопозитивности (IgA + IgG), нежели среднетяжелое.

Антибактериальная терапия не является общепринятым подходом к лечению БА. С учетом имеющихся данные можно предположить, что терапия активными в отношении C. pneumoniae антибактериальными препаратами (в частности, макролидами) может уменьшить количество и выраженность симптомов, а также улучшить показатели бронхиальной проходимости у пациентов с подтвержденной хронической хламидийной инфекцией и отсутствием оптимального контроля над течением БА при приеме малых/средних доз ИГК.

Режим дозирования азитромицина в настоящем исследовании был выбран на основании данных ряда авторов, согласно которым длительный прием малых доз макролидов обеспечивает элиминацию C. pneumoniae. Эффективность проводимого лечения оценивалась нами только по динамике клинических и спирометрических показателей. Полученные результаты свидетельствовали об уменьшении частоты и выраженности дневных и ночных симптомов БА, снижении среднесуточного приема b2-агонистов короткого действия “по требованию” и оптимизации показателей бронхиальной проходимости (предбронхолитические значения ОФВ₁, ПСВ), наиболее демонстративных у серопозитивных пациентов лечебной группы. Эти факты согласуются с выводами других авторов. В частности, при наблюдении за пациентами с длительно существующей БА стабильного течения улучшение показателей бронхиальной проходимости при приеме кларитромицина наблюдалось только у пациентов, инфицированных C. pneumoniae [32].

В другом исследовании оценивалась эффективность 6-недельного приема рокситромицина в дозе 150 мг 2 раза в день больными БА с диагностически значимыми титрами специфических антител (IgG > 1 : 64 и/или IgA > 1 : 16) [33]. По окончании 6-недельного лечебного периода утренние значения ПСВ у пациентов, получавших рокситромицин, повысились достоверно в сравнении с группой плацебо (18 и 4 л/мин соответственно).

Еще одним подобным примером может служить исследование по оценке влияния терапии азитромицином (по 250 мг 2 раза в неделю в течение 8 недель) на качество жизни пациентов, симптомы БА, применение b2-агонистов короткого действия “по требованию” у взрослых пациентов со стабильным течением персистирующей БА. По окончании приема антибиотика оказалось, что уменьшение частоты и выраженности симптомов заболевания ассоциировалось с диагностически значимыми титрами специфических антител. Максимальный эффект при этом достигался к исходу 3-го месяца от начала лечения и удерживался весь последующий 4-месячный период наблюдения [34].

Как известно, макролиды обладают не только антибактериальной, но и противовоспалительной активностью. Уменьшение воспаления в дыхательных путях связано со способностью этого класса антибиотиков блокировать синтез и высвобождение ряда провоспалительных цитокинов [35]. Следовательно, можно было бы предположить, что оптимизация симптоматического и функционального контроля БА при длительном приеме азитромицина достигается за счет не только антибактериального, но и противовоспалительного действия. Однако анализ полученных нами данных не выявил существенного симптоматического улучшения на фоне длительного приема азитромицина у больных БА без серологических признаков хронической C. pneumoniae-инфекции. Отчетливый эффект от приема азитромицина был продемонстрирован только в группе больных БА с доказанной хламидийной инфекцией.