Антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин в течение нескольких десятилетий широко применялся в медицинской практике для лечения инфекций различной локализации, вызванных широким кругом микроорганизмов. Его интенсивное использование было обусловлено как недостатком альтернативных антибиотиков, так и рядом благоприятных фармакодинамических и фармакокинетических свойств самого доксициклина (широчайший спектр антимикробной активности, включающий грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные бактерии, риккетсии, боррелии, спирохеты, лептоспиры, актиномицеты, некоторых простейших и ряд других микроорганизмов; почти полная биодоступность при приеме внутрь; высокие концентрации в тканях; хорошее проникновение внутрь клеток; длительный период полувыведения, позволяющий принимать препарат 1–2 раза в сутки; двойной путь экскреции, обусловливающий отсутствие необходимости коррекции дозы больным с почечной недостаточностью), наличием лекарственных форм для энтерального и парентерального введения и низкой стоимостью лечения.
Широкое и не всегда рациональное применение доксициклина и других тетрациклинов привело к значительному повышению уровня резистентности к ним у ряда распространенных микроорганизмов. Кроме того, в медицинскую практику были внедрены новые бета–лактамные и макролидные антибиотики, практически вытеснившие тетрациклины из таких областей применения, как инфекции дыхательных путей и ряд других. Однако в настоящее время интерес к тетрациклинам и, прежде всего, к доксициклину возрождается, причем не только при инфекциях взрослых, но и детей.
В последнее время пересмотрено и отношение к токсичности тетрациклинов у детей. Длительное время их использование в возрасте до 9 лет было запрещено из–за потенциальной опасности поражения зубной эмали. Однако в начале 1990–х гг. оценка соотношения польза/риск для тетрациклинов в педиатрии при некоторых инфекциях была пересмотрена. Первым толчком к этому послужила статья, опубликованная в журнале Pediatrics [1]. В ней поднимался вопрос о необходимости разрешения применения тетрациклинов у детей младше 9 лет при одном из риккетсиозов – пятнистой лихорадке скалистых гор. В последующем применение тетрациклинов у подростков и детей стало привлекать все большее внимание в связи с широким распространением инфекций, передаваемых клещами, в т. ч. других риккетсиозов, эрлихиозов и болезни Лайма, а также в связи с участившимися случаями биотерроризма (сибирская язва).
Американская академия педиатрии и Канадское педиатрическое общество значительно расширили показания к применению тетрациклинов и прежде всего доксициклина у детей. В некоторых случаях были даже сняты ограничения по возрасту. Это объясняется тем, что при ряде инфекций тетрациклины являются самыми активными антибиотиками, а потенциальные побочные эффекты альтернативных препаратов, рекомендовавшихся в качестве средств выбора детям младшего возраста, значительно серьезнее, чем косметические дефекты со стороны зубов, вызываемые тетрациклинами. В настоящее время американские и канадские эксперты рассматривают доксициклин в качестве препарата выбора при ряде инфекций в педиатрии, причем в некоторых случаях его рекомендуют и детям дошкольного возраста.
Применение доксициклина при инфекциях дыхательных путей
В последние годы доксициклин привлекает внимание в качестве средства для лечения пневмоний. Это обусловлено рядом причин: во–первых, повышением удельного веса внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм) в этиологической структуре пневмоний; во–вторых, распространением эпидемическими темпами пенициллиноустойчивых штаммов пневмококков; в–третьих, частичным восстановлением чувствительности к тетрациклинам у ряда микроорганизмов. При этом зарубежные исследователи подчеркивают, что данные о высоком уровне резистентности пневмококков к тетрациклину нельзя распространять на доксициклин, так как между этими препаратами нет перекрестной устойчивости [2]. В случае, когда чувствительность определяется непосредственно к доксициклину, выявляется его высокая активность даже в отношении умеренно устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae. Преимуществами доксициклина перед тетрациклином также являются большая биодоступность, более длительный период полувыведения и более благоприятный профиль побочных реакций [3, 4].
Доксициклин применяют для лечения внебольничной пневмонии у детей, не нуждающихся в госпитализации, начиная с 8 лет, внутрь в дозе 5 мг/кг/сут (не более 200 мг/сут) в 2 приема [5].
Применение доксициклина при хламидиозе
Доксициклин является препаратом выбора для лечения урогенитального хламидиоза, занимающего первое место по распространенности среди всех бактериальных инфекций, передающихся половым путем. Заболеваемость урогенитальным хламидиозом продолжает расти, особенно среди лиц молодого возраста, включая подростков. Юный возраст относится к основным факторам риска этого заболевания [6]. Клинически урогенитальный хламидиоз может проявляться уретритами, проктитами, цервицитами, эпидидимитами и воспалительными заболеваниями органов малого таза. Новые случаи воспалительных заболеваний органов малого таза встречаются у подростков с частотой 2,5 % в год [7].
Наряду с ростом заболеваемости урогенитальным хламидиозом растет и заболеваемость хламидийными инфекциями другой локализации. Так, по данным Института им. Гельмгольца (Москва), от 10 до 30 % от общего числа конъюнктивитов составляют конъюнктивиты паратрахомного происхождения [8]. У детей повышается частота болезни Рейтера и атипичных пневмоний. В целом насчитывается более 20 нозологических форм, вызываемых хламидиями. Те или иные клинические признаки хламидийной инфекции определяются примерно у половины детей, рожденных матерями с хламидийным цервицитом: у 20–30 % новорожденных развивается конъюнктивит, у 10–20 % – пневмония. Заражение детей происходит либо при прохождении через родовые пути, либо бытовым путем при использовании предметов туалета (полотенце, мочалка) [9]. Таким образом, проблема хламидиоза крайне актуальна не только для взрослых и подростков, но и детей разного возраста, начиная с новорожденных. Она усугубляется и фактом малосимптомного течения заболевания, приводящего к поздней обращаемости уже при наличии сформированного патологического процесса. Это позволяет высказать предположение о возможности последующего развития бесплодия вследствие рубцовых изменений фаллопиевых труб у девочек и перенесенного хламидийного орхоэпидидимита у мальчиков.
Доксициклин зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат для лечения хламидийной инфекции не только в многочисленных клинических исследованиях, но и в многолетней широкой медицинской практике. Эффективность стандартного курса лечения доксициклином (внутрь по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) в подавляющем большинстве исследований превышала 90 %.
Несмотря на то что в Кокрановском мета–анализе 12 клинических исследований (эффективность проанализирована у 1543 пациентов, безопасность – у 2171) была показана равная эффективность стандартного курса доксициклина и однократной дозы азитромицина (1 г; 97 против 98 %) и одинаковая частота побочных эффектов при их применении (23 против 25 %) [9], в большинстве рекомендаций предпочтение отдается доксициклину, а азитромицин рассматривается в качестве препарата второго ряда [10]. Это объясняется тем, что в большинстве исследований азитромицина отдаленные результаты лечения не прослеживались. Они оценивались не позднее чем через 2 недели после окончания курса терапии [11]. Кроме того, высокая клиническая и бактериологическая эффективность доксициклина свидетельствует о хорошей приверженности пациентов стандартному курсу лечения этим препаратом. Преимуществом доксициклина перед азитромицином является и то, что при применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки он может одновременно вызывать эрадикацию хламидий и гонококков у пациентов со смешанной инфекцией [12]. Это важно при воспалительных заболеваниях органов малого таза, при которых гонококки и хламидии являются основными этологическими факторами. Доксициклин имеет преимущества перед азитромицином и по экономическому показателю: при равной эффективности и переносимости стоимость 7–дневного курса доксициклина ниже, чем однократной дозы азитромицина [10].
При хламидийной инфекции доксициклин разрешено применять у детей старше 8 лет. При свежем неосложненном хламидиозе взрослым и подросткам доксициклин назначают внутрь по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней; при остальных формах и осложнениях – в течение 14 дней. Первая доза препарата составляет 200 мг. При воспалительных заболеваниях органов малого таза доксициклин применяют по 100 мг внутрь в виде монотерапии или в комбинации с метронидазолом (500 мг внутрь 2 раза в день) или цефалоспоринами II–III поколения в течение 14 дней [13, 14].
Применение доксициклина при риккетсиозах и орнитозах
В настоящее время американские и канадские эксперты рассматривают доксициклин в качестве препарата выбора у взрослых и детей при всех риккетсиозах, включая пятнистую лихорадку скалистых гор, эрлихиозы и возвратный тиф. До 1991 г. у детей в возрасте до 9 лет препаратом выбора при пятнистой лихорадке скалистых гор считали хлорамфеникол, однако риск серьезных гематологических реакций при его применении, а также результаты исследования, показавшего минимальное повреждающее действие доксициклина на зубную эмаль, привели к изменению этого стандарта [15].
Высокая эффективность доксициклина при риккетсиозах была продемонстрирована в ряде исследований. Ретроспективный анализ выявил повышение выживаемости больных пятнистой лихорадкой скалистых гор при применении доксициклина по сравнению с хлорамфениколом [16]. В исследованиях было показано, что успех лечения риккетсиозов в значительной степени зависит от быстроты постановки диагноза и своевременности начала антибиотикотерапии. Смертность у детей, которые начали получать доксициклин в первые 4 дня с момента возникновения симптомов, составила 2 % по сравнению с 6 % у пациентов, лечение которых было начато в более поздние сроки [16]. В другом исследовании смертность у больных, получивших антибиотики в первые 5 дней заболевания, составила 6,5 против 22,9 % у тех, кто начал лечение позже [17]. Однако, согласно результатам ряда исследований, у врачей существует необоснованное предубеждение против назначения доксициклина детям, что является одной из основных причин неблагоприятных исходов лечения риккетсиозов [18].
Канадские эксперты считают, что доксициклин должен быть препаратом выбора и у больных орнитозом независимо от возраста ребенка. Раньше при этом заболевании, как и при пятнистой лихорадке скалистых гор, детям до 9 лет рекомендовали хлорамфеникол. Выбор доксициклина основан, прежде всего, на соображениях безопасности, так как по эффективности препараты существенно не различаются. Трудно оправдать назначение хлорамфеникола, имеющего потенциально летальный побочный эффект, когда ему существует равная по эффективности альтернатива, применение которой противопоказано только из–за косметического дефекта.
Канадское педиатрическое общество рекомендует во всех случаях, когда существует подозрение на риккетсиоз или орнитоз, до выявления возбудителя включать в эмпирическую терапию детей любого возраста доксициклин в дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (максимальная доза 100 мг каждые 12 часов). Американская академия педиатрии и центры по профилактике и контролю заболеваний (CDC) также рассматривают доксициклин в качестве препарата выбора для лечения риккетсиозов у взрослых и детей, вне зависимости от возраста.
Применение доксициклина при болезни Лайма
Доксициклин является препаратом выбора при ранних локализованных формах болезни Лайма – одного из самых широко распространенных, в т. ч. на всей территории России, природно–очаговых зоонозов. Доксициклин также применятся для лечения ранней диссеминированной и поздней стадий инфекции. При болезни Лайма применение доксициклина разрешено у детей с 9 лет. Для детей младше 9 лет препаратом выбора остается амоксициллин [19–21]. Рекомендуемая педиатрическая доза доксициклина составляет 2–4 мг/кг/сут (до 200 мг/сут) в 2 приема, доза для подростков и взрослых – 100 мг каждые 12 часов.
Доксициклин рассматривается в качестве препарата выбора при Лайм–артрите (по 100 мг 2 раза в сутки в течение 14–28 дней). При тяжелых артритах с вовлечением периартикулярных тканей его назначают внутрь или внутривенно (200–400 мг/сут в 2 введения) в течение 2–4 недель. В поздней стадии нейроборрелиоза показано применение перорального доксициклина (200 мг через 12–24 часа). В клинических исследованиях продемонстрирована равная клиническая эффективность перорального доксициклина с внутривенным бензилпенициллином (3 г через 6–8 часов) [22]. Схема лечения доксициклином рассматривается в качестве затратно–эффективной альтернативы внутривенной терапии [23].
Вопрос о целесообразности профилактического назначения антибиотиков после укуса клеща окончательно не решен. В настоящее время превентивную антибиотикотерапию рекомендуют при наличии паразитолого–микробиологических показаний, т. е. в случае обнаружения боррелий в переносчике и не позднее 3 суток после присасывания клеща. Препаратом выбора в этом случае также является доксициклин. С профилактической целью его рекомендуют применять в дозе 100 мг 1–2 раза в сутки в течение 3–5 дней. Однако в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 428 участников, был показан профилактический эффект в отношении болезни Лайма однократной дозы доксициклина (200 мг), принятой в течение 72 часов после укуса клеща. Мигрирующая эритема в месте укуса в группе, получавшей доксициклин (½35 или 0,4 %), развивалась значительно реже, чем в группе плацебо (8/247 или 3,2 %; р < 0,04). Эффективность профилактического применения доксициклина составила 87 % [24].
Применение доксициклина при сибирской язве
В связи со случаями биотерроризма, CDC в 2001 г. опубликовали новые рекомендации по профилактике сибирской язвы у лиц, подвергшихся контакту с возбудителем данной инфекции, и ее лечению у детей и взрослых [25–27]. В этих рекомендациях в качестве эквивалентных препаратов выбора, независимо от возраста пациента, считают ципрофлоксацин и доксициклин. Выбор между ними основывается на показателях доступности и переносимости. У пациентов, подвергшихся ингаляционному или системному воздействию возбудителя, в дополнение к доксициклину или ципрофлоксацину можно назначать другие антибиотики. В связи с сообщениями о резистентности к бета–лактамам CDC не рекомендуют в качестве начальной терапии сибирской язвы пенициллины, включая амоксициллин [25, 26]. При инфицировании Bacillus anthracis доксициклин необходимо принимать в течение 60 дней в следующих дозах: детям до 8 лет – 2,2 мг/кг 2 раза в сутки, старше 8 лет с массой тела менее 45 кг – 2,2 мг/кг 2 раза в сутки, старше 8 лет с массой тела более 45 кг – 100 мг 2 раза в сутки.
Другие показания к назначению доксициклина
Доксициклин также применяют для лечения инфекций, вызванных Bartonella henselae (болезнь кошачьих царапин), Brucella spp., Clostridium spp., Mycobacterium spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum и Vibrio spp. Кроме того, он может использоваться для профилактики малярии в регионах с высоким уровнем устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину и/или пириметамину/сульфадоксину [2, 3, 15]. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, включавшего 72 взрослых пациента, в котором была показана эффективность доксициклина при филяриозах [28].
Поражения зубов и другие побочные эффекты доксициклина
В целом доксициклин хорошо переносится детьми. Наиболее распространенные побочные эффекты у детей, как и у взрослых, включают тошноту, диарею, сыпь и фотосенсибилизацию [2, 3].
Единственным фактором, ограничивающим применение тетрациклинов у детей раннего возраста, является изменение окраски зубной эмали [15]. Оно обусловлено накоплением тетрациклинов в подвергающихся активной кальцификации зубах. Степень поражения зубов зависит от конкретного препарата, длительности терапии, количества курсов лечения за определенный промежуток времени и активности процесса кальцификации в период лечения. Доксициклин в меньшей степени связывается с кальцием, чем другие тетрациклины, поэтому теоретически должен реже вызывать побочные эффекты со стороны зубов.
Минерализация молочных зубов начинается с 14 недели беременности и продолжается в течение 2–3 месяцев постнатального периода. Беременным женщинам тетрациклины противопоказаны по двум причинам – в связи с риском поражения печени у матери и возникновения дефектов зубов у плода. Грудное вскармливание не является противопоказанием к их применению, так как, несмотря на хорошее проникновение в молоко кормящих грудью женщин, в сыворотке крови детей тетрациклины не определяются.
Кальцификация постоянных зубов начинается с 4–6 месяцев внеутробной жизни и в основном завершается к 5–6 годам. Риск поражения эмали у детей старше 5 лет чрезвычайно низок, особенно в случае, когда тетрациклины применяют непродолжительно (несколько недель) и избегают многочисленных повторных курсов лечения этими препаратами. Возраст до 9 лет в качестве противопоказания к применению тетрациклинов был определен с большим запасом для того, чтобы предусмотреть возможные индивидуальные вариации [15].
Lochary и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое были включены 10 лиц, получавших в детстве (более 7 лет назад) доксициклин для лечения пятнистой лихорадки скалистых гор [29]. Их средний возраст на момент терапии составлял 5,1 года. Каждому из 10 участников исследования было подобрано по 2 соответствующих контрольных лица, не получавших тетрациклины в анамнезе. Поражение эмали зубов наблюдалось с равной частотой в основной и контрольной группах. Таким образом, результаты этого исследования подтверждают предположение, что прием доксициклина детьми в возрасте 5 лет и старше сопряжен с минимальным риском поражения зубов.
Тетрациклины могут также откладываться в костях. В отличие от поражения зубной эмали поражение костей при их применении имеет транзиторный характер и претерпевает постепенное обратное развитие после отмены терапии [3, 4, 18].
На российском рынке наиболее широко представлен доксициклин в форме гидрохлорида. Однако назначение данного препарата нельзя считать оптимальным из–за большого количества побочных эффектов, которые он вызывает, – длительный контакт хлористоводородной соли со слизистой оболочкой пищевода очень часто приводит к повреждению тканей и возникновению язв. Гораздо лучший профиль безопасности, благодаря нормальному уровню pH (5,0–6,5), имеет доксициклин в виде моногидрата. В России он представлен в форме Солютаб – такую таблетку можно проглотить целиком, разжевав или растворив, что особенно удобно для применения препарата в педиатрической практике. Кроме того, биодоступность таблеток Солютаб при любом способе приема выше, чем у капсул, и сопоставима с таковой инъекционной формы доксициклина.
Дозы и особенности применения доксициклина у детей и подростков
Доза доксициклина для подростков аналогична дозе для взрослых и составляет 100 мг каждые 12 часов, для детей – 2–4 мг/кг/сут (до 200 мг/сут), разделенная на 2 приема. Доксициклин рекомендуется принимать внутрь с фруктовым соком.
FDA опубликовало информацию о стабильности размельченных таблеток препарата при смешивании с едой или напитками [30–32]. Оно также подготовило инструкцию по экстренному приготовлению жидких лекарственных форм из таблеток доксициклина для детей младшего возраста [31, 32]. Сотрудники FDA изучили стабильность комбинаций доксициклина с пищевыми продуктами. Оказалось, что, несмотря на потенциальную способность образовывать хелатные комплексы с кальцием, смеси доксициклина с молоком сохраняют стабильность при комнатной температуре в течение суток. При хранении в холодильнике смесь доксициклина с шоколадным молоком сохраняет стабильность не менее 6 дней.
Заключение
Таким образом, доксициклин продолжает играть важную роль в терапии различных инфекций у детей и подростков, включая такие широко распространенные, как внебольничная пневмония, хламидиоз и воспалительные заболевания органов малого таза. Значение препарата в педиатрии увеличивается в связи с ростом частоты инфекций, передающихся клещами, и угрозой биотерроризма. Доксициклин достаточно хорошо переносится детьми, в т. ч. младшего возраста. Риск поражения зубной эмали у детей старше 5 лет при применении однократного курса доксициклина минимален.
