ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение инсулина гларгин 300 МЕ/мл (Туджео СолоСтар®) в реальной клинической практике

М.Б. Анциферов

ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» ДЗ г. Москвы
Представлены результаты клинических исследований, в т.ч. и в реальной клинической практике, нового аналога инсулина длительного действия гларгин 300 МЕ/мл (Туджео СолоСтар®) у больных сахарным диабетом 2 типа. Увеличение концентрации гларгина в единице объема с формированием подкожного депо меньшего объема привело к изменению фармакокинетических свойств препарата: гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с гларгином 100 МЕ/мл более медленно высвобождается из подкожно-жирового депо, что приводит к формированию более ровного и длительного профиля действия. Это привело к изменению свойств препарата,что клинически проявляется в виде достижения сопоставимого гликемического контроля с меньшим риском гипогликемии и менее выраженным влиянием на массу тела по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл.

Ключевые слова

сахарный диабет 2 типа
инсулин
гларгин 300 МЕ/мл
гликированный гемоглобин
гипогликемия

Введение

Сахарный диабет (СД) на сегодняшний день представляет серьезную проблему, масштабы которой в течение последних лет приобрели глобальный характер. Так, по данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), в 2015 г. количество людей с СД составило 415 млн случаев, по прогнозам экспертов в 2040 г. с ним столкнутся уже 642 млн людей [1] и речь идет прежде всего о СД 2 типа [СД2]).

Тактика ведения пациентов с СД2 включает рекомендации по изменению образа жизни, а также назначение таблетированной и/или инъекционной сахароснижающей терапии.

У большинства больных СД2 лечение начинают с моно- или комбинированной таблетированной терапии, однако со временем для поддержания уровня глюкозы плазмы в пределах целевого диапазона этого зачастую бывает недостаточно, что связано с прогрессированием дисфункции β-клеток. Согласно различным клиническим рекомендациям, как отечественным, так и международным [2, 3], когда речь идет о глюкозотоксичности, неэффективности или наличии противопоказаний к другим сахароснижающим препаратам, а также при снижении секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, следует перейти к инсулинотерапии, которая выступает наиболее эффективным способом контроля гликемии.

Как правило, у пациентов с СД2 лечение начинают с назначения базального инсулина. К сожалению, существующие режимы инсулинотерапии имеют ограничения. Трудности в подборе оптимальных доз инсулина обусловлены вариабельностью фармакокинетического профиля препаратов, что способствует развитию гипогликемии – наиболее распространенного побочного эффекта инсулинотерапии.

Внедрение в практику аналогов базального инсулина с большей продолжительностью действия, а также обладающих более плавным профилем, стало логичным шагом на пути к уменьшению количества гипогликемических событий и улучшению показателей углеводного обмена. На сегодняшний день в России зарегистрирован и доступен для применения новый аналог инсулина длительного действия гларгин 300 МЕ/мл (Туджео СолоСтар®). Увеличение концентрации гларгина в единице объема с формированием подкожного депо меньшего объема привело к изменению фармакокинетических свойств препарата: гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с гларгином 100 МЕ/мл (Лантус СолоСтар®) более медленно, а следовательно, более длительно высвобождается из подкожно-жирового депо, что приводит к формированию более ровного и длительного профиля действия.

Основные клинические характеристики препарата были сформулированы на основании результатов серии крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы под общим названием EDITON [4–6]. Ее результаты продемонстрировали неменьшую эффективность инсулина гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 МЕ/мл в отношении гликемического контроля с меньшим риском гипогликемий и динамикой массы тела.

Безусловно, РКИ представляют собой мощный инструмент получения надежных научных доказательств безопасности и эффективности медицинских продуктов. Однако РКИ проводятся в жестких условиях с установленными критериями включения/исключения участников, согласно протоколу исследования, направленного на получение достоверных данных, позволяющих сделать выводы о предусмотренных конечных точках. Вместе с тем выборка пациентов, включаемых в РКИ, может существенно отличаться от тех, которые встречаются в реальной клинической практике. По этим причинам в течение последних нескольких лет наблюдается тенденция в виде увеличения интереса к исследованиям реальной клинической практики (РКП). Эти исследования отличаются от РКИ более широкими критериями включения/исключения, позволяя получить данные об эффективности и безопасности применения недавно вышедших на рынок препаратов в реальной жизни [7].

Так, после проведения серии контролируемых испытаний EDITION возник интерес к результатам применения гларгина 300 МЕ/мл в рутинной практике, что послужило поводом для проведения нескольких исследований РКП, анализу которых и посвящен настоящий обзор.

Применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл в условиях РКП для инициации инсулинотерапии у пациентов с СД2

Безусловно, высокий интерес вызывает сравнение в РКП различных клинических показателей на фоне применения инсулинов гларгин 100 ЕД/мл и гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулинотерапию. Изучение этого вопроса стало целью ретроспективного исследования, проведенного Н. Wang и соавт. [8]. Авторами были проанализированы данные опроса врачей, записи медицинских карт пациентов с СД2, которым впервые был назначен инсулин, а именно гларгин 300 МЕ/мл или гларгин 100 МЕ/мл. Специалисты, принимавшие участие в исследовании, должны были иметь сертификат по эндокринологии, опыт работы 3–5 лет, по крайней мере 60% рабочего времени посвящать клинической работе, вести как минимум 10 пациентов с СД2 в месяц, лечить как минимум четырех пациентов гларгином 300 МЕ/мл и одного больного гларгином 100 МЕ/мл в течение последнего полугода. Врачи on-line заполняли медицинские карты, а также опросники. Целью анализа было проведение оценки уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также частоты гипогликемических событий до назначения и на фоне применения гларгина 300 МЕ/мл и гларгина 100 МЕ/мл.

Всего в статистический анализ были включены 298 пациентов, получавших гларгин 300 МЕ/мл, и 92 пациента – гларгин 100 МЕ/мл. Группы были сопоставимыми по среднему возрасту (53,8±12,14 года) и среднему уровню HbA1c на момент включения в исследование (8,6±1,25%).

Согласно результатам этого исследования, было выявлено значимое снижение уровня HbA1c как в группе гларгин 300 МЕ/мл, так и в группе гларгин 100 МЕ/мл (-1,21%; p<0,001 и -1,12%; p<0,001 соответственно). Однако существенных различий в снижении HbA1c между группами получено не было (p=0,62), что свидетельствовало о сопоставимой эффективности препаратов.

Помимо этого, было установлено, что на фоне применения инсулина гларгин 300 МЕ/мл количество гипогликемий на одного пациента в месяц было достоверно ниже, чем перед его назначением (p<0,001), в то время как в группе гларгина 100 МЕ/мл подобных изменений получено не было (p=0,77). Применение гларгина 300 МЕ/мл было ассоциировано с достоверно меньшим числом гипогликемических событий, чем применение гларгина 100 МЕ/мл (относительный риск [ОР] гипогликемий в месяц – 0,31; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,12–0,81;p=0,018; рис. 1).

Начальная доза гларгина 300 МЕ/мл (0,331 ЕД/кг) была сходной с таковой в группе гларгина 100 МЕ/мл (0,339 ЕД/кг; p=0,86). При дальнейшей титрации инсулина до индивидуальных целевых показателей гликемии существенных различий в дозах препаратов между группами получено не было (0,428 ЕД/кг для гларгина 300 МЕ/мл и 0,441 ЕД/кг для гларгина 100 МЕ/мл; p=0,77). Кроме того, в обеих группах пациенты после титрации получали инсулин в значимо большей дозе, чем при инициации терапии.

Таким образом, в реальной клинической практике терапия ранее не получавших инсулинотерапию пациентов с СД2 инсулином гларгин 300 МЕ/мл оказалась не менее эффективной, чем терапия инсулином гларгин 100 МЕ/мл, приводя к значимому снижению уровня HbA1c. Вместе с тем применение гларгина 300 МЕ/мл было ассоциировано с меньшим количеством гипогликемий, чем применение гларгина 100 МЕ/мл.

Клинические исходы у пациентов с СД2 при переводе на инсулин гларгин 300 МЕ/мл

В ретроспективном анализе L. Tong и соавт. [9] была проведена оценка риска гипогликемических событий и клинических исходов у пациентов с СД2, получавших инсулинотерапию базальным инсулином и переведенных на гларгин 300 МЕ/мл. Критерии включения для специалистов здравоохранения и методы сбора данных (из медицинских карт и полученные из опроса врачей) были идентичными таковым в вышеописанном исследовании Н. Wang и соавт. Были проанализированы демографические данные, анамнез заболевания, уровень HbA1c, частота гипогликемических событий, а также причина перевода на гларгин 300 МЕ/мл. Временной промежуток перед переводом на гларгин 300 МЕ/мл (исходный период) составил 6 месяцев. Период после перехода на гларгин 300 МЕ/мл был определен как ≥30 дней.

Всего были проанализированы данные 184 пациентов с СД2, переведенных на инсулин гларгин 300 МЕ/мл. Средний возраст участников исследования составил 56,2±10,5 лет, средний индекс массы тела – 33,7±6,6 кг/м2. Среди причин перевода на гларгин 300 МЕ/мл лидирующую позицию занимала недостаточная, по мнению лечащего врача, эффективность получаемого препарата, другими распространенными поводами для перевода на гларгин 300 МЕ/мл были приверженность пациентов лечению, приемлемое дозирование, осведомленность о препарате, а также обеспокоенность по поводу гипогликемий.

Период после перевода на гларгин 300 МЕ/мл составил 30–329 дней (примерно 1–11 месяцев), средняя длительность лечения гларгином 300 МЕ/мл была 4 месяца.

Важно отметить, что после перевода на гларгин 300 ЕД/мл зарегистрировано статистически значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с предшествовавшей терапией (разница составила 0,96%, 95% ДИ от -1,14 до -0,77; p<0,0001).

Анализ количества гипогликемических событий продемонстрировал высокую безопасность гларгина 300 МЕ/мл по сравнению с ранее применяемыми инсулинами. Так, частота гипогликемий после перевода на гларгин 300 МЕ/мл была существенно ниже (ОР – 0,23, 95% ДИ – 0,16–0,32; p<0,0001; рис. 2).

При применении гларгина 300 МЕ/мл суточная доза базального инсулина была численно ниже по сравнению с исходной инсулинотерапией (разница в дозах составила -0,09 ЕД/кг, 95% ДИ от -0,21 до -0,03), однако различия оказались статистически незначимыми (p=0,1395). Перевод на гларгин 300 МЕ/мл способствовал снижению количества инъекций инсулина у многих пациентов. При прежних режимах инсулинотерапии 43,2% участников исследования получали 2 инъекции в сутки (учитывались только больные, получавшие инсулины гларгин 100 ЕД/мл и детемир). После перевода на гларгин 300 МЕ/мл только 9,8% пациентов продолжили получать инъекции дважды в сутки. Кроме того, стоит отметить, что количество вводимого инсулина было сходным для всех режимов терапии: у пациентов, получавших инсулин 1 раз в сутки, средняя его доза составила 0,53 и 0,56 ЕД/кг в периоды до и после перевода на гларгин 300 МЕ/мл соответственно (разница 0,03 ЕД/кг, 95% ДИ от -0,12 до 0,18; p=0,684); у пациентов, получавших инсулин дважды в сутки, средняя доза препарата составила 0,94 и 0,76 ЕД/кг в периоды до и после перевода на гларгин 300 МЕ/мл соответственно (разница -0,18 МЕ/кг, 95% ДИ от -0,48 до 0,12; p=0,230).

Таким образом, было продемонстрировано, что при переводе с инсулинотерапии различными базальными инсулинами на инсулин гларгин 300 МЕ/мл в РКП наблюдается статистически значимое снижение уровня HbA1c, частоты гипогликемических событий, а также количества инъекций с равной суточной дозой инсулина. Полученные результаты согласуются с таковыми программы клинических испытаний EDITION в отношении эффективности и возможности снижения частоты гипогликемии [10]. Помимо этого результаты демонстрируют возможность улучшить режим инсулинотерапии пациентов, получающих две инъекции инсулина, а также отсутствие значимого увеличения дозы базального инсулина при переводе на гларгин 300 МЕ/мл.

Необходимо отметить, что два описанных исследования имели некоторые ограничения. В исследование были включены лица, медицинские карты которых были доступны на момент исследования для заполнения on-line-опросников; таким образом, полученные данные не могут быть экстраполированы на все население (в частности, США) с СД2, получающее гларгин 300 МЕ/мл или гларгин 100 МЕ/мл.

В дополнение: на основании имеющихся данных не представлялось возможным проанализировать влияние сопутствующей медикаментозной терапии в связи с временными ограничениями (только небольшая часть пациентов имела достаточно продолжительный период наблюдения). Эта информация может быть получена и проанализирована в последующих исследованиях, когда применение гларгина 300 МЕ/мл станет более распространенным.

Риск гипогликемических событий после перевода на гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с другими базальными инсулинами (исследование DELIVER2)

В исследовании DELIVER2 были проанализированы данные более 5000 пациентов, полученные из электронных медицинских записей в США.

F.L. Zhou и соавт. [11] провели ретроспективную оценку клинических исходов в РКП у пациентов с СД2, получавших базальный инсулин (гларгин 100 МЕ/мл или детемир) и переведенных на гларгин 300 МЕ/мл и другие базальные инсулины (гларгин 100 МЕ/мл, детемир, деглудек). Данные были получены из базы реальных электронных медицинских записей Predictive Health Intelligence Environment, которая представляет собой 26 интегрированных сетей медицинских услуг. Были включены данные пациентов с СД2, получавших базальный инсулин в течение как минимум 12 месяцев до включения в исследование и в течение полугода периода наблюдения. Анализ был проведен на стандартизованных равных по количеству группах пациентов: по 947 участников в группу гларгина 300 МЕ/мл и в группу других базальных инсулинов. Точками оценки результатов служили динамика уровня HbA1c, измеренного менее чем за 6 месяцев до перевода на другой инсулин и более чем через 90 дней после этого; число пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7 и <8%; частота гипогликемических событий. Исходный средний уровень HbA1c составил 8,89 и 8,92% у пациентов группы гларгин 300 МЕ/мл и других базальных инсулинов соответственно. Через 6 месяцев после перехода на новую терапию было отмечено статистически значимое снижение уровня HbA1c до 8,42 и 8,50% в группах гларгина 300 МЕ/мл и других базальных инсулинов соответственно (p<0,0001 в обоих случаях по сравнению с исходным). В обеих когортах снижение уровня HbA1c было сопоставимым: -0,48% для гларгина 300 МЕ/мл и -0,41% для других базальных инсулинов; p=0,44. Также было сопоставимым число пациентов в группах гларгина 300 МЕ/мл и других базальных инсулинов, достигших через 6 месяцев уровня HbA1c <7,0% (16,9 и 18,7% соответственно; p=0,35) и <8,0% (45 и 42% соответственно; p=0,31).

Вместе с тем в течение 6-месячного периода наблюдения гипогликемии зарегистрированы у существенно меньшего числа участников исследования в группе гларгина 300 МЕ/мл, нежели в группе других базальных инсулинов (15,1 и 19,9% соответственно; p=0,03; рис. 3). Терапия гларгином 300 МЕ/мл по сравнению с другими базальными инсулинами была ассоциирована с более низкой частотой случаев гипогликемии как через 3, так и через 6 месяцев (в последнем случае разница составила 2,67 события/100 пациенто-месяцев; p=0,001), а также с существенно более низкой частотой гипогликемий, требующих госпитализации или неотложной помощи.

Таким образом, в условиях РКП перевод пациентов на гларгин 300 МЕ/мл связан со значимо меньшим риском гипогликемий, чем назначение других базальных инсулинов.

Результаты перевода пожилых пациентов на инсулин гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с переводом на другие базальные инсулины (исследование DELIVER3)

С учетом высокого риска развития неврологических нарушений на фоне критического снижения уровня гликемии у пожилых лиц очень важно в этой группе пациентов наряду со стремлением к достижению целевых значений показателей гликемии минимизировать риск гипогликемических событий.

В серии клинических испытаний EDITION продемонстрировано более выраженное снижение риска гипогликемии на фоне применения гларгина 300 МЕ/мл, чем при использовании гларгина 100 МЕ/мл. Помимо этого в исследовании DELIVER2 показано, что и в условиях РКП при переводе взрослых пациентов на гларгин 300 МЕ/мл наблюдалось меньше гликемий, чем при переводе на другие базальные инсулины [11]. Ретроспективное исследование DELIVER3 преследовало цель оценить эффективность и безопасность (в частности, гликемический контроль и риск гипогликемий) гларгина 300 МЕ/мл по сравнению с другими базальными инсулинами при применении у пожилых пациентов (≥65 лет) с СД2 в РКП [12].

Данные были получены тем же способом, что и в упомянутом ранее исследовании DELIVER2: при помощи базы данных Predictive Health Intelligence Environment. Были включены пациенты с СД2 в возрасте ≥65 лет, переведенные на терапию гларгином 300 МЕ/мл или другими базальными инсулинами (гларгин 100 МЕ/мл, детемир, деглудек). В течение периода наблюдения оценивались уровень HbA1c, частота гипогликемических событий, достижение целевого уровня HbA1c <7 и <8% за 6 месяцев.

Число пациентов, включенных в исследование, составило 468 в группе гларгин 300 МЕ/мл и 1142 – в группе других базальных инсулинов. Средний возраст участников в указанных группах составил 71,8±5,3 и 73,1±6,4 года соответственно; средний уровень исходного HbA1c – 8,52±1,52 и 8,34±1,78% соответственно (p=0,04).

В течение периода наблюдения разницы в динамике HbA1c между двумя группами отмечено не было (-0,09%; p=0,24). Кроме того, сопоставимое число пациентов в обеих группах достигло целевого значения HbA1c <7% (отношение шансов [ОШ] – 0,798, 95% ДИ – 0,581–1,098; p=0,166) и <8% (ОШ – 0,967, 95% ДИ – 0,749–1,248; p=0,797).

У пациентов группы гларгин 300 МЕ/мл гипогликемия встречалась на 57% реже, чем в группе других базальных инсулинов (ОШ – 0,432, 95% ДИ – 0,307–0,607; p<0,0001). Были выявлены факторы, существенно влияющие на частоту гипогликемий: исходно высокая частота гипогликемии, более старший возраст, женский пол и др. После повторного анализа с учетом этих факторов установлено, что пациенты, получавшие гларгин 300 МЕ/мл, на 47,9% реже сталкивались с гипогликемиями, чем пациенты, получавшие другие базальные инсулины (5,37 и 10,31 случая/100 пациенто-месяцев; разница – -4,94 случая/100 пациенто-месяцев; p=0,0002).

Таким образом, перевод пожилых людей на гларгин 300 МЕ/мл ассоциирован с меньшим риском гипогликемических событий по сравнению с переводом на другие базальные инсулины. В отношении гликемического контроля эффекты гларгина 300 МЕ/мл и других базальных инсулинов были сопоставимыми.

Заключение

Как видно из полученных результатов, в исследованиях РКП, так же как и в исследованиях EDITION, инсулин гларгин 300 МЕ/мл обладал сопоставимой эффективностью в отношении управления гликемией у взрослых и пожилых пациентов с СД2 с существенно меньшим риском гипогликемических событий по сравнению с гларгином 100 МЕ/мл и группой пациентов, получавших другие базальные инсулины. В отличие от трех исследований EDITION, включивших пациентов с СД2, где за период наблюдения в группе гларгина 300 МЕ/мл доза инсулина была достоверно выше по сравнению с дозой инсулина гларгин 100 ЕД/мл, в исследованиях РКП показано, что при переводе с других базальных инсулинов на инсулин гларгин 300 МЕ/мл в рутинной практике разницы в суточной дозе инсулина не было. Помимо этого в одном из исследований была продемонстрирована возможность уменьшения количества инъекций до 1 раза в сутки у пациентов, ранее получавших базальный аналог дважды в сутки.

Исходя из представленных данных, можно прогнозировать потенциальную перспективу улучшения гликемического контроля с меньшим риском гипогликемии на фоне применения гларгина 300 МЕ/мл, что приведет к большей удовлетворенности пациентов и улучшению приверженности лечению. Безусловно, с целью подтверждения полученных данных в ходе осуществленных ретроспективных исследований РКП, которые имели свои ограничения, требуется проведение проспективных крупномасштабных исследований с большим числом участников.

Список литературы

1. International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas 7th ed. idf.org. 2015.

2. Inzucchi S.E. Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., Peters A.L., Tsapas A., Wender R., Matthews D.R. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140–49.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (8-й выпуск). Сахарный диабет. 2017;20(№1S).

4. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Bizet F., Home P.D. EDITION 1 Study Investigators. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Basal and Mealtime Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 1). Diabetes Care. 2014;37(10):2755–62.

5. Yki-Järvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M., Muehlen-Bartmer I., Boelle E., Riddle M.C. EDITION 2 Study Investigators. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Oral Agents and Basal Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 2). Diabetes Care. 2014;37(12):3235–43.

6. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., Sestakauskas K., Goyeau H., Home P.D. Оn behalf of the EDITION 3 study investigators. et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes. Metab. 2015;17(4):386–94.

7. Sherman R.E., Anderson S.A., Dal Pan G.J., Gray G.W., Gross T., Hunter N.L., LaVange L., Marinac-Dabic D., Marks P.W., Robb M.A., Shuren J., Temple R., Woodcock J., Yue L.Q., Califf R.M. Real-World Evidence – What Is It and What Can It Tell Us? N. Engl. J. Med. 2016;375(23):2293–97.

8. Wong H., et al. Effect of insulin insulin glargine 300 units/ml and glargine 100 units/ml on clinical outcomes among insulin-naive patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study in the US. 2016.

9. Tong L., еt al. Effect of switching to insulin glargine 300 u/ml on clinical outcomes in patients with type 2 diabetes: a medical chart-review study in the US. 2016.

10. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B., Vinet L., Brulle-Wohlhueter C., Glezer S., Yki-Järvinen H. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2015;17(9):859–67.

11. Zhou F.L., et al. Lower risk of hypoglycemia after switch to insulin glargine 300 U/ML (GLA-300) vs other basal insulins in patients with type 2 diabetes (T2D) on basal insulin in real-world clinical settings (Deliver 2 study). 2016.

12. Zhou F.L., et al. Older Adults with Type 2 Diabetes (T2D) Experience Less Hypoglycemia when Switching to Insulin Glargine 300 U/mL (Gla-300) vs. Other Basal Insulins (DELIVER 3 Study). ADA 2017. Poster-986.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.Б. Анциферов – д.м.н., проф., главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» ДЗ г. Москвы; тел. 8 (499) 246-61-75

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.